此有机合成是研制药物的重要手段。使用历史最悠久的药物阿司匹林一乙酰水杨酸的研制，是1893年由FelixHofmarn观察了抑树皮中水杨酸止痛作用之后制备的，这是一个药物发明的古老模式。近代药物化学已形成用生物学机理为基础的药物开发途径。在寻找有效结构时，先导化合物的确立一方面可由自然界提供，而更主要的是由合成提供。每个新药的出现几乎都通过上万个化合物的筛选。药物结构复杂，又常有特定立体构型，因此药物的研制与生产都是极为困难的工作。在世界上各大药物公司中化学合成工作人员都是一支重要力量。工业生产与实验室合成路线有不同的要求。在工业生产上使用的合成方法希望在液相中连续操作，尽量减少分离步骤。还要尽量使用价格低廉、来源方便的原料。此外安全问题也是工业生产必须考虑的。药物生产除了常常不得不更新品种外还常常面临工艺路线的变动和改革。从事药物研制和生产的人必须关注新合成方法的信息，及时将化学发展的新成果运用到合成工作上。1.6有机合成文献查阅与检索化学合成工作有两种情形。一些合成工作已经有常规方法，如肽的合成及一些杂环化合物合成等。还有一类是结构新额，需要创造性的工作。当然，两者之间没有明显的界限。有些全新的结构在一定阶段上也使用标准常规合成法。在合成工作中学会使用文献就能使自已有丰富的背景知识可以借鉴，可减少盲自性，也利于自已工作的进一步发展。因此合成工作开始之前查阅有关文献十分必要。化学合成在文献中已有丰富的积累。现代科学技术的发展又为文献查阅打开了方便之门。化学文献及其查阅已形成一门专门学科。这里我们只简略地加以介绍。合成化学的研究成果通常以论文形式发表在有关刊物上。这些刊物目前为数众多，加之许多期刊均可包含有机合成内容因此处于十分分散的状况。一些经过收集整理的手册、工具书、参考书对于初人门的人是极有价值的。这里我们首先介绍几本最普通常用的参考书以便丁大家对合成化学文献有一个初步了解。可供使用的第一套丛书是《有机合成》（OrganicSynthesis），这部大型参考书自1921年创刊以来每年1卷，每10年有一个合订本。截至1983年已有合订本六集。它主要收集当时较成熟和完善的合成方法，以所合成的化合物为标题。由于该书编写者在收集时有专人复核，因此这套书载有大量可靠的合成方法。书写比较细致，参考价值较大。该书除以化合物为索引之外还包括反应类型、分子式及作者索引等。当制备一些基本原料时尤其有实用意义。第二本书是《有机反应》（OrganicReactions），该书是对重要有机合成反应的收集，自1942年出版，每年1卷已有数10卷。它是专门介绍某些特殊的化学反应的，介绍详尽、材料收集比较完整。对所收集的反应从机理、应用、举例到文献都有所记述。非常有助于某一反应的深入全面了解。自22卷始对一些老的化学反应又增添新内容予以重新介绍。第三本书是《有机合成试剂》（ReagentsforOrganicSynthesis）。这套书自1967年已陆续出版多集。它主要介绍当时的新化学试剂，介绍它们的性状、制备及应用。在合成中要了解某个合成试剂的简单介绍时可方便地从此书中查阅。第四本书为《有机合成方法概要》（CompediumofOrganicSynthesisMethods）。该书自1971年至1988年已出版六卷。编集方法是按功能基转换介绍已有的文献。每个反应仅列出一个反应式，附有相关文献。内容简捷便于查找。13
可供参考的合成工具书还有很多，例如先后以德文，英文出版的《有机化学合成方法》（SyntheticMethodsofOrganicChemistry）。以及用德文编集的拜耳斯坦《有机化学大全》（Beil-steinsHandbuchderOrganischenChemie）。都是极有价值的参考书。由于它们收集方法特殊，这里难以详细介绍阅读时可参考有关化学文献书籍。在合成文献中必须提到的是美国化学文摘（ChemicalAbstract，C.A)。这是一部由美国化学文摘社编辑出版，1907年创刊的世界性文献。前期每年1卷。自1967年开始改为周刊、每年2卷。它备有多种索引、历史悠久、收集广泛是一部完备的化学检索工具。目前已有其计算机检索光盘可供使用。由STN（TheScientific&TechnicalInformationNetwork）提供的CA数据库，提供了1967年以后内容，可在网上查询：htp：//info.Cas.Org.在使用化学文献中必须掌握有关化合物的化学命名。化学命名除了通常采用的IUPAC即系统命名法之外，像C.A上还有其特殊的命名方式。有关C.A上的命名原则可在《索引指南》（GuideIndex）中对照查找。在下述化合物（1.16）中如果采用IUPAC命名法则应命名为2（4-异了基苯基-）丙酸。但C.A上给出的名称则是苯乙酸，α-甲基-4-（2甲基丙基）一。这种命名只是为了它收集的方便，我们学会运用就可以了。COOHCHHC-CH2-CHCH利用电子计算机光盘以及lnternet网上查询，大大加速了文献检索的速度。从事有机合成工作需要及时了解有关文献内容，现代技术为文献检索提供了便利条件。在检索中注意主题词的准确。要掌握与主题词相关的同义词、缩写词等。对要检索内容要作适当的限定，以保证必要材料的获得。习题1.1解释下列概念1.逆合成分析2．合成子3．不对称合成1.2查阅下列化合物的合成路线1.VBs2.N-乙酰-5-甲氧色胺（melatonin）3.前列腺素（PGE2）1.3#翻阅下列期刊，指明它们各自的特点1.Synthesis2.The Joumal of Organic Chemistry3.Synthetic Communications14
