内、外离子浓度与膜对它们的通透性变化。静息电位值都在负几十毫伏数量级上，动作电 位都有正十几毫伏到几十毫伏的超射，其时程从1毫秒到几百毫秒。在有些低等动物的细 胞上Ca2代替了Na的作用，是ca2内流产生了动作电位。 为了解释各种离子流的一系列活动，1951年A.L.霍奇金和A.F.赫胥黎假设可兴奋膜 上存在受膜电位控制的分别对Na和K导通的Na通道与K通道。他们用电压钳法对枪乌 贼大纤维膜上的Na、K通透性变化作了详细的分析，并用一组数学方程，即著名的霍奇 金赫胥黎方程，定量地描述了这个变化过程。只要适当加上各种初始条件，在计算机上 求解这组方程】 可以很好地模拟包括全或无定律、不应期、阙值 适应、 刺激的强度时 间曲线等在内的可兴奋膜的各种兴奋与传导的特性（见刺激）。 离子通道50年代以来有关细胞兴奋性研究的主要进展之 就是确认N阳、K等离子的跨 膜被动转运，是通过镶嵌在膜上的某些特殊蛋白质来完成的，这些蛋白质被称为通道。它 们分别对某种离子有选择性的通透能力，并且通过自己的"开放"或"关闭"等状态的改变而 影响和决定膜对某种离子的通透性。60年代以来，陆续发现一些毒物或药物能够选择性 地阻断膜对某些离子的通透，如河豚毒可以专一地阻断膜对Na的通透而不影响K的通 透，四乙基铵则可影响K的通透而不影响N妇的通透。很可能离子的通透与膜上的某些特 殊结构有关，Na·、K通讨时膜的途径也不同。有人用同位幸标记的河慨毒做实哈，发现它 们只和细胞膜上散在的一些蛋白质分子作1：1的结合，并由此算出Na通道的数目。Na通 道在枪乌贼巨大轴突膜上的密度约为每平方微米550个，在兔迷走神经纤维膜上约为100 个，在一些有髓鞘神经纤维朗氏结处的膜上约有104~105个。如果把计算所得的Na通道 数和膜兴奋时的Na+内流作比较，则可得到兴奋时每秒钟将有多于107个N流过Na通 道。这个速率超过钠泵主动转运Na速度的105倍，比体内一般酶反应的转换率快100 倍。再加上此速率的温度系数较低，Q10(即温度每增加10度速率增加的倍数)与N妇在 水中自由扩散系数的Q10相近似，设想当膜对Na+的通透性增加时，在N'通道蛋白质大 分子结构中出现了某种水相孔洞，离子通道可能是一种受控的孔道。N通道蛋白质现已 被分离提纯，对它的分子结构和特性已有不少认识。现在知道，钠离子通道蛋白由1820 个氨基酸组成，分子量为26万~30万。通道对离子的选择性首先是其对离子几何形状的 洗择。只有当离子的茜截面不大干3x5埃时才有可可能通讨钠诵道.推测钠通道的最窄部行 的横截面将只有3×5埃。然而在大小相同的正离子之间通透性仍有很大差异，这将与通道 最窄部带电基团与各种正离子相互作用的情况有关。 至于通道的开关，早在50年代A.L霍奇金和A,F,赫胥黎从膜电位控制的离子通透性 变化就推测有带电的门粒子存在。静息时它们处于"关"状态，通道关闭；当兴奋时，膜电 位去极化.它们转为”开"状态，通道开放允许离子通过 。可以想像，这些门粒子的转移 必然伴有带电粒子在电场中的运动。现在已有实验表明在离子流之前确实有一个很小的 闻门申流"。 上面所讲的K、Na通道是一种受电压控制的离子通道，在可兴奋膜上还有一种化学兴奋 的离子通道，其中了解得最多的是神经肌肉接头后膜上的乙酰胆碱(AC)受体通道。这 种离子通道在递质ACh作用下开放，卡茨和米勒迪(1970)最早发现ACh噪声，并将它 与ACh受体通道的开关动力学联系起来。离子通道的重要特性之一，就是它们在一定条件
内、外离子浓度与膜对它们的通透性变化。静息电位值都在负几十毫伏数量级上，动作电 位都有正十几毫伏到几十毫伏的超射，其时程从 1 毫秒到几百毫秒。在有些低等动物的细 胞上 Ca2+代替了 Na+的作用，是 Ca2+内流产生了动作电位。 为了解释各种离子流的一系列活动，1951 年 A．L．霍奇金和 A．F．赫胥黎假设可兴奋膜 上存在受膜电位控制的分别对 Na+和 K +导通的 Na+通道与 K +通道。他们用电压钳法对枪乌 贼大纤维膜上的 Na+、K +通透性变化作了详细的分析，并用一组数学方程，即著名的霍奇 金-赫胥黎方程，定量地描述了这个变化过程。只要适当加上各种初始条件，在计算机上 求解这组方程，可以很好地模拟包括全或无定律、不应期、阈值、适应、刺激的强度-时 间曲线等在内的可兴奋膜的各种兴奋与传导的特性（见刺激）。 