《中国癌症杂志》：精准医学时代三阴性乳腺癌治疗的研究进展（山东省肿瘤医院&山东省医学科学院：曹晓珊、丛斌斌）

《中岛癥盛秦》2019年第29卷第12期 CHINAONCOLOGY 2019 Vol 29 No12 欢迎关注本刊公众号 综述 精准医学时代三阴性乳腺癌治疗的研究进展 曹晓珊综遽,丛斌斌审校 山东省肿瘤防治研究院(山东省肿瘤医院),山东第一医科大学(山东省医学科学院),乳腺病中心 山东济南,250117 [摘要]三阴性乳腺癌( triple-negative breast cancer,TNBC)是指雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2表 达均为阴性的乳腺癌,占所有乳腺癌病理学类型的10%20%。TNBC术后近期复发率较高,易发生内脏转移,尤其是肺和 脑的转移,且晚期化疗效果欠佳。与其他亚型乳腺癌比较,TNBC恶性程度高,预后差,一直是临床研究关注的重点和难 点。而在精准医学时代基因检测技术的应用,TNBC的分类更加准确,出现了针对不同靶点的靶向治疗和针对免疫检查点 的免疫治疗等多种治疗手段,现就TNBC治疗的研究进展进行综述。 [关键词]三阴性乳腺癌:精准医学:靶向治疗:免疫治疗 DO:10.19401/cnk.1007-3639201912.009 中图分类号:R7379文献标志码:A文章编号:1007-3639(2019)12-0971-06 The progress of treatment for triple-negative breast cancer in the era of precision medicine CAO Xiaoshan, CONG Binbin(Department of Breast Cancer Center, Shandong Cancer Hospital and Institute, Shandong First Medical University and Shandong Academy of Medical Science, Jinan 250117, Shandong Province, China) CorrespondencetocOngbiNbinE-mail:congbinbinbin@126.com [Abstract] Triple-negative breast cancer(TNBC)is histologically defined by a lack of estrogen receptor and progesterone receptor expression and the absence of human epidermal growth factor receptor 2 overexpression and/or amplification, accounting for 10%-20% of all diagnosed breast cancers. As a group, patients with TNBC have a relatively poor outcome, including high incidence of relapse, early metastasis and poor effect of chemotherapy in advanced stage, and are more prone to visceral metastasis, especially lung and brain metastases. Compared with other subtypes of breast cancer, TNBC are frequently of higher histologic grade and poorer prognosis, which has always been the focus and difficulty of clinical research. In the era of precision medicine, with the application of gene detection technology, the classification of TNBC is more accurate, and there are many kinds of treatment, such as targeted therapy and immunotherapy. This review described the latest development in TNBO L Key words] Triple-negative breast cancer; Precision medicine; Targeted therapy; Immunotherapy 三阴性乳腺癌( triple- negative breast cancer,的转移.3。TNBC确诊后5年内复发率高于其 TNBC)是指雌激素受体( estrogen receptor,他亚型,但5年后迅速下降,8年后复发率甚至低 ER)、孕激素受体( progesterone receptor,于其他乳腺癌亚型.5。随着精准医学时代基 PR)和人表皮生长因子受体2( human epidermal因检测技术的革新, Lehman等发现TNBC在 growth factor receptor2,HER2)表达均为阴基因表达谱层面上是一组具有高度异质性的混合 性的乳腺癌,占所有乳腺癌病理类型的10%~型乳腺癌,按照其表达谱差异可分为7个亚型, 20%(131,以浸润性导管癌为主,其次为化生性而Jang等6基于465例中国TNBC标本研究,将 癌(4。TNBC多发生于绝经前的年轻女性,恶TNBC分为4个亚型。针对TNBC不同亚型的生物 性程度高、预后较差。30%40%的TNBC可发展标志物可给予更精准的治疗,如果能够通过精准 为转移性乳腺癌,内脏转移多见,尤其是肺和脑治疔降低TNBC确诊后5年的复发率,那么将有望 通信作者:丛斌斌 E-mail: congbinbinbin'a126com

欢迎关注本刊公众号 971 ·综 述· 《中国癌症杂志》2019年第29卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2019 Vol.29 No.12 三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）是指雌激素受体（estrogen receptor， ER）、孕激素受体（progesterone receptor， PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达均为阴 性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理类型的10%~ 20%［1-3］，以浸润性导管癌为主，其次为化生性 癌［4］。TNBC多发生于绝经前的年轻女性，恶 性程度高、预后较差。30%~40%的TNBC可发展 为转移性乳腺癌，内脏转移多见，尤其是肺和脑 通信作者：丛斌斌 E-mail: congbinbinbin@126.com 的转移［1，3］。TNBC确诊后5年内复发率高于其 他亚型，但5年后迅速下降，8年后复发率甚至低 于其他乳腺癌亚型［1，5］。随着精准医学时代基 因检测技术的革新，Lehmann等［3］发现TNBC在 基因表达谱层面上是一组具有高度异质性的混合 型乳腺癌，按照其表达谱差异可分为7个亚型， 而Jiang等［6］基于465例中国TNBC标本研究，将 TNBC分为4个亚型。