Drug Action Reward Pathway Converging actions of drugs of abuse on the ventral tegmental area(VTA)and the nucleus accumbens (NAc) Nicotine Alcohol Opiates Opioid Glutamate peptides inputs (e.g.,from cortex) VTA Opiates Alcohol interneuron GABA PCP Alcohol Stimulants Nicotine DA Cannabinoids Glutamate inputs (e.g.,from amygdala PPT/LDT) VTA NAc Reprinted with permission from Macmillan Publishers Ltd.;Nature Neuroscience, Nestler,2005,Natl Neurosci,8;http://www.nature.com/neuro/index.html
Drug Action & Reward Pathway Converging actions of drugs of abuse on the ventral tegmental area (VTA) and the nucleus accumbens (NAc) Reprinted with permission from Macmillan Publishers Ltd.; Nature Neuroscience, Nestler, 2005, Natl Neurosci, 8; http://www.nature.com/neuro/index.html
2、药物成瘾细胞和分子机制一慢性脑病 非常复杂 。 细胞或分子水平的研究成果，比较深入地揭示药物依赖 性的一些基本改变，但依赖性形成远非一个局限单纯的 过程； 对某一脑区在依赖性形成过程中不同时相的生物分子的 变化，并不能说明依赖性的整个过程； 细胞水平的研究结果不能说明整体的情况
2、药物成瘾细胞和分子机制——慢性脑病 • 非常复杂 • 细胞或分子水平的研究成果，比较深入地揭示药物依赖 性的一些基本改变，但依赖性形成远非一个局限单纯的 过程； • 对某一脑区在依赖性形成过程中不同时相的生物分子的 变化，并不能说明依赖性的整个过程； • 细胞水平的研究结果不能说明整体的情况
(1)药物成瘾的表观遗传学机制 反复的药物滥用导致大脑奖赏区的改变，主要通过三种表观遗传调控： Significantly upregulated genes 50 100 150 200 250 300 组蛋白修饰 Fold expression Acute -2X 1X+2X Repeated+acute Repeated wd acute DNA的甲基化 Acute Repeated acute* Repeated wd acute Acute 非编码RNA Repeated +acute Repeated wd acute* B Chronic drug exposure Primed gene Desensitized gene M (M M M Drug challenge Activated gene A Repressed gene RNA M M M Pol l M Gene priming and desensitization
（1）药物成瘾的表观遗传学机制 反复的药物滥用导致大脑奖赏区的改变，主要通过三种表观遗传调控： • 组蛋白修饰 • DNA的甲基化 • 非编码RNA Gene priming and desensitization
组蛋白修饰 类型：H1H2AH2BI H3 H 乙酰化：消除组蛋白尾部赖氨酸残基的正电荷、增加核小体间的距离，促进染色质去凝集，增加基 因活性。 甲基化：既可激活也可抑制基因活性，这要根据甲基化的残基而定。 磷酸化：由ATP提供磷酸基团来对组蛋白的「端残基进行磷酸化修饰，也与染色体的抑制或激活有关。 其它修饰：主要有泛素化、苏素化、ADP-核糖基化。其在此的作用尚不清楚。 Permissive Repressive Permissive Permissive H3 23 14 S10 g 42A 42日 H2 post-translational modifications of histones
组蛋白修饰 • 类型：H1 H2A H2B H3 H4 乙酰化：消除组蛋白尾部赖氨酸残基的正电荷、增加核小体间的距离，促进染色质去凝集，增加基 因活性。 甲基化：既可激活也可抑制基因活性，这要根据甲基化的残基而定。 磷酸化：由ATP提供磷酸基团来对组蛋白的N端残基进行磷酸化修饰,也与染色体的抑制或激活有关。 其它修饰：主要有泛素化、苏素化、ADP-核糖基化。其在此的作用尚不清楚。 post-translational modifications of histones
①组蛋白乙酰化 研究表明急性或反复的可卡因或其它兴奋剂刺激，使整个细胞水平的H和H乙酰化作用增加。 NAc中组蛋白乙酰化改变与和兴奋剂反应相关基因的表达方式的改变有关。 如：H乙酰化在c-Fos启动子急剧增加和长期药物刺激后c-Fos表达脱敏是一致的。 A Drug-activated gene Cdk5 mRNA CBP BRG1 aNn polll SUG1 Drug-repressed gene HDAC 1 SIRT1 G9a Epigenetic basis of drug regulation of gene expression
①组蛋白乙酰化 研究表明急性或反复的可卡因或其它兴奋剂刺激，使整个细胞水平的H3和H4乙酰化作用增加。 NAc中组蛋白乙酰化改变与和兴奋剂反应相关基因的表达方式的改变有关。 如：H4乙酰化在c-Fos 启动子急剧增加和长期药物刺激后c-Fos 表达脱敏是一致的。 Epigenetic basis of drug regulation of gene expression