离子通道 50 年代以来有关细胞兴奋性研究的主要进展之一，就是确认 Na+、K +等离子的跨 膜被动转运，是通过镶嵌在膜上的某些特殊蛋白质来完成的，这些蛋白质被称为通道。它 们分别对某种离子有选择性的通透能力，并且通过自己的"开放"或"关闭"等状态的改变而 影响和决定膜对某种离子的通透性。60 年代以来，陆续发现一些毒物或药物能够选择性 地阻断膜对某些离子的通透，如河豚毒可以专一地阻断膜对 Na+的通透而不影响 K +的通 透，四乙基铵则可影响 K +的通透而不影响 Na+的通透。很可能离子的通透与膜上的某些特 殊结构有关，Na+、K +通过膜的途径也不同。有人用同位素标记的河豚毒做实验，发现它 们只和细胞膜上散在的一些蛋白质分子作 1∶1 的结合，并由此算出 Na+通道的数目。Na+通 道在枪乌贼巨大轴突膜上的密度约为每平方微米 550 个，在兔迷走神经纤维膜上约为 100 个，在一些有髓鞘神经纤维朗氏结处的膜上约有 104～105 个。如果把计算所得的 Na+通道 数和膜兴奋时的 Na+内流作比较，则可得到兴奋时每秒钟将有多于 107 个 Na+流过 Na+通 道。这个速率超过钠泵主动转运 Na+速度的 105 倍，比体内一般酶反应的转换率快 100 倍。再加上此速率的温度系数较低，Q10（即温度每增加 10 度速率增加的倍数）与 Na+在 水中自由扩散系数的 Q10 相近似，设想当膜对 Na+的通透性增加时，在 Na+通道蛋白质大 分子结构中出现了某种水相孔洞，离子通道可能是一种受控的孔道。Na+通道蛋白质现已 被分离提纯，对它的分子结构和特性已有不少认识。现在知道，钠离子通道蛋白由 1820 个氨基酸组成，分子量为 26 万～30 万。通道对离子的选择性首先是其对离子几何形状的 选择。只有当离子的横截面不大于 3×5 埃时才有可能通过钠通道，推测钠通道的最窄部位 的横截面将只有 3×5 埃。然而在大小相同的正离子之间通透性仍有很大差异，这将与通道 最窄部带电基团与各种正离子相互作用的情况有关。 至于通道的开关，早在 50 年代 A．L．霍奇金和 A．F．赫胥黎从膜电位控制的离子通透性 变化就推测有带电的门粒子存在。静息时它们处于"关"状态，通道关闭；当兴奋时，膜电 位去极化，它们转为"开"状态，通道开放，允许离子通过。可以想像，这些门粒子的转移 必然伴有带电粒子在电场中的运动。现在已有实验表明在离子流之前确实有一个很小的" 闸门电流"。 上面所讲的 K +、Na+通道是一种受电压控制的离子通道，在可兴奋膜上还有一种化学兴奋 的离子通道，其中了解得最多的是神经肌肉接头后膜上的乙酰胆碱（ACh）受体通道。这 种离子通道在递质 ACh 作用下开放，卡茨和米勒迪（1970）最早发现 ACh 噪声，并将它 与 ACh 受体通道的开关动力学联系起来。离子通道的重要特性之一，就是它们在一定条件
下以一定的概率随机地开放和在相同条件下又以一定的概率随机地关闭或失活。假定通道 只有开放与关闭两种状态，则从测定膜电流噪声功率谱就可求得AC受体单通道的电导 ()与平均开放时间()。同样的方法也可对K+、N妇+等受电压控制的离子通道进行类似 的测量。总的说来，离子单通道电导y的量值从不足1s(10-12西门子)到几百p5(10- 12西门子)，而平均开放时间τ在几毫秒到几百毫秒之间。这种方法称为噪声分析法。 噪声分析虽然使我们有可能对离子单通道的特性进行定量的研究。但噪声分析受模型影响 很大， 司样的测试结果由于模型假设的不同，用不同的理论曲线去拟合而得到不同的特性 值。最近，从E.内尔和B.萨克曼等人(1976)工作发展起来的斑片钳与10亿欧姆封接 技术.使我们有可能直接人从离子单通首记录其开关时的微弱申流变化(10-12安培)，研实 其动力学变化。这方面工作发展很快，所有已知的离子流差不多都先后记到了相应的离子 单通道电流：K单通道、a单通道、Ca2单通道、Ca2“激活的K单通道、Ca2“激活的无离 子选择性单通道、内向整流K单通道、ACh单通道和谷氨酸单通道等。总之，离子通道的 概念已成为描述膜的兴奋性时的一个最常用的概念，对兴奋的一般研究已经从宏观的膜电 流变化深入到对通道蛋白质的结构与功能，包括生化上的分离提纯与功能上的重组在内的 分子水平上的精细研究。 第四章影响药物效应的因素 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1基本要求ToP 1.1在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则。 1.2熟悉影响药物效应的因素。 2重点难点TOP 2.1重点 药物剂型、给药途径、联合用药，年龄、性别、遗传、疾病状态、心理因素等对药物效应 的影响。 2.2难点 如何在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则。 3讲授学时TOPl 建议1学时