针对TNBC不同亚型的生物 标志物可给予更精准的治疗，如果能够通过精准 治疗降低TNBC确诊后5年的复发率，那么将有望 精准医学时代三阴性乳腺癌治疗的研究进展 曹晓珊 综述，丛斌斌 审校 山东省肿瘤防治研究院（山东省肿瘤医院），山东第一医科大学（山东省医学科学院），乳腺病中心， 山东 济南，250117 ［摘要］  三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2表 达均为阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理学类型的10%~20%。TNBC术后近期复发率较高，易发生内脏转移，尤其是肺和 脑的转移，且晚期化疗效果欠佳。与其他亚型乳腺癌比较，TNBC恶性程度高，预后差，一直是临床研究关注的重点和难 点。而在精准医学时代基因检测技术的应用，TNBC的分类更加准确，出现了针对不同靶点的靶向治疗和针对免疫检查点 的免疫治疗等多种治疗手段，现就TNBC治疗的研究进展进行综述。 ［关键词］ 三阴性乳腺癌；精准医学；靶向治疗；免疫治疗 DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2019.12.009 中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2019)12-0971-06 The progress of treatment for triple-negative breast cancer in the era of precision medicine CAO Xiaoshan, CONG Binbin (Department of Breast Cancer Center, Shandong Cancer Hospital and Institute, Shandong First Medical University and Shandong Academy of Medical Science, Jinan 250117, Shandong Province, China) Correspondence to: CONG Binbin E-mail: congbinbinbin@126.com ［Abstract］ Triple-negative breast cancer (TNBC) is histologically defined by a lack of estrogen receptor and progesterone receptor expression and the absence of human epidermal growth factor receptor 2 overexpression and/or amplification, accounting for 10%-20% of all diagnosed breast cancers. As a group, patients with TNBC have a relatively poor outcome, including high incidence of relapse, early metastasis and poor effect of chemotherapy in advanced stage, and are more prone to visceral metastasis, especially lung and brain metastases. Compared with other subtypes of breast cancer, TNBC are frequently of higher histologic grade and poorer prognosis, which has always been the focus and difficulty of clinical research. In the era of precision medicine, with the application of gene detection technology, the classification of TNBC is more accurate, and there are many kinds of treatment, such as targeted therapy and immunotherapy. This review described the latest development in TNBC. ［Key words］ Triple-negative breast cancer; Precision medicine; Targeted therapy; Immunotherapy

曹晓瑚,等精准医学时代三阴性乳腺癌治疗的硏究进展 改善TNBC的临床结局。本文现就精准医疗时代组提高25%],但由于试验设计的局限性,无法 TNBC治疗的研究进展进行综述。 推测其获益来源于 veliparib、卡铂还是两者协同 1TNBc靶向治疗 作用。 BrightNEss Il期临床研究3则解决了 基因检测技术的革新以及新型靶向药物的研I-SPY2获益来源的问题,该研究显示紫杉醇+卡 发给TNBC的治疗带来新的希望,根据生物标志铂+ veliparib组pCR明显高于紫杉醇单药组(53% 物筛选TNBC靶向治疗的优势人群成为目前研究νs31%,P<0.0001),但较紫杉醇联合卡铂组 热点。 (58%)差异无统计学意义(P=0.36),说明 1.1PARP抑制剂 pCR的提高获益于卡铂而非 veliparib 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly Talazoparib是新一代的PARP抑制剂,有较强 adenosine diphosphate-ribose ) polymerase 的催化阻滞活性,比目前正在研究的其他PARP PARP]是DNA单链断裂修复的关键酶,通过碱抑制剂的PARP捕获潜力强100倍9.1。关于 基切除修复DNA损伤。PARP抑制剂通过“合成 talazoparib的Ⅲ期临床研究 EMBRACA共纳 致死”作用可阻止BRCA1/2基因突变的癌细胞的431例HER2阴性伴胚系BRCA突变晚期乳腺癌 自身修复,并使PARP捕获在DNA上引起复制叉患者(190例为TNBC),结果显示, talazoparib 暂停复制,加速双链断裂,导致细胞死亡3。组较化疗组(卡培他滨、艾立布林、吉西他 有研究显示,将PARP捕获到DNA上较单纯的酶滨或长春瑞滨)PFS延长3个月(HR=0.54, 抑制能更有效地诱导癌细胞死亡0。 95%CI:0.41~0.71;P<0.0001),ORR提高 Olaparib是首个通过美国食品药品管理局354%(626%w27.2%),此外对中枢神经系 ( Food and Drug Administration,FDA)批准用统转移的患者, talazoparib组的PFS也优于化 于治疗HER阴性BRCA基因突变转移性乳腺癌的疗组(HR=032,95%CI:0.15~0.68),提示 PARP抑制剂,该药的审批主要基于 OlympIADⅢ talazoparib可透过血脑屏障。目前FDA已对该药 期临床研究[8,该研究纳入302例HER2阴性伴进行了优先审查。 胚系BRCA突变的转移性乳腺癌患者,以2:1的 在转移性三阴性乳腺癌( metastatic triple 比率随机分为 olaparib单药组与临床医师选择的 negative breast cancer, m TNBC)中 olaparib和 标准化疗(卡培他滨、长春瑞滨或艾立布林) talazoparib在PFS方面均优于化疗,虽然总生存期 组,结果示同化疗组对比, olaparib组无进展生( overall survival,Os)未显示出获益,可能与 存期( progressIon- free survival,PFS)显著延化疗组患者进展后应用铂类药物或PARP抑制剂 长,分别为70和42个月(HR=058,95%CI:有关。