H2/NAicla(1, 10)75%金州烧(1, 10)图1.6金刚烷的合成方法均相催化剂的研究是有机合成中提高反应选择性的重要方面。均相催化剂是使一些含金属的化合物通过络合，既而能溶解于有机液体中，又能保持催化活性。它的发展不仅使许多基本有机合成工业的产品生产工艺得以改革，在实验室的应用上也具有很大潜力。例如用于催化氢化的均相催化剂是由盐与麟化合物组成的。这种催化剂可以在分子内进行部位选择性还原，也可通过手性麟化物配基的引入而形成立体选择性催化作用。例如，对下述不饱和硝基化合物的还原，对具有不同碳碳双键（环内、环外）的还原，以及对取代不饱和氨基酸的不对称还原。L-多巴（1.11）是治疗帕金森病的药物。H2/ (ph3P)3RhC phCH2CH2NO2PhCH-CH-NO2CH3H/(ph3P/3RhaHa/(ReP)3RhCHOO-COOHH30CH-COOH-(R*手性配基)NthzNH2OACOAC[-多巴(96% 68)(1. 11)50年代Cram和Prelog对羰基化合物、羰基羧酸酯的加成反应受手性基团诱导的规则进行了研究。对映体之间之所以能够不等量形成是由反应过渡态因非对映异构而使得能量有差异而引起。例如下述基化合物在与氢化锂铝作用时的还原反应可形成两种能量不同的过渡态。显然其中过渡态能量较低的导致产物比例大，O0OHCHhLiAIHAH"H20CH3CHEOFphCHCHH3C多量产物过渡态能量低8
HOHH'IH20HCH-X3CChgph过减态能量高少量产物除了在分子内引人手性基团之外，还有许多不对称合成的途径。例如上面介绍的具手性配基的均相催化氢化反应便是一例。可用于作手性配基的有机磷化物如化合物（1.12），在N-乙酰氨基肉桂酸乙酯还原中主要生成R构型的N-乙酰苯丙氨酸乙酯。此外还原试剂中的ACH3-Li+-一Hpph2+CHaAFOCatSpph20OC2H5(1, 13)(1, 12)氢化锂铝与手性联萘酚相连（1.13），由于茶环的宠大体积而有良好的立体选择性。在低温（100℃）下还原苯乙酮时主要形成R构型的α-羟基苯乙醇。关于立体选择性合成在十一章内还要讨论。在有机合成发展中它占极重要的地位。1.4合成方法的发展与复杂分子的合成现代有机合成的发展为合成简单的或复杂的生物系统分子提供了方法。在生物学和生物技术中广泛应用的肽及核酸合成已被仪器代替而成为常规工作。化学合成技术、方法的改善加速了有机合成的研究水平。在合成方法的发展方面除了上面提到的逆合成分析战略，以及高度选择性的试剂、催化剂的出现之外，还包括很多的内容。现代分离和鉴定技术的应用使合成的化合物快速地被鉴定。在合成化学中计算机起着重大作用。有机分子结构可以在计算机上以二维或三维形式显示它们的图像，用计算机辅助模型进行合成设计以及合成的分析也将成为常规工作。化学合成力求快速、准确、方便。当前对于具有生物活性的分子设计能力大大提高，无疑推动了新药研制工作。在药物开发中以生物学实验为基础的随机筛选也是一个重要途径。近年来发展了一种新的化学合成技术就是组合化学。与那些以单个复杂化合物为合成目标的方法相反。它是采用一些简单的、相似的反应一步合成许多结构类似的分子，先不必经过细致分离，而用于生物学筛选。这种技术称为组合化学，是药物开发中用于生物活性测定以寻找先导化合物的一个有效手段。关于组合化学在ChemicalReview（1997.NO.2）中有详细说明。这里我们简单作一介绍。Lam等在肽的合成中利用固相载体首先将不同氨基酸连接到载体上面。以三种氨基酸如甘氨酸（G)、半胱氨酸（C)、谷氨酸（E）为例。?代表载体。9
