综述 ROS响应性纳米给药系统的研究进展 郭望葳,韩旻(浙江大学药学院,杭州31008 摘要:活性氧( reactiⅳ ve oxygen species,RoS)是机体氧化应激时产生的主要分子,可造成DNA损伤和基因不稳定,与多 种器官损害和肿瘤发生发展等密切相关。近年来,利用正常细胞与肿瘤细胞内ROS水平的差异,设计ROS响应性纳米 给药系统,使其在肿瘤髙ROS环境下释放药物,可提髙药物的靶向性和疔效,本文将对该领域的最新进展进行概述 关键词:活性氧;肿瘤;纳米给药系统 中图分类号:R944 文献标志码:B 文章编号:1007-7693(2017)05-0766-05 DOl:10.13748/ cnki. issn I007-7693.2017.05.032 引用本文:郭望藏,韩旻.ROS响应性纳米给药系统的研究进展门中国现代应用药学,2017,34(5):766-70 Progress in ROS Sensitive Nano-drug Delivery System GUO Wangwei, HAN Min(College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China) ABSTRACT: Reactive oxygen species(ROS) mainly produced by oxidative stress, not only causes dNa damage and genetic unstability, but also closely involves in organ lesion and tumor development. Recently, taking advantage of ros difference between the normal cells and tumor cells, ROS responsive nano-delivery system is designed Drugs only release within the tumor micro-environment at high level of ROs, which ensures high selectivity and therapeutic efficacy. The newly progress made in this field will be briefly discussed in this paper KEY WORDS: reactive oxygen species(ROS); tumor; nano-drug delivery system 活性氧( (reactive oxygen species,ROS)主要是 ROS的改变往往会导致各种疾病,如慢性肠 指细胞内的一类自由基,它们由线粒体产生,往胃疾病S、自身免疫性疾病、脂肪肝等。其中, 往具有较高的氧化活性。线粒体在产生ATP的生肿瘤的发生与发展也与之有着密切的联系。氧化 化反应过程中,会有一部分电子泄漏,这些泄漏还原平衡被打破,这几乎是所有肿瘤细胞都会出 出来的电子将参与自由基的形成。细胞内参与现的一个特点。肿瘤细胞多处基因发生变异,整 ROS的反应有很多,比如在脱水酶的催化作用下,个细胞处于氧化应激状态。过多产生的ROS导致 价铁离子与双氧水反应也可生成自由基;许多肿瘤耐药性增加9。为了清除过多产生的ROS 金属离子都会参与自由基的形成,如铜离子是细肿瘤细胞内谷胱甘肽酶GSH含量随之增高,最终 胞内许多氧化还原酶的组成部分;在谷胱甘肽酶达到新的氧化还原平衡。 (GSH)、还原型辅酶Ⅱ( NADPH)的作用下,铬可以 生物响应性聚合物广泛受到人们的关注,pH 参与双氧水的形成凹。 超声、光照等响应性材料发展迅速。ROS响应性 细胞内ROS参与多种生化过程,ROS水平偏载体能够与细胞内ROS发生反应,使得细胞内 高或偏低都会产生影响。过多生成的ROS可损伤ROS降低,达到治疗疾病、保护基因等作用:此 核酸、蛋白质、脂质,导致癌症、神经系统损伤、外,利用ROS响应性,还能在靶细胞给药中,大 老化等疾病。可通过调节蛋白激酶MAPK)、磷酸大提高载体的安全性 激酶Ⅲ(PI3K)、Nr2( Nuclear factor erythroid1常见ROS响应性基团 2- -related factor2)、氧化还原因子1(Rel)信号通路 ROS响应性基团主要有以下功能:作为连接 ROS还可调节细胞增殖。ROS提高还可刺激低氧部分,连接纳米载体的亲水部分和疏水部分,纳 诱导因子(HF)生成,促进肿瘤的发生和发展。米载体遇到ROS发生断裂释放药物;ROS响应性 国家自然科学基金项目(81373346,81 郭望蒇,女,硕士生Te:(0571)88 E-mail: guo wangwei 通信作者:韩旻,男,博士,硕导,副教 Tel: (0571)88208437 E-mail: hanmin(@zjuedr Chin j Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol 34 No5 中国现代应用药学2017年5月第34卷第5期