下以一定的概率随机地开放和在相同条件下又以一定的概率随机地关闭或失活。假定通道 只有开放与关闭两种状态，则从测定膜电流噪声功率谱就可求得 ACh 受体单通道的电导 （γ）与平均开放时间（τ）。同样的方法也可对 K+、Na+等受电压控制的离子通道进行类似 的测量。总的说来，离子单通道电导 γ 的量值从不足 1ps（10-12 西门子）到几百 ps（10- 12 西门子），而平均开放时间 τ 在几毫秒到几百毫秒之间。这种方法称为噪声分析法。 噪声分析虽然使我们有可能对离子单通道的特性进行定量的研究。但噪声分析受模型影响 很大，同样的测试结果由于模型假设的不同，用不同的理论曲线去拟合而得到不同的特性 值。最近，从 E．内尔和 B．萨克曼等人（1976）工作发展起来的斑片钳与 10 亿欧姆封接 技术，使我们有可能直接从离子单通道记录其开关时的微弱电流变化（10-12 安培），研究 其动力学变化。这方面工作发展很快，所有已知的离子流差不多都先后记到了相应的离子 单通道电流：K +单通道、Na+单通道、Ca2+单通道、Ca2+激活的 K +单通道、Ca2+激活的无离 子选择性单通道、内向整流 K +单通道、ACh 单通道和谷氨酸单通道等。总之，离子通道的 概念已成为描述膜的兴奋性时的一个最常用的概念，对兴奋的一般研究已经从宏观的膜电 流变化深入到对通道蛋白质的结构与功能，包括生化上的分离提纯与功能上的重组在内的 分子水平上的精细研究。 第四章影响药物效应的因素 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1 基本要求[TOP] 1.1 在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则。 1.2 熟悉影响药物效应的因素。 2 重点难点[TOP] 2.1 重点 药物剂型、给药途径、联合用药，年龄、性别、遗传、疾病状态、心理因素等对药物效应 的影响。 2.2 难点 如何在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则。 3 讲授学时[TOP] 建议 1 学时
4内容提要TOP1第一节第二节 药物在机体内产生的药理作用和效应是药物和机体相互作用的结果，受药物和机体的多种 因素影响。药物因素主要有药物剂型、剂量和给药途径、合并用药与药物相互作用。机体 因素主要有年龄、性别、种族、遗传变异、心理、生理和病理因素。在临床用药时，应熟 悉各种因素对药物作用的影响，根据个体的情况，选择合适的药物和剂量，做到用药个体 化。 第一节药物因素 一、药物制剂和给药途径 同一药物由于剂型不同、采用的给药途径不同，所引起的药物效应也会不同。通常注射药 物比口服吸收快、到达作用部位的时间快，因而起效快，作用显著。注射剂中的水溶性制 剂比油溶液和混悬剂吸收快、起效时间短。口服制剂中的溶液剂比片剂、胶囊容易吸收。 控释制剂是 种可以控制药物缓慢、恒速或非恒速释放的制剂，其作用更为持久和温和。 药物的制备工艺和原辅料的不同，也可能显著影响药物的吸收和生物利用度。 有的药物采用不同给药途径时，还会产生不同的作用和用途，如硫酸镁magnesium sulfate) 内服可以导泻和利胆，注射则引起止痉、镇静和颅内压降低。 二、药物相互作用 两种或两种以上药物同时域先后序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰，可改变药物的 体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）及机体对药物的反应性.从而使药物的药理效应或 毒性发生变化。 药物相互作用(drug interaction)主要表现在两个方面.一是不影响药物在体液中的浓 度，但改变药理作用，表现为药物效应动力学的相互作用。二是通过影响药物的吸收、分 布、代谢和排泄，改变药物在作用部位的浓度而影响药物作用。