国际流行病学传染病学杂志2018年2月第45卷第1期 Inter J Epidemiol Infect Dis, February2018,Vol.45,Nal 综述 麻风病易感基因的研究进展 芳高峡 430030武汉市皮肤病防治院检验科(张芳),皮肤科(高峡) 通信作者:高峡,Email:star9407@126.com DO:10.3760/ cma.J.Issn.1673-41492018.01.014 【摘要】麻风是一种慢性传染性疾病,主要侵犯皮肤、黏膜与周围神经组织。由于没有有效的疫苗,致病 菌无法体外培养等因素,麻风防治仍停留在对有症状患者的早诊断和治疗上。既往研究表明麻风病具有很强 的遗传易感性。随着全基因组关联研究的进展,寻找易感基因已成为国际上麻风研究的热点。此文就麻风候选 基因研究和全基因组关联这两方面研究进展进行综述。 【关键词】麻风;易感性;基因;全基因组关联研究 Advances on susceptibility genes of leprosy Zhang Fang, Gao Xia Clinical Laboratory, Wuhan Institute of Dermatology and Venereology, Wuhan 430030, China( Zhang F); De partment of Dermatology, Wuhan Institute of Derma and Venereology, Wuhan 430030, China (Gao X) CorrespondingauthorGaoXia,Email:star9407(@126.com [Abstract] Leprosy is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium leprae. It mainly affects the skin, mucous membrane and peripheral nerve. Until now, due to the lack of an effective vaccine and the loss of culturing pathogenic bacteria in vitro, leprosy prevention is still in the stage of early diagnosis and treatment of patients with symptomatic. The previous studies on susceptibility genes of some candidate showed that leprosy was strong genetic susceptibility. As genome-wide association studies become an important way, the research on the susceptibility genes has become an international hot spot. In this paper, the progress of research on susceptibility genes of leprosy in terms of candidate genes and genome-wide association studies are summarized [ Key words] Leprosy; Susceptibility Gene: Genome-wide association stud 麻风病是一种由麻风分枝杆菌感染引起的慢性传染性讨了汉族人群HLA-DRBI等位基因与麻风病易感性的相关 疾病,主要侵犯皮肤、黏膜与周围神经组织,少数情况下可侵性,推测HLA-DRB1*15可能是汉族麻风病患者的易感基因 犯深部组织和内脏器官,晚期可导致畸残。由于没有有效的而DRB1*09则可能在麻风病发生过程中起拮抗作用,尤其 疫苗,致病菌无法体外培养等因素,对有症状患者的早期诊是对早发型麻风病患者有明显拮抗作用。在此基础上,赵宝 断和治疗是目前麻风病防治的主要手段。麻风病由宿主病原泉等門也发现HLAB*13、B*40、DQ02、DQ*05及 体-环境交互作用,其发展取决于遗传背景和宿主的免疫状DRB1*15基因可能与麻风病易感性相关。之后2016年 态。既往研究针对某些可能的候选易感基因展开,均表明麻 Aguilar- Medina等在不同类型的麻风病患者发现HA-A*28 风病具有很强的遗传易感性。随着分子遗传学技术的快速发可能是结节型麻风病的易感基因。而DQB1*06可能是两型 全基因组扫描关联研究易感基因成为研究的重要方法,麻风病的易感基因,这更进 化了不同麻风病类型与 并取得一定进展。本文将麻风易感基因的相关研究进展综述感基因之间的关系。虽然候选基因研究在选择基因时存在 定的理论基础,也取得了一定的进展,但是目前还存在很大 、麻风病候选基因研究 的盲目性。 麻风病相关的候选基因主要包括组织相容性白细胞抗 二、全基因组关联研究 (HLA)相关基因,大多是一些与免疫调节相关的基因。早 1.寡聚核苷酸结合域蛋白2(NOD2)通路相关基因 在1979年就有研究表明6号染色体上HLA位点可能对人 近年来,全基因组关联分析(GWAS)通过标记人类基 类结核样的麻风病有潜在的影响,随后这一结果也在韩国、组中的单核苷酸多态性(SNP)进行病例-对照分析,在定位麻 菲律宾、南美地区等人群中得到证实。2009年 Zhang等探风病易感基因方面已发挥了重要作用。迄今为止已分别在中