·766· Chin J Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol.34 No.5 中国现代应用药学 2017 年 5 月第 34 卷第 5 期 ·综 述· ROS 响应性纳米给药系统的研究进展 郭望葳，韩旻* (浙江大学药学院，杭州 310058) 摘要：活性氧(reactive oxygen species，ROS)是机体氧化应激时产生的主要分子，可造成 DNA 损伤和基因不稳定，与多 种器官损害和肿瘤发生发展等密切相关。近年来，利用正常细胞与肿瘤细胞内 ROS 水平的差异，设计 ROS 响应性纳米 给药系统，使其在肿瘤高 ROS 环境下释放药物，可提高药物的靶向性和疗效，本文将对该领域的最新进展进行概述。 关键词：活性氧；肿瘤；纳米给药系统 中图分类号：R944 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2017)05-0766-05 DOI: 10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2017.05.032 引用本文：郭望葳, 韩旻. ROS 响应性纳米给药系统的研究进展[J]. 中国现代应用药学, 2017, 34(5): 766-770. Progress in ROS Sensitive Nano-drug Delivery System GUO Wangwei, HAN Min* (College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China) ABSTRACT: Reactive oxygen species(ROS) mainly produced by oxidative stress, not only causes DNA damage and genetic unstability, but also closely involves in organ lesion and tumor development. Recently, taking advantage of ROS difference between the normal cells and tumor cells, ROS responsive nano-delivery system is designed. Drugs only release within the tumor micro-environment at high level of ROS, which ensures high selectivity and therapeutic efficacy. The newly progress made in this field will be briefly discussed in this paper. KEY WORDS: reactive oxygen species (ROS); tumor; nano-drug delivery system 基金项目：国家自然科学基金项目(81373346，81673022) 作者简介：郭望葳，女，硕士生 Tel: (0571)88208437 E-mail: guo_wangwei@126.com * 通信作者：韩旻，男，博士，硕导，副教 授 Tel: (0571)88208437 E-mail: hanmin@zju.edu.cn 活性氧(reactive oxygen species，ROS)主要是 指细胞内的一类自由基，它们由线粒体产生，往 往具有较高的氧化活性。线粒体在产生 ATP 的生 化反应过程中，会有一部分电子泄漏，这些泄漏 出来的电子将参与自由基的形成。细胞内参与 ROS 的反应有很多，比如在脱水酶的催化作用下， 二价铁离子与双氧水反应也可生成自由基[1]；许多 金属离子都会参与自由基的形成，如铜离子是细 胞内许多氧化还原酶的组成部分；在谷胱甘肽酶 (GSH)、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的作用下，铬可以 参与双氧水的形成[2]。 细胞内 ROS 参与多种生化过程，ROS 水平偏 高或偏低都会产生影响。过多生成的 ROS 可损伤 核酸、蛋白质、脂质，导致癌症、神经系统损伤、 老化等疾病。可通过调节蛋白激酶(MAPK)、磷酸 激酶Ⅲ (PI3K) 、 Nrf2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2)、氧化还原因子 1(Ref1)信号通路， ROS 还可调节细胞增殖[3]。ROS 提高还可刺激低氧 诱导因子(HIF)生成，促进肿瘤的发生和发展[4]。 ROS 的改变往往会导致各种疾病，如慢性肠 胃疾病[5]、自身免疫性疾病[6]、脂肪肝[7]等。其中， 肿瘤的发生与发展也与之有着密切的联系。氧化 还原平衡被打破，这几乎是所有肿瘤细胞都会出 现的一个特点[8]。肿瘤细胞多处基因发生变异，整 个细胞处于氧化应激状态。过多产生的 ROS 导致 肿瘤耐药性增加[9]。为了清除过多产生的 ROS， 肿瘤细胞内谷胱甘肽酶 GSH 含量随之增高，最终 达到新的氧化还原平衡[10]。 生物响应性聚合物广泛受到人们的关注，pH、 超声、光照等响应性材料发展迅速。ROS 响应性 载体能够与细胞内 ROS 发生反应，使得细胞内 ROS 降低，达到治疗疾病、保护基因等作用；此 外，利用 ROS 响应性，还能在靶细胞给药中，大 大提高载体的安全性[11]。 1 常见 ROS 响应性基团 ROS 响应性基团主要有以下功能：作为连接 部分，连接纳米载体的亲水部分和疏水部分，纳 米载体遇到 ROS 发生断裂释放药物；ROS 响应性
基团还可作为连接药物分子和纳米载体的部分,修饰的残余部分得以保留,药物不会释放;而在 在氧化作用下释放药物。常见的ROS响应性基团CIO-的强氧化作用下,PEG修饰部分全部断开, 般含有硫、硼和碲3种元素。此外,为了使蛋药物直接释放16, 白失活,也可以采用ROS响应性基团封闭蛋白质1.2硼酸酯 的活性中心,常见ROS响应性基因见表1。 硼酸酯既可以成为聚合物的骨架直接包载药 表1常见ROS响应性基团 物,也可以成为聚合物的支链以化学键的形式与 化疗药物连接,2种连接方式形成的胶束在生理条 ROS响应基团 化学结构 参考文献 件下稳定性都比较高。将硼酸酯连接在生育酚 聚乙二醇(TPGS)和透明质酸HA的中间,包载多 聚硫化丙烯 tsh 2-14 柔比星可有效逆转肿瘤多药耐药8。