表现为药物代谢动力学的 相互作用。药物相互作用对于那些药效曲线陡直或治疗指数低的药物，如抗凝药、抗心律 失常药、抗癞痫药、锂和抗肿瘤药、免疫抑制药，可能具有重要的临床意义。 第二节机体因素 一、年龄 年龄对药物作用的影响主要表现在：①新生儿和老年人体内药物代谢和肾脏排泄功能不 全，大部分药物在新生儿和老年人中都会有更强烈、更持久的作用：②药物效应靶点的敏 感性发生改变；③老年人的特殊生理因素（如心血管反射减弱）和病理因素（如体温过 低)；④机体组成发生变化。在老年人中，脂肪在机体中所占比例增大，导致药物分布容 积发生相应的改变。⑤老年人常需服用更多的药物，发生药物相互作用的可能性相应增 加。 二、性别
4 内容提要[TOP]第一节第二节 药物在机体内产生的药理作用和效应是药物和机体相互作用的结果，受药物和机体的多种 因素影响。药物因素主要有药物剂型、剂量和给药途径、合并用药与药物相互作用。机体 因素主要有年龄、性别、种族、遗传变异、心理、生理和病理因素。在临床用药时，应熟 悉各种因素对药物作用的影响，根据个体的情况，选择合适的药物和剂量，做到用药个体 化。 第一节药物因素 一、药物制剂和给药途径 同一药物由于剂型不同、采用的给药途径不同，所引起的药物效应也会不同。通常注射药 物比口服吸收快、到达作用部位的时间快，因而起效快，作用显著。注射剂中的水溶性制 剂比油溶液和混悬剂吸收快、起效时间短。口服制剂中的溶液剂比片剂、胶囊容易吸收。 控释制剂是一种可以控制药物缓慢、恒速或非恒速释放的制剂，其作用更为持久和温和。 药物的制备工艺和原辅料的不同，也可能显著影响药物的吸收和生物利用度。 有的药物采用不同给药途径时，还会产生不同的作用和用途，如硫酸镁(magnesium sulfate) 内服可以导泻和利胆，注射则引起止痉、镇静和颅内压降低。 二、药物相互作用 两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰，可改变药物的 体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或 毒性发生变化。 药物相互作用（drug interaction）主要表现在两个方面，一是不影响药物在体液中的浓 度，但改变药理作用，表现为药物效应动力学的相互作用。二是通过影响药物的吸收、分 布、代谢和排泄，改变药物在作用部位的浓度而影响药物作用，表现为药物代谢动力学的 相互作用。药物相互作用对于那些药效曲线陡直或治疗指数低的药物，如抗凝药、抗心律 失常药、抗癫痫药、锂和抗肿瘤药、免疫抑制药，可能具有重要的临床意义。 第二节机体因素 一、年龄 年龄对药物作用的影响主要表现在：①新生儿和老年人体内药物代谢和肾脏排泄功能不 全，大部分药物在新生儿和老年人中都会有更强烈、更持久的作用；②药物效应靶点的敏 感性发生改变；③老年人的特殊生理因素（如心血管反射减弱）和病理因素（如体温过 低）；④机体组成发生变化。在老年人中，脂肪在机体中所占比例增大，导致药物分布容 积发生相应的改变。⑤老年人常需服用更多的药物，发生药物相互作用的可能性相应增 加。 二、性别
女性体重一般经于男性，在使用治疗指数低的药物时.为维特相同效应，女性回能需要较 小剂量。女性较男性有较高比例的脂肪和较低比例的水也可影响药物的分布和作用。妊娠 妇女除了维持妊娠的药物以外，其他药物的应用均应审慎，因为进入母体内的药物均能进 入胎儿体内，凡能对母体产生即使是很轻微不良反应的药物都可能影响胚胎或胎儿的发 育。在分娩过程中对母体使用的药物也可能对新生儿产生持久的作用，因为新生儿不仅体 内对药物的代谢和排泄的功能不全，而目因切断和母体的循环联系而不能利用母体内消除 药物的机制。 三、遗传因素 遗传是药物代谢和效应的决定因素，基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和 功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，基因的突变可引起所编码的药物代 谢酶、转运蛋白和受体蛋白氨基酸序列和功能异常，成为产生药物效应个体差异和种族差 异的主要原因。 1,.遗传多态性(genetic polymorphism)药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导 致药物反应个体和群体差异的重要原因 。