PARP抑制剂的应用正在逐步发展,包括 043~0.80;P<0001),客观缓解率( objective在(新)辅助治疗方面的研究,以及与化疗、靶 response rate,oRR)得到提高(59.9%ws向治疗、放射治疗或免疫治疗相联合的研究。探 28.8%),疾病进展风险降低42%。TNBC亚组索特异性生物标志物来筛选PARP抑制剂的获益 (HR=043,95%C1:0.29~0.63)较激素受体阳群也是至关重要的,在此基础上PARP抑制剂 性亚组(HR=0.82,95%C1:0.55~1.26)获益更能够为更多的TNBC患者带来生存获益。 多。 Olaparib组主要不良事件为恶心(58%)和1.2AKT抑制剂 贫血(40%),患者耐受性良好。 磷脂酰肌醇-3-激酶( phosphoinositide Veliparib是另一种PARP抑制剂,基础研3- kinase,PI3K)/蛋白激酶B(PKB,也称丝/苏 究显示其能增强卡铂的疗效1。1-SPY2Ⅱ氨酸蛋白激酶,AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋 期临床试验(12显示,TNBC能从 veliparib联白( mammalian target of rapamycin,mTOR)信 合卡铂新辅助治疗中获益[病理完全缓解率号通路是乳腺癌常见的活化通路之一,对肿瘤的 ( pathological complete response,pCR)较对照发生、发展至关重要,AKT是此信号通路的中心

972 改善TNBC的临床结局。本文现就精准医疗时代 TNBC治疗的研究进展进行综述。 1  TNBC靶向治疗 基因检测技术的革新以及新型靶向药物的研 发给TNBC的治疗带来新的希望，根据生物标志 物筛选TNBC靶向治疗的优势人群成为目前研究 热点。 1.1  PARP抑制剂 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［ poly （adenosine diphosphate-ribose）polymerase， PARP］是DNA单链断裂修复的关键酶，通过碱 基切除修复DNA损伤。PARP抑制剂通过“合成 致死”作用可阻止BRCA1/2基因突变的癌细胞的 自身修复，并使PARP捕获在DNA上引起复制叉 暂停复制，加速双链断裂，导致细胞死亡［7-8］。 有研究显示，将PARP捕获到DNA上较单纯的酶 抑制能更有效地诱导癌细胞死亡［9-10］。 Olaparib是首个通过美国食品药品管理局 （Food and Drug Administration，FDA）批准用 于治疗HER2阴性BRCA基因突变转移性乳腺癌的 PARP抑制剂，该药的审批主要基于OlympiAD Ⅲ 期临床研究［8］，该研究纳入302例HER2阴性伴 胚系BRCA突变的转移性乳腺癌患者，以2∶1的 比率随机分为olaparib单药组与临床医师选择的 标准化疗（卡培他滨、长春瑞滨或艾立布林） 组，结果示同化疗组对比，olaparib组无进展生 存期（progression-free survival，PFS）显著延 长，分别为7.0和4.2个月（HR=0.58，95% CI： 0.43~0.80；P<0.001），客观缓解率（objective response rate，ORR）得到提高（59.9% vs 28.8%），疾病进展风险降低42%。TNBC亚组 （HR=0.43，95% CI：0.29~0.63）较激素受体阳 性亚组（HR=0.82，95% CI：0.55~1.26）获益更 多。Olaparib组主要不良事件为恶心（58%）和 贫血（40%），患者耐受性良好。 Veliparib是另一种PARP抑制剂，基础研 究显示其能增强卡铂的疗效［11］。I-SPY 2 Ⅱ 期临床试验［12］显示，TNBC能从veliparib联 合卡铂新辅助治疗中获益［病理完全缓解率 （pathological complete response，pCR）较对照 组提高25%］，但由于试验设计的局限性，无法 推测其获益来源于veliparib、卡铂还是两者协同 作用。BrightTNess Ⅲ期临床研究［13］则解决了 I-SPY 2获益来源的问题，该研究显示紫杉醇+卡 铂+veliparib组pCR明显高于紫杉醇单药组（53% vs 31%，P<0.0001），但较紫杉醇联合卡铂组 （58%）差异无统计学意义（P=0.36），说明 pCR的提高获益于卡铂而非veliparib。 Talazoparib是新一代的PARP抑制剂，有较强 的催化阻滞活性，比目前正在研究的其他PARP 抑制剂的PARP捕获潜力强100倍［9，14］。关于 talazoparib的Ⅲ期临床研究EMBRACA［14］共纳 入431例HER2阴性伴胚系BRCA突变晚期乳腺癌 患者（190例为TNBC），结果显示，talazoparib 组较化疗组（卡培他滨、艾立布林、吉西他 滨或长春瑞滨）PFS延长3个月（HR=0.54， 95% CI：0.41~0.71；P<0.000 1），ORR提高 35.4%（62.6% vs 27.2%），此外对中枢神经系 统转移的患者，talazoparib组的PFS也优于化 疗组（HR=0.32，95% CI：0.15~0.68），提示 talazoparib可透过血脑屏障。目前FDA已对该药 进行了优先审查。 在转移性三阴性乳腺癌（metastatic triple￾negative breast cancer，mTNBC）中olaparib和 talazoparib在PFS方面均优于化疗，虽然总生存期 （overall survival，OS）未显示出获益，可能与 化疗组患者进展后应用铂类药物或PARP抑制剂 有关。PARP抑制剂的应用正在逐步发展，包括 在（新）辅助治疗方面的研究，以及与化疗、靶 向治疗、放射治疗或免疫治疗相联合的研究。探 索特异性生物标志物来筛选PARP抑制剂的获益 人群也是至关重要的，在此基础上PARP抑制剂 能够为更多的TNBC患者带来生存获益。 1.2  AKT抑制剂 磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（PKB，也称丝/苏 氨酸蛋白激酶，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋 白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信 号通路是乳腺癌常见的活化通路之一，对肿瘤的 发生、发展至关重要，AKT是此信号通路的中心 曹晓珊，等  精准医学时代三阴性乳腺癌治疗的研究进展