在β环糊精 表面修饰PEG和硼酸酯可制备出ROS响应性载 体,并且还可在环糊精内部包载药物1 硼酸酯 17-18,20 1.3硫醚酯 硫醇聚合后形成疏水性内核,与PEG相连自 组装成胶束即可协载药物20,脂肪酶催化作用下 硫缩酮 形成的硫酯聚合物与PEG相连形成的聚合物也可 25-2 具有两亲性和ROS响应性21 SeSe 硫醇缩 由硫醇缩酮作为片段的聚合物可形成纳米载 [30-31 体的外壳,同时包载多柔比星和光敏感化合物 实现双重治疗作用2。硫醇缩酮聚合物还可直接 作为药物载体包载紫杉醇凹-。在此基础上,研究 花青素 33 人员又设计出DSPE-PEG共聚物,硫缩酮连接光 敏感基团和多柔比星达到抗肿瘤的疗效24 1.5碲化物 1.1聚硫化丙烯(PPS) 二价的碲和三价的碲亲水性具有较大差距 PPS具有疏水性,且容易被氧化。PPS可作为利用这一性质,将二价的碲作为连接部分制备的 胶束的疏水内核协载药物,在ROS氧化作用下,聚合物具有很好的ROS响应性。将碲作为连接 硫化丙烯中的硫原子氧化生成硫的氧化物,亲水部分连接10个碳的羧酸钠形成两亲性化合物,再 性随之增加,胶束解体帮助药物释放。PEG-PS氧将其与磷酸酯物理混合形成的胶束具有很高的 化后疏水端水溶性增加,胶束解体后插入内涵体ROS响应性。此外,还可将碲元素设计为枝状 的膜,还可使内涵体变得不稳定,协助药物逃离2。结构,在末端修饰PEG形成ROS响应性纳米颗粒。 研究人员利用这一性质设计出PEG-PPS-PEG嵌段1.6蛋白质屏蔽基团 共聚物,该聚合物在溶液中可形成单层囊泡结构 为了使得核糖核酸酶A( RNase a)到达肿瘤部 携载药物。poly(PS74b-DMA310共聚物中的位再发挥作用,可将 RNase a的活性中心接入ROS PS部分具有ROS响应性形成胶束的疏水端,DMA响应性基团,当蛋白到达肿瘤部位,发生ROS响 部分形成亲水端有利于长循环14。在此研究基础应性断裂后,蛋白开始发挥作用2 之上,研究人员发现PPS-mPEG- Ser-FA共聚物,1.7硒(Se) 协载多柔比星达到很好的抗肿瘤效果5。 SeSe作为共聚物的连接部分,具有很高的 根据氧化能力的不同,含硫聚合物可氧化成ROS响应性。此外,硒元素还可提高放疗治疗效 亚砜和砜,由此可设计出H2O2、CO响应性的共果,在较低剂量下即可发挥很好的疗效。硒元 聚物。 Jeanmaire等设计出聚硫化丙烯作为中间连素交连形成的聚合物外端包裹PEG,内端包载多 接部分的共聚物,在H2O2的弱氧化作用下,PEG柔比星,可达到很好的治疗效果 中国现代应用药学2017年5月第34卷第5期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol 34 No5
中国现代应用药学 2017 年 5 月第 34 卷第 5 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol.34 No.5 ·767· 基团还可作为连接药物分子和纳米载体的部分， 在氧化作用下释放药物。常见的 ROS 响应性基团 一般含有硫、硼和碲 3 种元素。此外，为了使蛋 白失活，也可以采用 ROS 响应性基团封闭蛋白质 的活性中心，常见 ROS 响应性基因见表 1。 表 1 常见 ROS 响应性基团 Tab. 1 Common ROS responsive groups ROS 响应基团 化学结构 参考文献 聚硫化丙烯 [12-14] 硼酸酯 [17-18,20] 硫缩酮 [22] 碲 Te [25-27] 硒 Se-Se [29] 二茂铁 [30-31] 花青素 [33] 1.1 聚硫化丙烯(PPS) PPS 具有疏水性，且容易被氧化。PPS 可作为 胶束的疏水内核协载药物，在 ROS 氧化作用下， 硫化丙烯中的硫原子氧化生成硫的氧化物，亲水 性随之增加，胶束解体帮助药物释放。PEG-PS 氧 化后疏水端水溶性增加，胶束解体后插入内涵体 的膜，还可使内涵体变得不稳定，协助药物逃离[12]。 研究人员利用这一性质设计出 PEG-PPS-PEG 嵌段 共聚物，该聚合物在溶液中可形成单层囊泡结构 携载药物[13]。poly(PS74-b-DMA310)共聚物中的 PS 部分具有 ROS 响应性形成胶束的疏水端，DMA 部分形成亲水端有利于长循环[14]。在此研究基础 之上，研究人员发现 PPS-mPEG-Ser-FA 共聚物， 协载多柔比星达到很好的抗肿瘤效果[15]。 根据氧化能力的不同，含硫聚合物可氧化成 亚砜和砜，由此可设计出 H2O2、ClO-响应性的共 聚物。Jeanmaire 等设计出聚硫化丙烯作为中间连 接部分的共聚物，在 H2O2 的弱氧化作用下，PEG 修饰的残余部分得以保留，药物不会释放；而在 ClO-的强氧化作用下，PEG 修饰部分全部断开， 药物直接释放[16]。 1.2 硼酸酯 硼酸酯既可以成为聚合物的骨架直接包载药 物，也可以成为聚合物的支链以化学键的形式与 化疗药物连接，2 种连接方式形成的胶束在生理条 件下稳定性都比较高[17]。将硼酸酯连接在生育酚 聚乙二醇(TPGS)和透明质酸 HA 的中间，包载多 柔比星可有效逆转肿瘤多药耐药[18]。在 β 环糊精 表面修饰 PEG 和硼酸酯可制备出 ROS 响应性载 体，并且还可在环糊精内部包载药物[19]。 1.3 硫醚酯 硫醇聚合后形成疏水性内核，与 PEG 相连自 组装成胶束即可协载药物[20]，脂肪酶催化作用下 形成的硫酯聚合物与 PEG 相连形成的聚合物也可 具有两亲性和 ROS 响应性[21]。 1.4 硫醇缩酮 由硫醇缩酮作为片段的聚合物可形成纳米载 体的外壳，同时包载多柔比星和光敏感化合物， 实现双重治疗作用[22]。硫醇缩酮聚合物还可直接 作为药物载体包载紫杉醇[23]。在此基础上，研究 人员又设计出 DSPE-PEG 共聚物，硫缩酮连接光 敏感基团和多柔比星达到抗肿瘤的疗效[24]。 1.5 碲化物 二价的碲和三价的碲亲水性具有较大差距， 利用这一性质，将二价的碲作为连接部分制备的 聚合物具有很好的 ROS 响应性[25]。将碲作为连接 部分连接 10 个碳的羧酸钠形成两亲性化合物，再 将其与磷酸酯物理混合形成的胶束具有很高的 ROS 响应性[26]。此外，还可将碲元素设计为枝状 结构，在末端修饰PEG形成ROS 响应性纳米颗粒[27]。 1.6 蛋白质屏蔽基团 为了使得核糖核酸酶 A(RNase A)到达肿瘤部 位再发挥作用，可将RNase A的活性中心接入ROS 响应性基团，当蛋白到达肿瘤部位，发生 ROS 响 应性断裂后，蛋白开始发挥作用[28]。 1.7 硒(Se) Se-Se 作为共聚物的连接部分，具有很高的 ROS 响应性。此外，硒元素还可提高放疗治疗效 果，在较低剂量下即可发挥很好的疗效[29]。硒元 素交连形成的聚合物外端包裹 PEG，内端包载多 柔比星，可达到很好的治疗效果[30]
