CO-NH2HCHCHCHNH2CH-CH2-CH2-CO-NH2CH3HHCH3N2-CO--CH2CHCHCCHCH—CH—00-NHCO-CH-CHhCHNHCHHCHC?HO-CH2(1, 3)子。合成工作量及难度均很大，全合成工作是1973年报道的。在VB12合成中Woodward又与量子化学家R,Hofmann一起提出了轨道对称守恒的原理。通过Woodward的工作可以看到在这一时期合成的化合物结构复杂、有严格的立体构型、具有生物活性。这些复杂化合物成功地被合成标志着有机化合物立体化学发展的新水平。OHHOHQCH3-CH-CHCHa0=0HCOOH可的松（1、5）青霉素（1、4)CHOOCHOCH3CHSOOOCH3OOCHS利血平（1,6）160年代之后，有机化学形成了以反应机制为线索的体系。在任何化合物合成中都以化3
学键形成为中心。著名美国化学家E.J.Corey在1967年提出了具有严密逻辑的逆合成分析法。它的中心思想是对合成的目标化合物在进行键的剖析过程中可推导出所需的各种可能前体或结构单元（合成子）。进一步剖析可以一直推导出合成时所需的基本化学原料。这种理性推导可以设计出各种复杂目标化合物的合成路线。运用这种方法Corey及其同事在天然产物合成中取得了重大成就。其合成领域包括大环内酯如红霉素，以及在医疗工作中极具重要作用的前列腺素合成，与生物合成有关的白三烯的合成等。因为这些有机合成的重大成果，Corey荣获1990年诺贝尔化学奖。此外，Corey的逻辑推理方法使得用计算机辅助有机合成设计得以实现。分离方法和结构测定仪器的发展发现了许多小量存在、结构特殊而复杂的有机化合物。化学合成的对象日益增加。有机化学与医学、生物学间的渗透大大提高了有机合成对医药学发展的作用。医药学中重要课题的解决常常藉助于合成化学的手段。药物的研制和开发中有机合成是关键性的工作。1.2合成路线的理性推导一一逆合成分析按照Corey的方法，把要合成的化合物称为靶分子。通过对靶分子考察可以推出一系列的前体。这样逐一加以析直至寻找出方便的起始原料。在若干个可供使用的方法中再加以选择。这种解决合成问题的推理方式与合成路线是相反方向，因此称逆合成分析。为了与反应式相区别，推导靶分子的每一步前体或原料采用双箭头表示。靶分子通常用TM（targetMolecule）表示。我们可以先举一些简单的例子。以3-甲基丁醛为例：-TMCHCTM2+HCOORCOORCOOFCHO-。+N-RTMsCHO二H E）B+ LCMCHTM4CNV-心BF+-CNTMSPMBr+ Hi-NR2TMsOR由上面推导可以看出有多种形成目标化合物途径。显然在这种推导过程中需要熟悉有机合成反应，并且了解它们在使用时的条件。因为推导的目的是在若干可能过程中选择最合理可行的。4
复杂化合物的逆合成分析，除了运用上述化学键形成的反应推导，还可运用对天然产物生物合成的模拟、化学降解的产物片断及质谱测定中裂解的碎片等进行逆合成分析，寻找出它们的合成路线。下面我们举几个例子。脱氧红霉素苷元B是一种大环内脂类化合物，其结构如（1.7）所示。研究表明它的生物合成过程是由相应的开链羧酸酯如乙酸酯或丙酸酯头尾作用而成环。进一步对这个开链羧酸进行逆合成分析，按生物合成的方式可以推导至丙醛的羟醛缩合反应。逆合成分析由图1.3所示。（1.7）结构式中粗线表明了其中所含丙醛的组分，R代表糖的结构。HHCOOH1OHOHOHCOHOR(1. 7)eHCOOH一1OOHOHOHCHCHOCOOHOHCHOCHOO图1.3脱氧红需素苷元B的逆合成分析在脱氧红霉素苷元B的合成中使用了丙醛烯醇式的硼酸酯（R及S构型），在依次进行手性诱导不对称合成之后完成了它的骨架合成，形成与脱氧红每素苷元相对应的构型。CH,OBR2"HtBu(CH,)2Sio1981年Woodward等报告的红素全合成是近代化学合成中有代表性工作之一。上述对生物合成的模拟成功地合成了其苷元骨架。5
以化学降解进行逆合成分析的例子可以举美国Virginia大学的Hecht对博来霉素A2（bleomycinAz）的合成为例。Bleomycin是由Omezawa等人在1965年由链每菌内分离出的具有很强抗癌活性物质。它的结构为（1.8）所示。当将BleomycinA进行化学水解时得到了9个结构碎片，在图1.4中对此作了说明。Hecht合成BleomycinA2的路线就是这样确定的。他分别形成这9个碎片部分，再予以连结。这项合成工作是在80年代完成的。HH2N-GY(1, 8)HO1FOHOHNH0-SMeHN?HeN1HeNMeHOHenNHH3HC:-OHHOHOANH2H图1.4HechtBleomycinAz合成的逆合成分析另外一种逆合成分析的依据是藉助于质谱分析中电子轰击化合物形成的碎片分析。质谱分析时分子离子碎片的形成是由于键的断裂。而分子形成与这种断裂有近似相关性。可用于合成路线设计时的参考。但其中主要间题是质谱关键碎片信息的获得及其鉴定。这种方法是由Kametani率先应用于一系列生物碱的合成。例如四氢异喹啉类生物碱，木番荔枝烯Xylopinene（1.9）可以给出下列质谱裂解碎片。图1.5表明了通过质谱裂解逆合成分析所选择的合成路线。6
CHbo质谱CHoCCHoOOHOCH3(1, 9)CH30CH3[H] (1.9)NaBH4OCHH3OCH3图1.5由质谱裂解逆合成分析形成的四氢异喹啉类生物碱合成路线逆合成分析在有机合成中具有极为重要的地位。它把复杂的分子逐一分解为键的形成。这不仅可以把合成目标与有机化学基本反应系统地连系起来，还可以为合成特定目标而发明·些新型反应。因此逆合成分析是现代有机合成的重要操作手段。1.3有机合成反应的区域选择性和立体选择性反应选择性是合成工作者遇到的主要挑战之一。在合成一个比较复杂的化合物时，都希望分子间反应精确、定向。合成工作中需要运用化学选择性高的反应，比如需要只在特定部位反应的试剂以及得到期望的三维空间关系。这就是化学选择性、区域选择性及立体选择性的问题。在有机合成工作发展中已经形成了许多选择性很高的可控制反应。例如金刚烷（1.10）的合成，由Prelog等人在1941年通过经典的碳骨架装配和功能基转换等许多步骤，总收率不过20%左右。到1957年VonSchleyer应用饱和烷烃在三氯化铝催化下的重排反应，经环戊二烯的二聚体的氢化产物一步可得金刚烷。这是一个很不寻常的选择性反应。两种金刚烷合成方法如图1.6所示。后一反应是Lewis酸引起的烃异构转化。COORCOORCOORCH2Br2NH2-NH2/OHAg*/Br2COORCOOR7