遗传多态性是一种孟德尔单基因性状，由同一正 常人群中的同一基因位点上具有多种等位基因引起，并由此导致多种表型。表型是在环境 影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状。药物代谢酶的表型表现为催化代谢的 活性大小，可通过测定其底物的代谢率确定。基因型是生物机体形成表型性状的遗传结 构。表型是个体间药物代谢和反应差异的表现，而基因型则是反应差异的根本原因。 2,药物反应种族差异(racialdifferences in drug response)种族因素包含遗传和环境两个 方面。不同种族具有不同的责传背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布频率） 长期生活在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和习惯，这些对药物代谢 酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异 (racial/ethnic difference)。不少药物的代射和反应具有种族差异，加在7醇代方面.服 用等量的乙醇后中国人体内生成的乙醛血浆浓度比白人更高，更容易出现面红和心悸。服 用普萘洛尔后的心血管反应中国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差。药物代谢和 反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗((therapeuticwindow)。 四、特异质反应 特异质反应((idiosyncrasy)是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的， 常与剂量无关，即使很小剂量也会发生。这种反应只在极少数病人中出现，如氯霉素 (chloramphenicol)导致的再生障碍性贫血发生率约为1/S00o0。 五、疾病状态 疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变。 六、心理因素安慰剂效应
女性体重一般轻于男性，在使用治疗指数低的药物时，为维持相同效应，女性可能需要较 小剂量。女性较男性有较高比例的脂肪和较低比例的水也可影响药物的分布和作用。妊娠 妇女除了维持妊娠的药物以外，其他药物的应用均应审慎，因为进入母体内的药物均能进 入胎儿体内，凡能对母体产生即使是很轻微不良反应的药物都可能影响胚胎或胎儿的发 育。在分娩过程中对母体使用的药物也可能对新生儿产生持久的作用，因为新生儿不仅体 内对药物的代谢和排泄的功能不全，而且因切断和母体的循环联系而不能利用母体内消除 药物的机制。 三、遗传因素 遗传是药物代谢和效应的决定因素，基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和 功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，基因的突变可引起所编码的药物代 谢酶、转运蛋白和受体蛋白氨基酸序列和功能异常，成为产生药物效应个体差异和种族差 异的主要原因。 1．遗传多态性（genetic polymorphism）药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导 致药物反应个体和群体差异的重要原因。遗传多态性是一种孟德尔单基因性状，由同一正 常人群中的同一基因位点上具有多种等位基因引起，并由此导致多种表型。表型是在环境 影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状。药物代谢酶的表型表现为催化代谢的 活性大小，可通过测定其底物的代谢率确定。基因型是生物机体形成表型性状的遗传结 构。表型是个体间药物代谢和反应差异的表现，而基因型则是反应差异的根本原因。 2．药物反应种族差异（racial differences in drug response）种族因素包含遗传和环境两个 方面。