18二茂铁 pH50及双氧水作用下均可发生响应性断裂3 茂铁具有一定的疏水性,氧化后可生成水2.12GSH响应性细胞内含有大量谷胱甘肽还 溶性的盐。研究人员将其连接在共聚物疏水端,原酶,该酶可以特异性水解二硫键。在纳米载体 可实现ROS响应性释药。在胶束末端以磷酸酯中设计二硫键的结构,即可实现GSH响应性释药。 的形式连接二茂铁,即可制备出ROS响应性的疏研究人员设计的共聚物中PEG作为纳米粒的亲水 水端32 端,硫醚部分作为ROS响应性基团,二硫键作为 19花青素 GSH响应性基团,二者交替排列形成疏水端。在 花青素在氧化作用下可发生响应性断裂,在ROS、GSH剌激作用下,纳米粒疏水端均可发生 花青素的两端分别连接硫酸软骨素和多柔比星可断裂,整个纳米粒因此解体释放出药物。在β 以实现纳米载体的响应性断裂和释药3 环糊精的表面以二硫键连接二茂铁,二硫键具有 2ROS响应性药物载体的应用 谷胱甘肽还原敏感性,二茂铁具有ROS响应性, ROS响应性纳米载体在各个领域有着广泛的二者联合使用可达到双重响应作用。 应用。ROS响应性基团往往与多种抗肿瘤治疗方 研究人员设计出 GA-PEG-SS-PLGA共聚物 法联合应用达到最佳治疗状况。物理方面的联合GA(甘草次酸)部分实现肝部肿瘤细胞靶向,二硫 应用主要包括ROS联合热力学、光动力学、超声键连接载体亲水、疏水部分,载体到达肝癌细胞 波、放射性疗法等;生物学方面则主要包括ROS后,在ROS作用下实现药物响应性释放。在共 联合细胞靶向、亚细胞器靶向、氧化还原双重作聚物表面修饰多肽,实现肿瘤细胞靶向,在骨架 用等;化学方面则利用内涵体偏酸性、荧光物质中使用硫缩酮作为连接键,ROS响应性断裂后共 发光等方面。 聚物解体{2。 以葡聚糖作为骨架的纳米载体侧链修饰苯硼2.1.3提高ROS含量含有ROS响应性基团的共 酸,具有良好的ROS响应性和生物相容性3。另聚物在ROS含量较低的情况下无法响应性断裂发 有研究将雷公藤甲素以硼酸酯键连接到几丁质挥治疗作用。在共聚物一端修饰ROS生成类基团 上,形成的纳米粒与体内蛋白质静电吸附,可明可解决这一问题。在共聚物修饰抗坏血酸棕榈酸 显延长药物在体内的滞留时间③。在聚合物表面酯(PA),促进细胞内ROS的产生,ROS响应性基 修饰线粒体靶向肽,硼酸酯作为ROS响应性基团团由此发生断裂释放喜树碱。或将抗肿瘤药物 修饰在疏水片段末端,在氧化反应中,硼酸酯断SN38以ROS响应连接键连接在聚合物甘油聚合 裂释放药物,从而实现线粒体靶向和ROS响应1物(HPG)上,再物理包载肉桂醛,肉桂醛诱发ROS 双重作用。 产生,从而释放化疗药物向 目前,将ROS响应和其他刺激响应性释药策2.2与其他治疗策略的联合应用 略(如pH敏感和GSH敏感)或治疗策略(光热治疗2.,.1热力学治疗许多高分子材料在温度升高 等)联合应用的多功能纳米制剂的研究日益增多。的情况下可发生响应性断裂,或者溶解性质发生 2.1与其他刺激响应性释药策略的联合应用 改变,将其制成载体包载药物可响应性释药。 211pH响应性细胞内溶酶体呈酸性,对药物些含硫聚合物具有很好的温敏性:乙二硫醇与 具有降解破坏的作用。pH响应性载体可利用其 pH PEG形成的聚合物通过调节PEG的长短可控制共 响应性,在溶酶体内发生电荷翻转,帮助药物逃聚物的昙点,从而控制材料的温敏性质。同时, 离溶酶体。研究人员设计的 mPEG-ROS- P(CL-co-生成的聚乙二醇硫还具有很高的ROS敏感性。 DCL)共聚物中,ROS响应基团连接共聚物的亲水研究人员设计出PEG-EDT共聚物,EDT端含有硫 端和疏水端,在高ROS情况下共聚物解体释放药醚酯的结构,具有ROS响应性和温敏性,在37℃ 物。DCL部分为pH响应性基团,pH<6.8时可使条件下,胶束可迅速解体。 PPS-b-PDMA-b 共聚物外端的负点变为正点,帮助载体完成溶酶 PNIPAAM三嵌段共聚物中聚硫化丙烯PPS部分具 体逃逸。此外,利用肿瘤微环境中的弱酸性,有ROS响应性, PNIPAAM具有温敏性,在体温 响应性释药,可增加纳米载体的选择性。在这方37℃条件下可发生相转变1。 面,两亲性聚β硫酯化合物形成的聚合物DDP在222光动力学治疗药物载体上设计出光敏感 Chin j Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol 34 No5 中国现代应用药学2017年5月第34卷第5期