《中癥症泰》2019年第29卷第12期 节点。在TNBC中约1/2表现为抑癌蛋白PTEN表增加TNBC细胞的凋亡,提高TNBC疗效并改善 达缺失,这可能与PI3K/AKT/mTOR信号通路激预后。AKT作为PI3 K/AKT/mTOR信号通路的关 活有关516 键靶点,针对该靶点的小分子抑制剂将为控制 Ipatasertib是一种高度选择性口服ATP竞争性TNBC发挥重要作用。 小分子AKT抑制剂。 LOTUSⅡ期临床试验16旨1.3AR抑制剂 在研究 ipatasertib联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉 雄激素受体( androgen receptor,AR)可表 醇一线治疗TNBC的疗效与安全性,该研究共纳达于乳腺癌的任何亚型,在TNBC中AR阳性率介 入124例TNBC患者,结果显示, ipatasertib组中于10%~50%(2021,且中国TNBC患者中存在较 位PFS显著优于安慰剂组,分别为62和4.9个月高比例的AR亚型6。雄激素信号通路在乳腺癌 (HR=060,95%C1:0.37~0.98;P=0.037)。在的发病机制中起着重要的作用,AR是TNBC潜在 预设的PTEN基因突变亚组中 ipatasertib效更为的治疗靶点3.223 显著,中位PFS分别为90和49个月(HR=0.44 比卡鲁胺为非甾体抗AR抑制剂,最初被 95%Cl:0.20~0.99;P=0.041)。安全性方面 FDA批准用于晚期前列腺癌,其对AR阳性晚期 ipatasertib组常见不良事件为腹泻,3级及以上不乳腺癌也有一定的治疗作用2.21。 TBCRCO11 良事件的发生率 Kipatasertib组为54%,安慰剂组期临床研究(3共纳入51例AR阳性、ER/PR 为42%。2018年美国临床肿瘤协会( American阴性的晚期乳腺癌患者(44例为TNBC),主 Society of Clinical Oncology,ASCO)会议上要研究终点是口服比卡鲁胺>6个月的临床获益 报道的第2次中期分析结果显示, ipatasertib组与率( clinical benefit rate,CBR),结果显示 对照组相比,中位OS延长了47个月(23.1个月比卡鲁胺治疗后6个月的CBR为19%(95%CI s184个月;HR=0.62,95%C1:0.37~1.05),7%~39%),中位PFS为12周(95%CI:1l ipatasertib有使OS获益的趋势。 LOTUS试验为首22周) 个支持 TNBC AKT靶向治疗的研究,期待Ⅲ期 恩杂鲁胺是第2代非甾体抗AR抑制剂,其 IPATunity130研究提供更有力的数据 抑制活性强于比卡鲁胺(21。基础研究显示AR 2018年ASCO会议上报道了另一种AKT抑表达与放疗后局部无复发生存率差显著相关 制剂AZD5363联合紫杉醇一线治疗 mTNBC疗效(HR=3.58),恩杂鲁胺能使AR阳性TNBC细 和安全性的Ⅱ期临床研究(PAKT研究)18,胞系对放疗敏感(增强比为1.22~1.60),且对 同样证实了针对AKT靶向治疗的疗效,该研究AR的抑制在TNBC移植瘤小鼠模型中具有明显 共纳入140例患者,中位随访18.2个月,结果显的放射增敏作用(261。MDV3100-11Ⅱ期临床研 示,AZD5363联合紫杉醇较紫杉醇单药显著延长究[27纳入118例AR阳性的 mSNBC患者,其中78 PFS(59个月v4.2个月;HR=0.64,95%CI 例患者具有可评估疗效,主要研究终点是口服恩 0.40~1.01;单侧检验P=0.02;双侧检验P=0.04 杂鲁胺16周的CBR,结果显示,可评估组患者 和OS(19.1个月ws126个月;HR=0.64,95%16周的CBR为33%(95%Cl:23%~45%),中位 CI:0.40~1.01;单侧检验P=0.02;双侧检验PFS为3.3个月(95%CI:1.94.1个月),截止到 P=0.04),PTEN信号通路突变亚组AZD5363分析时间点有8例患者仍在持续治疗中。 获益更明显,中位PFS分别为9.3和3.7个月 阿比特龙是特异性不可逆的CYP17酶抑制 (HR=0.3,95%CI:0.11~0.79;双侧检验剂。UCBG12-1Ⅱ期临床研究[231纳入53例AR P=001) 阳性晚期TNBC患者,其中可评估患者30例,结 针对PI3KAKT/mTOR信号通路的还有PI3K果显示,可评估患者6个月的CBR为20%(95% 抑制剂、mTOR抑制剂以及P3K/mTOR双重抑制C1:77%~386%),中位PFS为28个月(95% 这些抑制剂能够阻断该通路的激活,CI:1.7%~5.4%),截止到分析时间点,5例患

《中国癌症杂志》2019年第29卷第12期 973 节点。在TNBC中约1/2表现为抑癌蛋白PTEN表 达缺失，这可能与PI3K/AKT/mTOR信号通路激 活有关［15-16］。 Ipatasertib是一种高度选择性口服ATP竞争性 小分子AKT抑制剂。LOTUSⅡ期临床试验［16］旨 在研究ipatasertib联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉 醇一线治疗TNBC的疗效与安全性，该研究共纳 入124例TNBC患者，结果显示，ipatasertib组中 位PFS显著优于安慰剂组，分别为6.2和4.9个月 （HR=0.60，95% CI：0.37~0.98；P=0.037）。在 预设的PTEN基因突变亚组中ipatasertib疗效更为 显著，中位PFS分别为9.0和4.9个月（HR=0.44， 95% CI：0.20~0.99；P=0.041）。安全性方面， ipatasertib组常见不良事件为腹泻，3级及以上不 良事件的发生率ipatasertib组为54%，安慰剂组 为42%。2018年美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议［17］上 报道的第2次中期分析结果显示，ipatasertib组与 对照组相比，中位OS延长了4.7个月（23.1个月 vs 18.4个月；HR=0.62，95% CI：0.37~1.05）， ipatasertib有使OS获益的趋势。LOTUS试验为首 个支持TNBC AKT靶向治疗的研究，期待Ⅲ期 IPATunity130研究提供更有力的数据。 2018年ASCO会议上报道了另一种AKT抑 制剂AZD5363联合紫杉醇一线治疗mTNBC疗效 和安全性的Ⅱ期临床研究（PAKT研究）［18］， 同样证实了针对AKT靶向治疗的疗效，该研究 共纳入140例患者，中位随访18.2个月，结果显 示，AZD5363联合紫杉醇较紫杉醇单药显著延长 PFS（5.9个月 vs 4.2个月；HR=0.64，95% CI： 0.40~1.01；单侧检验P=0.02；双侧检验P=0.04） 和OS（19.1个月 vs 12.6个月；HR=0.64，95% CI：0.40~1.01；单侧检验P=0.02；双侧检验 P=0.04），PTEN信号通路突变亚组AZD5363 获益更明显，中位PFS分别为9.3和3.7个 月 （HR=0.3，95% CI：0.11~0.79；双侧检验 P=0.01）。 针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的还有PI3K 抑制剂、mTOR抑制剂以及PI3K/mTOR双重抑制 剂［6，19］，这些抑制剂能够阻断该通路的激活， 增加TNBC细胞的凋亡，提高TNBC疗效并改善 预后。AKT作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的关 键靶点，针对该靶点的小分子抑制剂将为控制 TNBC发挥重要作用。 1.3  AR抑制剂 雄激素受体（androgen receptor，AR）可表 达于乳腺癌的任何亚型，在TNBC中AR阳性率介 于10%~50%［20-21］，且中国TNBC患者中存在较 高比例的AR亚型［6］。雄激素信号通路在乳腺癌 的发病机制中起着重要的作用，AR是TNBC潜在 的治疗靶点［3，22-23］。 比卡鲁胺为非甾体抗AR抑制剂，最初被 FDA批准用于晚期前列腺癌，其对AR阳性晚期 乳腺癌也有一定的治疗作用［22，24］。TBCRC011 Ⅱ期临床研究［25］共纳入51例AR阳性、ER/PR 阴性的晚期乳腺癌患者（44例为TNBC），主 要研究终点是口服比卡鲁胺>6个月的临床获益 率（clinical benefit rate，CBR），结果显示， 比卡鲁胺治疗后6个月的CBR为19%（95% CI： 7%~39%），中位PFS为12周（95% CI：11～ 22周）。 