神经药理学基础 神经系统解剖生理学基础 1.屏障作用 2.脑血流特征 3. 神经元的电生理现象及机制 4. 神经元对营养因子的依赖 5. 神经可塑性 6.神经系统的免疫
神经药理学基础 神经系统解剖生理学基础 1. 屏障作用 2. 脑血流特征 3. 神经元的电生理现象及机制 4. 神经元对营养因子的依赖 5. 神经可塑性 6. 神经系统的免疫
脑的屏障 Blood Brain Barrler 物理屏障、酶屏障和免疫防御屏障 物理屏障：血-脑屏障(blood-brain barrier,BBB) 血-脑脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier,BLB) 脑脊液-脑屏障(cerebrospinal fluid-.brain barrier,LBB) 血脑屏障：是指毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的 血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。 A Arachnoid barrier B Blood-brain barrier MA MV Naurons Arachnoid barrier SAS containing CSF Endothelia basement membrane Pia mater- Subplal space Glia limitans endothella Pericyte Brain parenchyma CNS parenchyma Antigon-presenting cells C Blood-cerebrospinal fluid barrier CNS parenchyma Ependymal cells CSF space Choroild plexus epithelium:BCSFB Epithelial basal membrane Choroid plexus stroma Abbreviations:BBB.blood-brain barrier:BCSFB,blood-cerebrospinal fluid barier:CNS.central nervous system:CSF.cerebrospinal fluid: MA,meningeal artery:ML,meningeal lymphatics:MV,meningeal vein:SAS,subarachnoid space
血脑屏障:是指毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的 血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织。 物理屏障、酶屏障和免疫防御屏障 物理屏障：血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB） 血-脑脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier，BLB） 脑脊液-脑屏障（cerebrospinal fluid- brain barrier，LBB） 一、脑的屏障
1.载体/受体介导的胞吞作用 吸附介导的胞吞作用 载体介导的胞吞作用(CMT) 受体介导的胞吞作用(RMT) Caetintoes membeune of barsad tamina 转铁蛋白受体(TR) transcytosis 胰岛素受体 -88 LDL受体(LDLR)家族成员 黑素转铁蛋白(MTf) Carrler medlated CD98重链 单特异性和双特异性抗体 trinseytosis 单链可变片段(seFvs) 单抗原结合片段(sFabs) 单域抗体 Cdim与ntm SOLVING THE BBB CHALLENGE FOR BRAIN DELIVERY OF BIOTHERAPEUTICS THE BBB CHALLENGE OUR SOLUTION BLOOD ain End Denali Therapeutics.公司DNL3IO使用酶转运载体(ETV)技术开发的能够穿越 The blood-brain barrier(BBB) is a major obstacle for brain 血脑屏障的酶替代疗法。治疗黏多糖贮积症I型(MPSⅡ，又名亨特综合征) detvery of biotherapeutics BRAIN The Transport Vehicle (TV)is engineered to deliver etficacious concentrations of biotherapeutics to brain cells via receptor mediated transcytosis
1. 载体/受体介导的胞吞作用 单特异性和双特异性抗体 单链可变片段（scFvs） 单抗原结合片段（sFabs） 单域抗体 Denali Therapeutics公司DNL310使用酶转运载体（ETV）技术开发的能够穿越 血脑屏障的酶替代疗法。治疗黏多糖贮积症II型（MPS II，又名亨特综合征） 吸附介导的胞吞作用 载体介导的胞吞作用（CMT） 受体介导的胞吞作用（RMT） 转铁蛋白受体（TfR） 胰岛素受体 LDL受体（LDLR）家族成员 黑素转铁蛋白（MTf） CD98重链
2.嗜神经性病毒 a Direct transcytosis at the BBB b CNS entry via immune cell migration across the BBB Adeno-associated virus HIV Blood Monocyte 8 嗜神经性病毒：对神经组织具有亲和力 QoCCL2 侵入血脑屏障的免疫细胞 Endothelial Junctional protein 直接穿过血脑屏障进行转胞吞作用 barrier 通过从周围或感觉神经进入从而避开血脑屏障 Brain parenchyma 腺相关病毒(AAV)：导入目的基因，灵长类可超过6年表达 慢病毒(lentivirus) c Retrograde transport of rabies virus from peripheral nerves to the CNS 可递送基因片段的大小（通常小于4.7kb) Axon terminal 预存免疫瓶颈 To the CNS Soma Rabies Skeletal muscle cell
嗜神经性病毒：对神经组织具有亲和力 侵入血脑屏障的免疫细胞 直接穿过血脑屏障进行转胞吞作用 通过从周围或感觉神经进入从而避开血脑屏障 腺相关病毒（AAV）：导入目的基因，灵长类可超过6年表达 慢病毒（lentivirus） 可递送基因片段的大小（通常小于4.7kb） 预存免疫瓶颈 2. 嗜神经性病毒
3.纳米颗粒 50-200nm的纳米 脂质体 Targeting ligands Surface chemistry 聚合纳米粒子 Antibodies 脂质纳米颗粒及聚合物 Proteins. Surface charge peptides Nucleic acids (e.g.aptamers) ⊙ Surface functionality 可生物降解的聚合材料PLGA(聚乙丙交酯) (e.g.-NH,.-OCH.-COOH) Small molecules Polymers 调节纳米颗粒的表面化学和涂层密度，加大 Hydrophobicity Size 了这些纳米颗粒在血脑屏障的渗透能力，并 Mechanical Shape 影响神经细胞对这些纳米颗粒的吸收能力 Sphere Exosomes Liposomes Rigidity Virus-like particles Viruses Roughness Polymer Dendrimers SLNPs particles Porosity Physical properties Composition
3. 纳米颗粒 50-200nm的纳米 脂质体 聚合纳米粒子 脂质纳米颗粒及聚合物 可生物降解的聚合材料PLGA（聚乙丙交酯） 调节纳米颗粒的表面化学和涂层密度，加大 了这些纳米颗粒在血脑屏障的渗透能力，并 影响神经细胞对这些纳米颗粒的吸收能力