·768· Chin J Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol.34 No.5 中国现代应用药学 2017 年 5 月第 34 卷第 5 期 1.8 二茂铁 二茂铁具有一定的疏水性，氧化后可生成水 溶性的盐。研究人员将其连接在共聚物疏水端， 可实现 ROS 响应性释药[31]。在胶束末端以磷酸酯 的形式连接二茂铁，即可制备出 ROS 响应性的疏 水端[32]。 1.9 花青素 花青素在氧化作用下可发生响应性断裂，在 花青素的两端分别连接硫酸软骨素和多柔比星可 以实现纳米载体的响应性断裂和释药[33]。 2 ROS 响应性药物载体的应用 ROS 响应性纳米载体在各个领域有着广泛的 应用。ROS 响应性基团往往与多种抗肿瘤治疗方 法联合应用达到最佳治疗状况。物理方面的联合 应用主要包括 ROS 联合热力学、光动力学、超声 波、放射性疗法等；生物学方面则主要包括 ROS 联合细胞靶向、亚细胞器靶向、氧化还原双重作 用等；化学方面则利用内涵体偏酸性、荧光物质 发光等方面。 以葡聚糖作为骨架的纳米载体侧链修饰苯硼 酸，具有良好的 ROS 响应性和生物相容性[34]。另 有研究将雷公藤甲素以硼酸酯键连接到几丁质 上，形成的纳米粒与体内蛋白质静电吸附，可明 显延长药物在体内的滞留时间[35]。在聚合物表面 修饰线粒体靶向肽，硼酸酯作为 ROS 响应性基团 修饰在疏水片段末端，在氧化反应中，硼酸酯断 裂释放药物[36]，从而实现线粒体靶向和 ROS 响应 双重作用。 目前，将 ROS 响应和其他刺激响应性释药策 略(如 pH 敏感和 GSH 敏感)或治疗策略(光热治疗 等)联合应用的多功能纳米制剂的研究日益增多。 2.1 与其他刺激响应性释药策略的联合应用 2.1.1 pH 响应性 细胞内溶酶体呈酸性，对药物 具有降解破坏的作用。pH 响应性载体可利用其 pH 响应性，在溶酶体内发生电荷翻转，帮助药物逃 离溶酶体。研究人员设计的 mPEG-ROS-P(CL-coDCL)共聚物中，ROS 响应基团连接共聚物的亲水 端和疏水端，在高 ROS 情况下共聚物解体释放药 物。DCL 部分为 pH 响应性基团，pH<6.8 时可使 共聚物外端的负点变为正点，帮助载体完成溶酶 体逃逸[37]。此外，利用肿瘤微环境中的弱酸性， 响应性释药，可增加纳米载体的选择性。在这方 面，两亲性聚 β 硫酯化合物形成的聚合物 DDP 在 pH 5.0 及双氧水作用下均可发生响应性断裂[38]。 2.1.2 GSH 响应性 细胞内含有大量谷胱甘肽还 原酶，该酶可以特异性水解二硫键。在纳米载体 中设计二硫键的结构，即可实现 GSH 响应性释药。 研究人员设计的共聚物中 PEG 作为纳米粒的亲水 端，硫醚部分作为 ROS 响应性基团，二硫键作为 GSH 响应性基团，二者交替排列形成疏水端。在 ROS、GSH 刺激作用下，纳米粒疏水端均可发生 断裂，整个纳米粒因此解体释放出药物[39]。在 β 环糊精的表面以二硫键连接二茂铁，二硫键具有 谷胱甘肽还原敏感性，二茂铁具有 ROS 响应性， 二者联合使用可达到双重响应作用[40]。 研究人员设计出 GA-PEG-SS-PLGA 共聚物， GA(甘草次酸)部分实现肝部肿瘤细胞靶向，二硫 键连接载体亲水、疏水部分，载体到达肝癌细胞 后，在 ROS 作用下实现药物响应性释放[41]。在共 聚物表面修饰多肽，实现肿瘤细胞靶向，在骨架 中使用硫缩酮作为连接键，ROS 响应性断裂后共 聚物解体[42]。 2.1.3 提高ROS含量 含有ROS响应性基团的共 聚物在 ROS 含量较低的情况下无法响应性断裂发 挥治疗作用。在共聚物一端修饰 ROS 生成类基团 可解决这一问题。在共聚物修饰抗坏血酸棕榈酸 酯(PA)，促进细胞内 ROS 的产生，ROS 响应性基 团由此发生断裂释放喜树碱[43]。或将抗肿瘤药物 SN38 以 ROS 响应连接键连接在聚合物甘油聚合 物(HPG)上，再物理包载肉桂醛，肉桂醛诱发 ROS 产生，从而释放化疗药物[44]。 2.2 与其他治疗策略的联合应用 2.2.1 热力学治疗 许多高分子材料在温度升高 的情况下可发生响应性断裂，或者溶解性质发生 改变，将其制成载体包载药物可响应性释药。一 些含硫聚合物具有很好的温敏性：乙二硫醇与 PEG 形成的聚合物通过调节 PEG 的长短可控制共 聚物的昙点，从而控制材料的温敏性质。同时， 生成的聚乙二醇硫还具有很高的 ROS 敏感性[20]。 研究人员设计出 PEG-EDT 共聚物，EDT 端含有硫 醚酯的结构，具有 ROS 响应性和温敏性，在 37 ℃ 条件下，胶束可迅速解体[45]。PPS-b-PDMA-bPNIPAAM三嵌段共聚物中聚硫化丙烯PPS部分具 有 ROS 响应性，PNIPAAM 具有温敏性，在体温 37 ℃条件下可发生相转变[46]。 2.2.2 光动力学治疗 药物载体上设计出光敏感
性基团,光照条件下载体发生断裂响应性释药。药物治疗的安全性。 含有硫原子的纳米载体在这方面有着较为广泛的 REFERENCES 应用。在纳米载体中设计光敏感基团,末端以硫 缩酮的连接键连接多柔比星,硫缩酮在ROS作用 VALKO M, LEIBFRITZ D. MONCO..eta. Free radicals 下发生断裂,光敏感基团在光照条件下发挥作用四2。 disease J]. Int J Biochem Cell BioL, 2007, 39(1): 44-84 研究人员还利用聚硫化丙烯作为骨架材料,连接 [2 VALKO M, RHODES C J, MONCOL J, et al. Free radical metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer 光敏感基团ZNPC,协载多柔比星发挥作用 Chem Biol Interact, 2006, 160(1): 1-40 223超声治疗ROS响应性确保载体在高ROS日BBDB用时 的肿瘤微环境中发挥作用。而在超声作用下,纳 门 Cell Signal,2012,24(5)981-990. 米粒内部发生分子震动,借助超声产生能量更彻 HIELSCHER A, GERECHT S Hypoxia and free radicals: role in tumor progression and the use of engineering-based 底地释放药物。研究人员将多西他赛包载于二氧 platforms to address these relationships P]. Free Radic Biol 化钛纳米粒中,通过二硫键的方式将其连接在环 ed,2015(79):28l-29l 5 POULIANITI K P, KALTSATOU DU G l, et al 糊精上。