恩杂鲁胺是第2代非甾体抗AR抑制剂，其 抑制活性强于比卡鲁胺［24］。基础研究显示AR 表达与放疗后局部无复发生存率差显著相关 （HR=3.58），恩杂鲁胺能使AR阳性TNBC细 胞系对放疗敏感（增强比为1.22~1.60），且对 AR的抑制在TNBC移植瘤小鼠模型中具有明显 的放射增敏作用［26］。MDV3100-11 Ⅱ期临床研 究［27］纳入118例AR阳性的mTNBC患者，其中78 例患者具有可评估疗效，主要研究终点是口服恩 杂鲁胺 16周的CBR，结果显示，可评估组患者 16周的CBR为33%（95% CI：23%~45%），中位 PFS 为3.3个月（95% CI：1.9~4.1个月），截止到 分析时间点有8例患者仍在持续治疗中。 阿比特龙是特异性不可逆的CYP17酶抑制 剂。UCBG12-1 Ⅱ期临床研究［28］纳入53例AR 阳性晚期TNBC患者，其中可评估患者30例，结 果显示，可评估患者6个月的CBR为20%（95% CI：7.7%~38.6%），中位PFS为2.8个月（95% CI：1.7%~5.4%），截止到分析时间点，5例患

974 曹晓瑚,等精准医学时代三阴性乳腺癌治疗的硏究进展 者仍在持续治疗中,临床获益时间为6.4~23.4性的 mSNBC中ORR为22.2%,提示 avelumab在 个月。 PD-L1阳性的 mSNBC患者中有较好的疗效 抗AR治疗可用于AR阳性 MSNBC患者,且 Atezolizumab也是一种抗PD-L1单克隆抗 AR抑制剂可能是AR阳性早期TNBC放射治疗的体。关于 atezolizumab疗效的 IMpassion30Ⅲ期 增敏剂。AR抑制剂单药或联合其他药物治疗在临床研究3共纳入902例晚期TNBC患者,随 乳腺癌中的应用需要更多的临床研究进行验证。机分为白蛋白结合型紫杉醇联合 atezolizumab或 2TNBC免疫治疗 安慰剂作为一线解救治疗方案,主要研究终点 TNBC具有较高的突变负荷、程序性细胞是PFS和OS,在所有意向治疗人群和PD-L1阳性 死亡受体-配体1( programmed death ligand1,人群中进行分析。结果显示,在意向治疗人群 PD-L1)表达,并具有较多的肿瘤浸润淋巴细胞中 atezolizumab组对比安慰剂组中位PFS分别为 ( tumor-infiltrating lymphocyte,TL),这些特72和5.5个月(HR=0.85,95%CI:069-0.92; 点提示TNBC可能对免疫治疗敏感)。 P=0.002),中位OS分别为21.3和17.6个月 Pembrolizumab是一种高亲和力、高选择(HR=0.84,95%CI:0.69~1.02;P=0.08), 性的人源化抗PD-1单克隆抗体。 KEYNOTE-ORR分别为56.0%和45.9%。在PD-L1阳性的亚 012Ib期研究31是首个成功证实抗PD-1单抗组中 atezolizumab组和安慰剂组中位PFS分别为 单药治疗 mSNBC有效性的临床试验,该研究7.5和5.0个月(HR=0.62;95%CI:0.49-0.78; 共纳入32例PD-L1阳性的 mSNBC患者,接受P<0.001),中位OS分别为25.0和15.5个月 pembrolizumab治疗,中位随访10个月,15.6%(HR=0.62;95%CI:0.450.86),ORR分别为 的患者出现3~5级不良事件,共27例患者可评589%和426%。 Atezolizumab联合白蛋白结合型 估疗效,总ORR为18.5%(1例为CR),中位紫杉醇能延长 mSNBC患者的PFS和OS,在PD-L1 缓解时间为179周。 KEYNOTE-086队列A(321阳性人群中更加明显。2019年ASCO会议报道的 是 pembrolizumab单药治疗的Ⅱ期研究,共纳 IMpassion130第2次中期分析结果13显示,在 入170例 m TNBC患者(PD-L1阳性占61.8%) PD-L1阳性患者中 atezolizumab组较安慰剂组OS 43.5%既往接受过3线以上治疗,中位随访9.6个延长7个月(25个月ws18个月;HR=0.71;95% 月,总的ORR为5.3%,PD-L1阳性患者ORR为CI:0.54~0.93),与第1次中期分析结果一致, 5.7%(2例为CR);中位PFS为2.0个月,中位进一步确定 atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉 OS为90个月。 KEYNOTE-086队列ⅡB期临床研醇在PD-L1阳性的 mSNBC患者中可以取得有临床 究3)将 pembrolizumab作为一线治疗方案用于意义的OS获益。 Atezolizumab已被美国FDA批准 msNBC,共纳入84例 mSNBC患者,9.5%的患用于PDL1阳性 mSNBC患者的治疗,其应用已 者出现3级不良事件,无4级不良事件,ORR为得到2019第1版美国国立综合癌症网络( National 214%(4例为CR),中位缓解时间为104个月, Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南推 中位PFS为21个月,中位OS为180个月。研究荐(3)。 Atezolizumab在TNBC(新)辅助治疗应 提示 pembrolizumab在 mTNBC患者中耐受良好,用以及在HER2阳性患者中联合靶向药物的应用 具有持久的抗肿瘤活性,并可用于PD-LI阳性的正在研究中。 mSNBC的一线治疗。 免疫治疗与化疗联合能够取得较单一疗法更 Avelumab为抗PD-L1的单克隆抗体,关优的抗肿瘤效果,且安全性良好,免疫应答患者 于 avelumab的Ib期 JAVELIN实体肿瘤临床研可持久缓解。由于TNBC异质性大,目前难以通 究[3共纳入168例转移性乳腺癌患者(58例过肿瘤疫苗对TNBC进行相关预防,而免疫治疗 为 mTBE),中位随访10个月,总的ORR为的开展为TNBC患者带来新的机遇,基于免疫生 3.0%,在 mSNBC中ORR为5.2%,在PD-L1阳物标志物(如PD-L1表达、TL浸润、肿瘤突变

974 者仍在持续治疗中，临床获益时间为6.4~23.4 个月。 抗AR治疗可用于AR阳性mTNBC患者，且 AR抑制剂可能是AR阳性早期TNBC放射治疗的 增敏剂。AR抑制剂单药或联合其他药物治疗在 乳腺癌中的应用需要更多的临床研究进行验证。 2  TNBC免疫治疗 TNBC具有较高的突变负荷、程序性细胞 死亡受体-配体1（programmed death ligand 1， PD-L1）表达，并具有较多的肿瘤浸润淋巴细胞 （tumor-infiltrating lymphocyte，TIL），这些特 点提示TNBC可能对免疫治疗敏感［29-30］。 Pembrolizumab是一种高亲和力、高选择 性的人源化抗PD-1单克隆抗体。KEYNOTE- 012Ⅰb期研究［31］是首个成功证实抗PD-1单抗 单药治疗mTNBC有效性的临床试验，该研究 共纳入32例PD-L1阳性的mTNBC患者，接受 pembrolizumab治疗，中位随访10个月，15.6% 的患者出现3~5级不良事件，共27例患者可评 估疗效，总ORR为18.5%（1例为CR），中位 缓解时间为17.9周。KEYNOTE-086队列A［32］ 是pembrolizumab单药治疗的Ⅱ期研究，共纳 入170例mTNBC患者（PD-L1阳性占61.8%）， 43.5%既往接受过3线以上治疗，中位随访9.6个 月，总的ORR为5.3%，PD-L1阳性患者ORR为 5.7%（2例为CR）；中位PFS为2.0个月，中位 OS为9.0个月。