C-?E-?G-?G混合，三等分、分别与G、C、E反应c-E-DG-E-@GG-?GC-PCE-@C-G-@C-C-@E-E-?E-G-@E-C-?二肽混合 三等分、分别与 C、C、 E 反应、G-G-G-PC-G-G-PE-G-G-DE-C-G-?....·共得3个三肽G-C-G-PC-C-G-@G-E-G-?C-E-G--@E-E-C-P这样形成一个三肽化合物库，其中包括3个子库。下面可以进行活性筛选。筛选时以混合物进行。例如上面三肽如果在二肽与C作用的子库中有活性，那么第三个氨基酸为半胱氨酸可以确定。继续将由二肽分别与C作用得9个三肽并以第二个氨基酸分成3个子库，再进行筛选。如果在第二个氨基酸为G的子库中有活性，那么第二个为G的顺序可确定。将C-C二肽再分别与G、C、E反应得C-G-G、C-G-C、C-G-E再行筛选。如C-G-C有活性即可初步确定，则用较少量的筛选确定活性结构。因为在27个三肽中，首先分成3组。工作量减少了许多。多肽合成中组合合成可依次类推。组合化学中还有-一种方法是利用通常的液相合成反应。例如用两个系列的化合物或结构单元，组合成各种子库化合物进行筛选。首先让一个系列的第一组分与另一系列的各种结构的混合物进行反应，形成一个子库。依次反应形成数个子库的化合物或结构。同样将第二系列的每组分再与第一个系列的混合物反应组成若干子库。筛选时用子库进行活性结构搜导，可节约许多工作量。Pirung等利用这种方法将下述9种醇类化合物与6种异氰酸酯反应形成15个子库氨基酸甲酯化合物。用以进行乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选。OHCOHOHNC上23MecCHaOHOH856NCXNCOHC-NCOcaCOAFBcDE10
OmHXR-NCO+EROHORERNN-系列子率0HXER-NCO + ROHO-系列子库+ER-NOR活性筛选结构表明，在醇系列中化合物6的0-了库活性较好。N-系列中A子库活性较好。使用纯化合物进行对照实验时，由6与A形成的氨基酸甲酯是活性最强的化合物。两种筛选结果是相互一致的。组合化学的方法提示我们化学合成中的方法学改善是很重要的项工作。与上述组合化学中使用的简单大量的合成工作不同的另一种合成工作是向最复杂分子的挑战。当前世界上具有高水平的有机合成研究小组多致力于复杂分子的全合成。由Harvard大学YoshitoKishs小组提出的珊瑚虫毒素结构，以及它的全合成研究显示了当代有机合成的水平。珊瑚虫毒素（1.14）是一种由珊瑚中分离出的天然毒素，静脉注射0.025g可使家免死亡。它剧毒的生物活性，以及复杂的结构都引起对这个具有128个碳原子、64个手性中心的化合物进行全合成探索的兴趣。目前这个工作还在进行之中。HHNOHHDOHH(1, 14)(1.14)80年代超分子化学形成了-个新领域。超分子体系由两个或两个以上的分子籍助于分子间作用联接起来的结构。它与酶的催化、生物体系中分子识别以及配基受体间的结合都有关系，因此极受重视。近年来具有特殊结构和功能的超分子合成研究工作很多。环糊精是由若干糖分子组成的环形化合物。它凹陷的结构形成了二个可以结合其它分子的空腔。例如由7个葡萄糖分子组成的环糊精，可以与羧酸酚酯相结合，而成为催化该底物水解的模拟酶。11
Davis等利用下述方法合成了一个三环的糖类化合物受体（1.15）。它可在氯仿中与B-D-吡啸葡萄糖相结合。该结构有两个联苯基和8个酰胺基。其形成的空腔恰恰能与9-D-吡喃葡萄糖相结合。分子间作用是由6个氢键及糖分子中的碳氢键与苯环键之间形成的。N-BzNHBZNHBOCBuaSnCOOCH1NHBOCNHZZHNco0CsHh1O30B0NHBOCBocHNCOOCHH1-Ht-CsH,HiCs-OHHNHnCs-0CHrY(1.15)利用形成的上述环聚酰胺受体模型进行糖昔的结合研究，表明该结构在氟仿，或水溶液中对某些糖苷有良好结合能力。apolarsurtace（非极性表面）HHHHOHHO-ZORpolaps（极性基团）HO-Je--groupsatHOHHTH有机合成与化学催化的结合可以模拟各种生物体系，无疑这个领域当前成为人们关注的热点。1.5有机合成与药物研制有机合成研究从一开始就把疾病治疗当作重要的研究目标。从上面叙述中已经提到许多具有生物活性的分子被合成的过程。加上合成化学还能提供许多生物活性优于天然物的结构，因12