环糊精作为外壳保护整个载体,ROS响 Systemic redox imbalance in chroni 应性断裂后环糊精脱落,在超声作用下释放药物。 systematic review [ ] Oxid Med Cell ,2016(2016 8598253.Doi:10.1155/2016/859825 224近红外治疗对于ROS敏感性不是太强的 6] PANIERI E, SANTORO MM. ROS homeostasis and 纳米载体,在近红外光照射下,共聚物产生ROS metabolism: a dangerous liason in cancer cells p. Cell Death Dis,2016,7(6):e2253 帮助纳米载体释放药物。近红外光照射除了可以 DI DALMAZI G, HIRSHBERG J, LYLE D, et al. Reactive 增加局部ROS的量帮助释放药物,局部照射还可 oxygen species in organ-specific autoimmunity U]. Auto mmun Highlights,2016,7(1).11.Doi:10.1007/s13317- 增加纳米制剂的选择性,较高的ROS还可发挥杀 016-0083-0 伤肿瘤的作用。研究人员发现,Ce6CPT- UCNPS [8 SPAHIS S, DELVIN E, BORYS M, et al. Oxidative stress a a critical factor in nonalcoholic fatty liver disease pathogenesis 共聚物在接受近红外光照后,Ce产生的ROS可使 Antioxid Redox Signa2016.26(10:519541 硫醚发生断裂,控制ROS产生量从而实现药物的 [9] TRACHOOTHAM D., ALEXANDRE, HUANG P. Targeting 控释{48 79591 225联合荧光显像评价治疗效果包载荧光分10 HAYES J D, PULFORD D J. The glutathione S-transferase 子的载体遭到破坏时,荧光分子从载体中释放出 来进入细胞浆,由聚集状态转变为游离状态,荧 the isoenzymes to cancer chemoprotection and drug resistance U Crit Rev Biochem Mol Biol, 1995, 30(6): 445-600 光分子之间的屏蔽效应消除,荧光亮度增加。研ⅢUQ. HE C, XIAO C, et al. Reactive oxygen species(Ros) 究人员设计出具有细胞毒性的 KLAKLAK多肽与 Macromol Biosci, 2016, 16(5): 635-646 PEG通过二硫键连接,自组装形成的纳米粒包载 [12 YULY, SU G M, CHEN C K, et al. Specific cancer cytosolic drug delivery triggered by reactive oxygen species-responsive 荧光分子。 KLAKLAK多肽损伤线粒体后,大量 micelles ] Biomacromolecules, 2016, 17(9): 3040-3047. 活性氧释放,纳米载体遭到破坏,荧光分子释放31MAP0A. et, Idation- 发出荧光。另外,苯硼酸酯作为连接部分制备 的纳米颗粒,在其表面修饰荧光分子,可追踪治 [14 GUPTA M K, MEYER T A, NELSON C E, et al Poly(PS-b-DMA) micelles for reactive oxygen spec 疗效果0。 triggered drug release J Control Release, 2012, 162(3)- 3前景展望 [15] DAI L, YU Y, LUO Z, et al. Photosensitizer enhanced 抗肿瘤纳米给药系统正朝着多功能的方向发 disassembly of amphiphilic micelle for ROS-response targeted 展,ROS响应性能够区分正常组织和肿瘤组织 tumor therapy in vivo ] Biomaterials, 2016(104): 1-17 [16 JEANMAIRE D, LALITURAI J, ALMALIK A, et al 具有广阔的研究前景。ROS敏感的一些金属元素 Chemical specificity in REDOX-responsive materials: the 联合放疗,可以增强杀伤肿瘤的作用。联合光敏 diverse effects of different Reactive Oxygen Species(ROS)on polysulfide nanoparticles Polym Chem-uk, 2014, 5(4) pH敏感、热敏材料,可达到更好的治疗效果。与 393-1404 荧光探针等可视化材料联合使用,可实时检测药 [17 DE GRACIA L C, JOSHI-BARR S, NGUYEN T, et al. Biocompatible polymeric nanoparticles degrade and release 物体内分布、药物入胞情况、治疗效果等。此外 cargo in response to biologically relevant levels of hydrogen ROS响应性材料还可与前药设计联合应用,提高8suz, CHEN M.,xAoY,etal." ROS-triggered and 中国现代应用药学2017年5月第34卷第5期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol 34 No5