KEYNOTE-086队列ⅡB期临床研 究［33］将pembrolizumab作为一线治疗方案用于 mTNBC，共纳入84例mTNBC患者，9.5%的患 者出现3级不良事件，无4级不良事件，ORR为 21.4%（4例为CR），中位缓解时间为10.4个月， 中位PFS为2.1个月，中位OS为18.0个月。研究 提示pembrolizumab在mTNBC患者中耐受良好， 具有持久的抗肿瘤活性，并可用于PD-L1阳性的 mTNBC的一线治疗。 Avelumab为抗PD-L1的单克隆抗体，关 于avelumab的Ⅰb期JAVELIN实体肿瘤临床研 究［34］共纳入168例转移性乳腺癌患者（58例 为mTNBC），中位随访10个月，总的ORR为 3.0%，在mTNBC中ORR为5.2%，在PD-L1阳 性的mTNBC中ORR为22.2%，提示avelumab在 PD-L1阳性的mTNBC患者中有较好的疗效。 Atezolizumab也是一种抗PD-L1单克隆抗 体。关于atezolizumab疗效的IMpassion130 Ⅲ期 临床研究［35］共纳入902例晚期TNBC患者，随 机分为白蛋白结合型紫杉醇联合atezolizumab或 安慰剂作为一线解救治疗方案，主要研究终点 是PFS和OS，在所有意向治疗人群和PD-L1阳性 人群中进行分析。结果显示，在意向治疗人群 中atezolizumab组对比安慰剂组中位PFS分别为 7.2和5.5个月（HR=0.85，95% CI：0.69~0.92； P=0.002），中位OS分别为21.3和17.6个月 （HR=0.84，95% CI：0.69~1.02；P=0.08）， ORR分别为56.0%和45.9%。在PD-L1阳性的亚 组中atezolizumab组和安慰剂组中位PFS分别为 7.5和5.0个月（HR=0.62；95% CI：0.49~0.78； P<0.001），中位OS分别为25.0和15.5个月 （HR=0.62；95% CI：0.45~0.86），ORR分别为 58.9%和42.6%。Atezolizumab联合白蛋白结合型 紫杉醇能延长mTNBC患者的PFS和OS，在PD-L1 阳性人群中更加明显。2019年ASCO会议报道的 IMpassion130第2次中期分析结果［36］显示，在 PD-L1阳性患者中atezolizumab组较安慰剂组OS 延长7个月（25个月 vs 18个月；HR=0.71；95% CI：0.54~0.93），与第1次中期分析结果一致， 进一步确定atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉 醇在PD-L1阳性的mTNBC患者中可以取得有临床 意义的OS获益。Atezolizumab已被美国FDA批准 用于PD-L1阳性mTNBC患者的治疗，其应用已 得到2019第1版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推 荐［37］。Atezolizumab在TNBC（新）辅助治疗应 用以及在HER2阳性患者中联合靶向药物的应用 正在研究中。 免疫治疗与化疗联合能够取得较单一疗法更 优的抗肿瘤效果，且安全性良好，免疫应答患者 可持久缓解。由于TNBC异质性大，目前难以通 过肿瘤疫苗对TNBC进行相关预防，而免疫治疗 的开展为TNBC患者带来新的机遇，基于免疫生 物标志物（如PD-L1表达、TIL浸润、肿瘤突变 曹晓珊，等  精准医学时代三阴性乳腺癌治疗的研究进展

《中癥症泰》2019年第29卷第12期 975 负荷等)选择免疫治疗的方案将会有效增加治疗[] DONAWHO C K.LUOY,LOY,ctal.ABT-88, an orally 的敏感性,从而实现对TNBC的精准免疫治疗。 active poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models [J].Clin 3结语 Caneer res,2007,13:2728-2737 总之,按照TNBC不同亚型选择不同治疗方[12] RUGOHS. OLOPADE O 1. DEMICHELE A,eta. Adaptive 案分类施治,将会为TNBC患者带来更多的获 randomization of veliparib-earboplatin treatment in breast cancer [J]. N Engl J Med, 2016. 375(1): 23-34 益。TNBC靶向治疗和免疫治疗的相关临床试验 [13] LOIBL S. OSHAUGHNESSY J UNTCH M et al. Addition of 正在如火如荼的进行中,抗血管生成药与免疫治 the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin 疗的联合、免疫治疗与化疗的联合、靶向治疗与 化疗的联合等也都在不断的探索中,随着这些临 breast cancer( BrighTNess): a randomised, phase 3 trial [J] ancet Oncol.2018.194:497-509 床试验结果的不断更新,针对TNBC治疗的优化[14] LITTON JK, RUGOHS.Er.etal. Talazoparib in patients 策略将会更加明朗。相信在不久的将来,TNBC with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation [冂]. N Engl j mer,2018.3798:753-763 的分类治疗策略将会进入临床实践指南,从而为[15] ORUSSO P M Inhibition of the PI3K/AKT/mTOR pathway in TNBC患者带来更多临床获益。 solid tumors [J].J Clin Oncol. 2016. 34(31):3803-3815 [16] KIM S B, DENT R, IM S A, et al. Ipatasertib plus paclitaxel [参考文献] rsus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, 1 FOULKES W D. SMITH I E. REIS-FILHO JS, et al randomised, double-blind, placebo-controlled. phase 2 trial negative breast cancer [J]. N Engl J Med. 2010,36 [J]. Lancet oncol.2017.18010:1360-1372 1938-1948 [17] DENT R, IM S A. ESPIE M, et al. Overall survival (OS)update [2] RIDA P. OGDEN A ELLIS I 0. et al. First international TNBC of the double-blind placebo(PBO)-controlled randomized phase conference meeting report [J]. Breast Cancer Res Treat, 2018. 