2负碳离子与碱催化的碳碳键形成负碳离子是有机分子中的碳氢键失去质子后所形成的共轭碱。它作为一种亲核性碳质体广泛地用于化学合成中碳碳键形成。通常碳氢键解离度很小，是一种弱酸。尽管由SP杂化、Sp杂化以及SP杂化的碳原子在形成碳氢键时其酸度会有不同，但它们均属弱酸之列。如果碳氢键相邻碳原子上存在吸电子基时，或更确切地说，这些基团能借助诱导效应或共振效应稳定因碳氢键解离而生成的负碳离子时，可增加该碳氢键酸性。例如我们熟悉的炭基、氰基及硝基等。00Hi7！0-YNC-HHCHNN00O000还有一些可增加相邻碳原子工碳氢键酸性的基团如卤仿中的卤原子、砜基等。它们是诱导效应和共振效应双重作用的结果。因为卤原子除了可以提供低能空d轨道以与负碳离子共CC1a0COCH.1CHHHC0振外，它也有较大的电负性。砜基中氧原子也是具较强的-I效应。这些基团对相邻碳原子酸度增加的活性顺序为：NO>-CHO>-C-R>=CN>COOR。认识不同结构中碳氢0键酸度十分重要。下面我们系统地讨论一下各类有机化合物中碳氢键酸度及其负碳离子的形成。2.1碳氢键酸度与负碳离子形成在有机化学中已初步学习了某此碳氢键因结构不同而酸性增加的实例。例如乙炔中的碟氢键由于SP杂化的碳原子较SP、SP杂化碳对电子吸引能力强，因而较强的酸性，它的pk值约为25。酮类化合物中α-活性碳氢键的pk值为20。受两个活性基影响的碳氨键酸性增加，例如丙二酸二乙酯中亚甲基的pk约13，乙酰乙酸乙酯的活性亚甲基pk约11。需要指出的是一般酸度常用pka来表示，它是在水溶液中的解离度求得的-logka。而碳氢键酸15
性很弱，当pa>15时已不可能在水中测量其酸度。因此对弱酸来说只能求得它在有机溶剂中的酸度。即利用一个有机碱，测量对指定碳氢键夺取质子的相对能力。RH+ B--R-+ HB用这种方法测定弱酸酸度时，首先要测定出某些溶剂及其共轭碱的碱度。用这种碱再进一步标定各种弱酸酸度。可以采用的碱如DMSO/EtO、环己胺/环已胺锂盐等。用以表示碳氢键酸度的ph值并不是真正的pka值，而是以多种参比碱相比较测定的相对p值。它们的数值只是近似的。1965年Cram收集了不同作者McEwen、Streitwieser、Applequist、Dessy利用不同方法取得的数据，建立了MSAD标度。这些数据常可以较为定量地指出一些碳氢键酸度。其数据我们列于表2.1中。表2.1一些常见碳酸的近似pk值碳酸(C-H)pkONCHNO3.6CH,CHNO8.6CH--CH--CH90oCH,NO,10.2CH-C-CH-COOCHs10.70NCCH,CN11.2CH(SO,CH,CH,)212.2CH2(COOCH,CH,)212.715H.HPh-CCHs15.80CH-C-CH200CH,CN25Ph,CH33比较某些碳氢键酸度与一些碱的共轭酸酸度时，就有可能估计出这对酸碱反应的平衡位置。举例说一个酮类化合物在质子溶剂中与甲醇钠或乙醇钠反应时，由于酮类化合物的酸性比甲醇、乙醇弱，因此只能形成极少量的负碳离子。但是酮类化合物与叔丁醇钾反应时，因叔丁醇的p值为19与酮相当而可以达到如下平衡：R-C-CH,+CH,O-R-CCH2+CH,OH150016
RC-CH+(CH),CO-—R—C—CH2+(CH,);COH00强碱如氨的共轭碱（NHz共轭酸pk约35）、二乙胺负离子（CHCHzNCHCH共轭酸pk0约36）、二甲基亚砜负离子（CH,SCH共轭酸pk约35）都可以使酮类化合物碳氢键定量地转化为相应负碳离子。因此了解各类化合物碳氢键酸性后，就可以确定该类化合物形成负碳离子的条件和方法。二异丙胺基锂也是一个强碱。它可以由丁基锂与二异内胺制备。这类碱因为有较大位阻而显示较小的亲核性。在作为碱应用时副反应较少。属于这种类型的碱还有六甲基二硅烷胺的锂盐或钠盐等。(CHaCHNLiLithiumdisopropylanine(LDA)CH,72[(CH,),Sil2NLiLithiumhexamethyidisylazaneLHMDS2.2负碳离子形成的区域选择性负碳离子中的电荷可以在碳原子及电负性更强的氧、氮元素上非定域分布。因此负碳离子与其相应烯醇离子共振存在。此外在多数有机化合物中被致活基团活化的碳氢键常不止一处。当它们酸度差异不大时，与碱作用可形成不同部位的负碳离子或烯醇盐。多数场合用烯醇离子的形式表示负碳离子，有些地方用它们的共振杂化体表示。OLDA/THF-78℃为了满足合成的需要，常需要形成单一部位的烯醇盐。这就需要从形成负碳离子时的条件上加以控制。不同部位负碳离子混合物的相对组分受两种因素制约。其一是形成负碳离子部位碳氢键被碱提取质子的相对速率，即动力学控制。其二，当两种负碳离子能相互转化并达到平衡时，二者的相对热稳定性，即热力学控制。[AKa[B] b17