不同种族具有不同的遗传背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布频率）， 长期生活在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和习惯，这些对药物代谢 酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异 （racial/ethnic difference）。不少药物的代谢和反应具有种族差异，如在乙醇代谢方面，服 用等量的乙醇后中国人体内生成的乙醛血浆浓度比白人更高，更容易出现面红和心悸。服 用普萘洛尔后的心血管反应中国人比白人更敏感，而黑人的反应敏感性最差。药物代谢和 反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗（therapeutic window）。 四、特异质反应 特异质反应（idiosyncrasy）是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的， 常与剂量无关，即使很小剂量也会发生。这种反应只在极少数病人中出现，如氯霉素 （chloramphenicol）导致的再生障碍性贫血发生率约为 1/50000。 五、疾病状态 疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变。 六、心理因素-安慰剂效应
安慰剂(placebo)一般指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形 似药的制剂。但从广义上讲，安慰剂还包括那些本身没有特殊作用的医疗措施如假手术 等。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应(psychologicfactors:placebo effect) 七、长期用药引起的机体反应性变化 1.耐受性(tolerance)和耐药性(drug resistance)耐受性为机体在连续多次用药后反应 性降低。增加剂量可恢复反应，停药后耐受性可消失，再次连续用药又可发生。 2.依赖性(dependence)和停药症状(withdrawalsymptoms)或停药综合征(withdrawa syndrome)依赖性是在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或是精神性 的依赖和需求，分生理依赖性和精神依赖性两种。 拓展阅读 遗传药理学与个体化药物治疗 近年来，随着临床药物治疗学和实验室检测技术的创新和发展，在临床治疗中，倡导合理 用药、个体化用药，减少药物不良反应，提高患者生活质量，已成为医师和患者共同追求 的目标。但是，合理用药和个体化用药的依据是什么？是依据药品说明书上的适应证和标 准剂量？即使如此也只能说是在相对于适应证方面是合理的但对于患者个体就未必合 理。虽然某一病症在不同个体表现相近，可用某种药物治疗，但个体对药物的耐受和反应 却千差万别。药物基因组学作为一个新兴领域。△Z整个人类基因组水平探素这些差异的 遗传学本质，在加快药物发现和发展进程的同时，也为临床合理用药提供了强有力的科学 依据。因而 近年来倍受医学界的关注。美国食品与药品管理局(FD)也于2005年3月 22日颁布了面向药厂的"药物基因组学资料呈递(Pharmacogenomic Data Submissions)"指 南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必需或自愿提供该药物的药物 基因组学资料，其目的是推进更有效的新型"个体化用药”进程，最终达到视"每个人的遗传 学状况"而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应危险。 1.药物代谢酶 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋 白功能发生改变，导致表型多态性，在代谢其作用底物药物时，引起药物体内清除率改变 而产生不同的药物浓度。 细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%~2%，但已知经其催化代谢的药物 却多达80余种，包括B受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经CYP2D6氧 化代谢生成4'羟异喹胍经尿排泄。异喹弧的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现 为强代谢者(EM)和弱代谢PM)。迄今已发现与CYP2D6有关的50多处突变和70多个等 位基因，其中许多可导致慢代谢表型(PM的出现。不同CP2D6等位基因的频率存在着种 族差异。例如，白种人PM发生率为5%~10%，而中国人仅为1%左右。相反，中国人 却存在着约36%酶活性下降的中速代谢者M),其分子机制为存在着催化活性下降的