中国现代应用药学 2017 年 5 月第 34 卷第 5 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol.34 No.5 ·769· 性基团，光照条件下载体发生断裂响应性释药。 含有硫原子的纳米载体在这方面有着较为广泛的 应用。在纳米载体中设计光敏感基团，末端以硫 缩酮的连接键连接多柔比星，硫缩酮在 ROS 作用 下发生断裂，光敏感基团在光照条件下发挥作用[24]。 研究人员还利用聚硫化丙烯作为骨架材料，连接 光敏感基团 ZNPC，协载多柔比星发挥作用[15]。 2.2.3 超声治疗 ROS 响应性确保载体在高 ROS 的肿瘤微环境中发挥作用。而在超声作用下，纳 米粒内部发生分子震动，借助超声产生能量更彻 底地释放药物。研究人员将多西他赛包载于二氧 化钛纳米粒中，通过二硫键的方式将其连接在环 糊精上。环糊精作为外壳保护整个载体，ROS 响 应性断裂后环糊精脱落，在超声作用下释放药物[47]。 2.2.4 近红外治疗 对于 ROS 敏感性不是太强的 纳米载体，在近红外光照射下，共聚物产生 ROS 帮助纳米载体释放药物。近红外光照射除了可以 增加局部 ROS 的量帮助释放药物，局部照射还可 增加纳米制剂的选择性，较高的 ROS 还可发挥杀 伤肿瘤的作用。研究人员发现，Ce6-CPT-UCNPs 共聚物在接受近红外光照后，Ce 产生的 ROS 可使 硫醚发生断裂，控制 ROS 产生量从而实现药物的 控释[48]。 2.2.5 联合荧光显像评价治疗效果 包载荧光分 子的载体遭到破坏时，荧光分子从载体中释放出 来进入细胞浆，由聚集状态转变为游离状态，荧 光分子之间的屏蔽效应消除，荧光亮度增加。研 究人员设计出具有细胞毒性的 KLAKLAK 多肽与 PEG 通过二硫键连接，自组装形成的纳米粒包载 荧光分子。KLAKLAK 多肽损伤线粒体后，大量 活性氧释放，纳米载体遭到破坏，荧光分子释放 发出荧光[49]。另外，苯硼酸酯作为连接部分制备 的纳米颗粒，在其表面修饰荧光分子，可追踪治 疗效果[50]。 3 前景展望 抗肿瘤纳米给药系统正朝着多功能的方向发 展，ROS 响应性能够区分正常组织和肿瘤组织， 具有广阔的研究前景。ROS 敏感的一些金属元素 联合放疗，可以增强杀伤肿瘤的作用。联合光敏、 pH 敏感、热敏材料，可达到更好的治疗效果。与 荧光探针等可视化材料联合使用，可实时检测药 物体内分布、药物入胞情况、治疗效果等。此外， ROS 响应性材料还可与前药设计联合应用，提高 药物治疗的安全性。 REFERENCES [1] VALKO M, LEIBFRITZ D, MONCOL J, et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease [J]. Int J Biochem Cell Biol, 2007, 39(1): 44-84. [2] VALKO M, RHODES C J, MONCOL J, et al. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer [J]. Chem Biol Interact, 2006, 160(1): 1-40. [3] RAY P D, HUANG B W, TSUJI Y. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling [J]. Cell Signal, 2012, 24(5): 981-990. [4] HIELSCHER A, GERECHT S. Hypoxia and free radicals: role in tumor progression and the use of engineering-based platforms to address these relationships [J]. Free Radic Biol Med, 2015(79): 281-291. [5] POULIANITI K P, KALTSATOU A, MITROU G I, et al. Systemic redox imbalance in chronic kidney disease: a systematic review [J]. Oxid Med Cell Longev, 2016(2016): 8598253. Doi: 10.1155/2016/8598253. [6] PANIERI E, SANTORO M M. ROS homeostasis and metabolism: a dangerous liason in cancer cells [J]. Cell Death Dis, 2016, 7(6): e2253. [7] DI DALMAZI G, HIRSHBERG J, LYLE D, et al. Reactive oxygen species in organ-specific autoimmunity [J]. Auto Immun Highlights, 2016, 7(1): 11. Doi: 10.1007/s13317- 016-0083-0. [8] SPAHIS S, DELVIN E, BORYS J M, et al. Oxidative stress as a critical factor in nonalcoholic fatty liver disease pathogenesis [J]. Antioxid Redox Signal, 2016, 26(10): 519-541. [9] TRACHOOTHAM D, ALEXANDRE J, HUANG P. Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms: a radical therapeutic approach [J]. Nat Rev Drug Discov, 2009, 8(7): 579-591. [10] HAYES J D, PULFORD D J. The glutathione S-transferase supergene family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprotection and drug resistance [J]. Crit Rev Biochem Mol Biol, 1995, 30(6): 445-600. [11] XU Q, HE C, XIAO C, et al. Reactive oxygen species (ROS) responsive polymers for biomedical applications [J]. Macromol Biosci, 2016, 16(5): 635-646. [12] YU L Y, SU G M, CHEN C K, et al. Specific cancer cytosolic drug delivery triggered by reactive oxygen species-responsive micelles [J]. Biomacromolecules, 2016, 17(9): 3040-3047. [13] NAPOLI A, VALENTINI M, TIRELLI N, et al. Oxidationresponsive polymeric vesicles [J]. Nat Mater, 2004, 3(3): 183-189. [14] GUPTA M K, MEYER T A, NELSON C E, et al. Poly(PS-b-DMA) micelles for reactive oxygen species triggered drug release [J]. J Control Release, 2012, 162(3): 591-598. [15] DAI L, YU Y, LUO Z, et al. Photosensitizer enhanced disassembly of amphiphilic micelle for ROS-response targeted tumor therapy in vivo [J]. Biomaterials, 2016(104): 1-17. [16] JEANMAIRE D, LALITURAI J, ALMALIK A, et al. Chemical specificity in REDOX-responsive materials: the diverse effects of different Reactive Oxygen Species (ROS) on polysulfide nanoparticles [J]. Polym Chem-uk, 2014, 5(4): 1393-1404. [17] DE GRACIA L C, JOSHI-BARR S, NGUYEN T, et al. Biocompatible polymeric nanoparticles degrade and release cargo in response to biologically relevant levels of hydrogen peroxide [J]. J Am Chem Soc, 2012, 134(38): 15758-15764. [18] SU Z, CHEN M, XIAO Y, et al. ROS-triggered and
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·770· Chin J Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol.34 No.5 中国现代应用药学 2017 年 5 月第 34 卷第 5 期 regenerating anticancer nanosystem: An effective strategy to subdue tumor’s multidrug resistance [J]. J Control Release, 2014(196): 370-383. [19] ZHANG D, WEI Y, CHEN K, et al. Biocompatible reactive oxygen species (ROS)-responsive nanoparticles as superior drug delivery vehicles [J]. Adv Healthc Mater, 2015, 4(1): 69-76. [20] XIAO C, DING J, MA L, et al. Synthesis of thermal and oxidation dual responsive polymers for reactive oxygen species (ROS)-triggered drug release [J]. Polym Chem-uk, 2015, 6(5): 738-747. [21] WU W, YANG X, LIU B, et al. Lipase-catalyzed synthesis of oxidation-responsive poly(ethylene glycol)-b-poly (beta-thioether ester) amphiphilic block copolymers [J]. Rsc Adv, 2016, 6(14): 11870-11879. [22] ZHOU F, ZHENG B, ZHANG Y, et al. 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