2 LOTUS trial of first-line ipatasertib(IPAT)+ paclitaxel(PAC) 1693):407-412 for locally advanced/ metastatic triple-negative breast cancer [3] LEHMANN B D. BAUER J A CHEN X et al. Identification of nTNBC)[C].J Clin Oncol, 2018, 36(15_suppl):1008 human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical [18] SCHMID P, ABRAHAM J. CHAN S, et al. AZD5363 plus models for selection of targeted therapies [J].J Clin Invest. paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for 2011121(:2750-2767 metastatic triple-negative [4 LIAO H Y, ZHANG WW, SUN JY, et al. The double-blind,placebo-controlled. phase II trial [C].JClin clinicopathological features and survival outcomes of different histological subtypes in triple-negative breast cancer [J].J [19] COSTA R L B. HAN H S, GRADISHAR W J. Targeting the Cancer.2018.9(2):296-303. PI3K/AKT/mTOR pathway in triple-negative breast cancer:a [5 DENT R, TRUDEAU M, PRITCHARD K I et al. Triple- review[J]. Breast Cancer Res Treat,2018,169(3):397-406 negative breast cancer: clinical features and patterns of [20] QIJ P, YANG Y L, ZHU H. et al. Expression of the androgen recurrence [J]. Clin Cancer Res. 2007. 13:4429-4434 receptor and its correlation with molecular subtypes in 980 [6] JIANG Y Z, MA D, SUO C, et al. Genomic and transcriptomic Chinese breast eancer patients [J]. Breast Cancer(Auckl) treatment strategies [J]. Cancer Cell, 2019. 18, 35(3):428- [21] MRKLIC I 1, POGORELIC Z, CAPKUN V, et al. Expression of androgen receptors in triple negative breast carcinomas [J] 7] POMMIER Y, O'CONNOR M J DE BONO J et al.Lay hem.2013.115(4): trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms [22] GIOVANNELLI P, DI DONATO M, AURICCHIO F, et al. of action [J]. Sci Transl Med, 2016.8(362): 362ps17 Androgens induce invasiveness of triple negative breast cancer 8] ROBSON M. IM S A, SENKUS E, et al. Olaparib for metastatic cells through AR/Sre/PI3-K complex assembly [J]. Sci Rep. breast cancer in patients with a germline BRCA mutation [J] 2019.9(1):4490. N Engl j med.2017,377(6:523-533 [23]GUCALP A, TRAINA T A Triple-negative breast [9] MURAI J. HUANG S Y. RENAUD A et al. Stereospecific of the androgen receptor [J].Cancer.2017,123(10):1686- PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib[J]. Mol Cancer Ther. 2014.13: 433-443 [24 PROVERBS-SINGH T FELDMAN J L. MORRIS M J, et al 10] ZIMMER A S. GILLARD M LIPKOWITZ S, et al. Update on Targeting the androgen reeeptor in prostate and breast cancer- PARP inhibitors in breast cancer [J]. Curr Treat Options several new agents in development [J]. Endocr Relat Cancer. Oncol.2018.195):21 2015,22(3):R87-R106

《中国癌症杂志》2019年第29卷第12期 975 负荷等）选择免疫治疗的方案将会有效增加治疗 的敏感性，从而实现对TNBC的精准免疫治疗。 3  结语 总之，按照TNBC不同亚型选择不同治疗方 案分类施治，将会为TNBC患者带来更多的获 益。TNBC靶向治疗和免疫治疗的相关临床试验 正在如火如荼的进行中，抗血管生成药与免疫治 疗的联合、免疫治疗与化疗的联合、靶向治疗与 化疗的联合等也都在不断的探索中，随着这些临 床试验结果的不断更新，针对TNBC治疗的优化 策略将会更加明朗。相信在不久的将来，TNBC 的分类治疗策略将会进入临床实践指南，从而为 TNBC患者带来更多临床获益。 ［参 考 文 献］ ［1］ FOULKES W D, SMITH I E, REIS-FILHO J S, et al. Triple￾negative breast cancer［J］. N Engl J Med, 2010, 363(20): 1938-1948. ［2］ RIDA P, OGDEN A, ELLIS I O, et al. First international TNBC conference meeting report［J］. Breast Cancer Res Treat, 2018, 169(3): 407-412. ［3］ LEHMANN B D, BAUER J A, CHEN X, et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies［J］. J Clin Invest, 2011, 121(7): 2750-2767. ［4］ L I A O H Y , Z H A N G W W , S U N J Y , e t a l . T h e clinicopathological features and survival outcomes of different histological subtypes in triple-negative breast cancer［J］. J Cancer, 2018, 9(2): 296-303. ［5］ DENT R, TRUDEAU M, PRITCHARD K I, et al. Triple￾negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence［J］. Clin Cancer Res, 2007, 13: 4429-4434. ［6］ JIANG Y Z, MA D, SUO C, et al. Genomic and transcriptomic landscape of triple-negative breast cancers: subtypes and treatment strategies［J］. Cancer Cell, 2019, 18, 35(3): 428- 440. ［7］ POMMIER Y, O'CONNOR M J, DE BONO J, et al. Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action［J］. Sci Transl Med, 2016, 8(362): 362ps17. ［8］ ROBSON M, IM S A, SENKUS E, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation［J］. N Engl J Med, 2017, 377(6): 523-533. ［9］ MURAI J, HUANG S Y, RENAUD A, et al. Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib［J］. Mol Cancer Ther, 2014, 13: 433-443. ［10］ ZIMMER A S, GILLARD M, LIPKOWITZ S, et al. Update on PARP inhibitors in breast cancer［J］. Curr Treat Options Oncol, 2018, 19(5): 21. ［11］ DONAWHO C K, LUO Y, LUO Y, et al. ABT-888, an orally active poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models［J］. Clin Cancer Res, 2007, 13: 2728-2737. ［12］ RUGO H S, OLOPADE O I, DEMICHELE A, et al. Adaptive randomization of veliparib-carboplatin treatment in breast cancer［J］. N Engl J Med, 2016, 375(1): 23-34. ［13］ LOIBL S, O'SHAUGHNESSY J, UNTCH M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial［J］. Lancet Oncol, 2018, 19(4): 497-509. ［14］ LITTON J K, RUGO H S, ETTL J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation ［J］. N Engl J Med, 2018, 379(8): 753-763. ［15］ LORUSSO P M. Inhibition of the PI3K/AKT/mTOR pathway in solid tumors［J］. J Clin Oncol, 2016, 34(31): 3803-3815. ［16］ KIM S B, DENT R, IM S A, et al. Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial ［J］. Lancet Oncol, 2017, 18(10): 1360-1372. ［17］ DENT R, IM S A, ESPIE M, et al. Overall survival (OS) update of the double-blind placebo (PBO)-controlled randomized phase 2 LOTUS trial of first-line ipatasertib (IPAT) + paclitaxel (PAC) for locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) ［C］. J Clin Oncol, 2018, 36(15_suppl): 1008. ［18］ SCHMID P, ABRAHAM J, CHAN S, et al. AZD5363 plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (PAKT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase Ⅱ trial［C］. J Clin Oncol, 2018, 36(15_suppl): 1007. ［19］ COSTA R L B, HAN H S, GRADISHAR W J. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in triple-negative breast cancer: a review［J］. Breast Cancer Res Treat, 2018, 169(3): 397-406. ［20］ QI J P, YANG Y L, ZHU H, et al. Expression of the androgen receptor and its correlation with molecular subtypes in 980 Chinese breast cancer patients［J］. Breast Cancer (Auckl), 2012, 6: 1-8. ［21］ MRKLIĆ I 1, POGORELIĆ Z, CAPKUN V, et al. Expression of androgen receptors in triple negative breast carcinomas［J］. Acta Histochem, 2013, 115(4): 344-348. ［22］ GIOVANNELLI P, DI DONATO M, AURICCHIO F, et al. Androgens induce invasiveness of triple negative breast cancer cells through AR/Src/PI3-K complex assembly［J］. Sci Rep, 2019, 9(1): 4490. ［23］ GUCALP A, TRAINA T A. Triple-negative breast cancer: role of the androgen receptor［J］. Cancer, 2017, 123(10): 1686- 1688. ［24］ PROVERBS-SINGH T, FELDMAN J L, MORRIS M J, et al. Targeting the androgen receptor in prostate and breast cancer– several new agents in development［J］. Endocr Relat Cancer, 2015, 22(3): R87-R106