安慰剂（placebo）一般指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形 似药的制剂。但从广义上讲，安慰剂还包括那些本身没有特殊作用的医疗措施如假手术 等。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应（psychologic factors: placebo effect）。 七、长期用药引起的机体反应性变化 1．耐受性（tolerance）和耐药性（drug resistance）耐受性为机体在连续多次用药后反应 性降低。增加剂量可恢复反应，停药后耐受性可消失，再次连续用药又可发生。 2．依赖性（dependence）和停药症状（withdrawal symptoms）或停药综合征（withdrawal syndrome）依赖性是在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或是精神性 的依赖和需求，分生理依赖性和精神依赖性两种。 拓展阅读 遗传药理学与个体化药物治疗 近年来，随着临床药物治疗学和实验室检测技术的创新和发展，在临床治疗中，倡导合理 用药、个体化用药，减少药物不良反应，提高患者生活质量，已成为医师和患者共同追求 的目标。但是，合理用药和个体化用药的依据是什么？是依据药品说明书上的适应证和标 准剂量？即使如此，也只能说是在相对于适应证方面是合理的，但对于患者个体就未必合 理。虽然某一病症在不同个体表现相近，可用某种药物治疗，但个体对药物的耐受和反应 却千差万别。药物基因组学作为一个新兴领域，ߡZ{整个人类基因组水平探索这些差异的 遗传学本质，在加快药物发现和发展进程的同时，也为临床合理用药提供了强有力的科学 依据。因而，近年来倍受医学界的关注。美国食品与药品管理局（FDA）也于 2005 年 3 月 22 日颁布了面向药厂的"药物基因组学资料呈递（Pharmacogenomic Data Submissions）"指 南。该指南旨在敦促药厂在提交新药申请时依据具体情况，必需或自愿提供该药物的药物 基因组学资料，其目的是推进更有效的新型"个体化用药"进程，最终达到视"每个人的遗传 学状况"而用药，使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应危险。 1．药物代谢酶 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大进展。药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋 白功能发生改变，导致表型多态性，在代谢其作用底物药物时，引起药物体内清除率改变 而产生不同的药物浓度。 细胞色素 P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总 CYP 的 1%～2%，但已知经其催化代谢的药物 却多达 80 余种，包括 β 受体阻滞剂、抗心率失常药、抗精神病药等。异喹胍经 CYP2D6 氧 化代谢生成 4′-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现 为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。迄今已发现与 CYP2D6 有关的 50 多处突变和 70 多个等 位基因，其中许多可导致慢代谢表型(PM)的出现。不同 CYP2D6 等位基因的频率存在着种 族差异。例如，白种人 PM 发生率为 5％～10％，而中国人仅为 1％左右。相反，中国人 却存在着约 36％酶活性下降的中速代谢者(IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的