国际流行病学传染病学杂志 !"#$ 年 ! 月第 %& 卷第 ' 期 ()*+, - ./01+2034 ()5+6* 7089 :+;,<=,> !?'$! @34A %&!B3A# 麻风病易感基因的研究进展 张芳 高峡 %CDDCD 武汉市皮肤病防治院检验科!张芳"#皮肤科!高峡" 通信作者$高峡#.2=04$8*=,E%DFG#!HA632 7I("#DACFHDJ62=AKA088)A'HFC"%'%EA!D'$AD#AD'% #综述# !摘要" 麻风是一种慢性传染性疾病!主要侵犯皮肤$黏膜与周围神经组织% 由于没有有效的疫苗!致病 菌无法体外培养等因素!麻风防治仍停留在对有症状患者的早诊断和治疗上% 既往研究表明麻风病具有很强 的遗传易感性% 随着全基因组关联研究的进展!寻找易感基因已成为国际上麻风研究的热点% 此文就麻风候选 基因研究和全基因组关联这两方面研究进展进行综述% !关键词" 麻风&易感性&基因&全基因组关联研究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麻风病是一种由麻风分枝杆菌感染引起的慢性传染性 疾病!主要侵犯皮肤$黏膜与周围神经组织!少数情况下可侵 犯深部组织和内脏器官!晚期可导致畸残% 由于没有有效的 疫苗!致病菌无法体外培养等因素!对有症状患者的早期诊 断和治疗是目前麻风病防治的主要手段%麻风病由宿主"病原 体"环境交互作用! 其发展取决于遗传背景和宿主的免疫状 态% 既往研究针对某些可能的候选易感基因展开!均表明麻 风病具有很强的遗传易感性% 随着分子遗传学技术的快速发 展! 全基因组扫描关联研究易感基因成为研究的重要方法! 并取得一定进展% 本文将麻风易感基因的相关研究进展综述 如下% 一#麻风病候选基因研究 麻风病相关的候选基因主要包括组织相容性白细胞抗 原'XLT(相关基因!大多是一些与免疫调节相关的基因% 早 在 'EFE 年就有研究表明 H 号染色体上 XLT 位点可能对人 类结核样的麻风病有潜在的影响! 随后这一结果也在韩国$ 菲律宾$南美地区等人群中得到证实Y'Z % !""E 年 $M=)R 等Y!Z 探 讨了汉族人群 XLT"7[\' 等位基因与麻风病易感性的相关 性!推测 XLT"7[\']#& 可能是汉族麻风病患者的易感基因! 而 7[\#]DE 则可能在麻风病发生过程中起拮抗作用! 尤其 是对早发型麻风病患者有明显拮抗作用% 在此基础上!赵宝 泉 等 YCZ 也 发 现 XLT"\ ] #C$\] %D$7^]"!$7^ ]"& 及 7[\']'& 基 因 可 能 与 麻 风 病 易 感 性 相 关 % 之 后 !"'H 年 TR<04=,"_+10)= 等Y%Z 在不同类型的麻风病患者发现 XLT"T]!$ 可能是结节型麻风病的易感基因% 而 7^\' ] "H 可能是两型 麻风病的易感基因!这更进一步细化了不同麻风病类型与易 感基因之间的关系% 虽然候选基因研究在选择基因时存在一 定的理论基础!也取得了一定的进展!但是目前还存在很大 的盲目性% 二#全基因组关联研究 'A 寡聚核苷酸结合域蛋白 !'BI7!(通路相关基因 近年来!全基因组关联分析'W`TV(通过标记人类基因 组中的单核苷酸多态性'VBa(进行病例"对照分析!在定位麻 风病易感基因方面已发挥了重要作用% 迄今为止已分别在中 # && #
国际流行病学传染病学杂志2018年2月第45卷第1期 Inter J Epidemiol Infect Dis, February2018,Vd.45 国和印度人群中完成了麻风病的GWAS。我国 Zhang等rs3793964TT基因型与麻风的易感性增加有关。TP通过 在2009年对706例麻风病例及1225例对照病例进行全基调节TLR和I-lR信号来对抗分枝杆菌,抑制TIP可能显著 因组扫描,定位了麻风病的6个易感基因(HLA-DR、RIPK2、减少Ⅱ-lRα的产生,降低个体对麻风的的易感性,为麻风病 TNFSF15、CCDC122NOD2、C13ORF31),以及1个可能的麻提供新的治疗方法。而我国鲁东平等认为TLR2和TLR4 风病易感基因(IRRK2),并建立起NOD2信号通路,表明 在麻风患者的皮损中表达增强,提示它们作为模式识别受体 有免疫在麻风发病过程中发挥了重要作用。虽然NOD2介导可能介导了麻风病的天然免疫应答,参与了麻风病的感染与 的固有免疫应答参与了麻风的发病过程,但是这些易感基因免疫过程,而Iu红等则未在中国汉族人群中发现此突变与 在麻风发病过程中的作用机制尚不十分明了。2011年,他们麻风病的相关性。这是否意味具有种族差异性有待进一步研 再次发现2个新的麻风易感基因一Ⅱ-23R和RAB32,确定究证实 了NOD2和RIPK2之间的相互作用,并在世界上首次证明了 三、麻风病与炎性肠病的共性易感基因 自噬在麻风发病中的作用。此后,2013年该团队再次证明 GWAS的应用,不仅让许多麻风病易感基因不断被发 NoD2通路参与的固有免疫和获得性免疫均参与麻风的发病现,还发现了一个意想不到的结果:麻风病似乎与炎性疾病 过程。 Xiong等例证明了在中国彝族人口中NOD2、有共性易感基因位点。麻风病与炎症性肠病(IBD)具有共同 CI3or31和CCDC122基因与麻风病密切相关,提示NOD2的组织学特征。既往GWAS所发现的麻风病易感基因中,有 通路基因在不同种族中的致病作用,这与前述 Zhang等的5个(NOD2、 TNESE15、LRRK2、I-23R和C13of3l/CDC122) 2009年的研究相符 基因与克罗恩病共有,同时ⅡL18RAPL18R1和Ⅱ-12B这 印度人和马里人验证了中国汉族人群麻风易感基因位两个易感基因的发现也显示了感染性疾病和炎症性疾病共 点C13or31(rs3764147)、CCDC122(rs9533634)以及NOD2有的遗传学基础吗。由此推测麻风病与IBD可能存在更多的 通路相关基因,结果发现Cl3or31(rs3764147)和 CCDC22共同易感基因。同年,中国的这个报道在越南得到验证, Grant (rs9533634)与麻风病易感性相关。而在2013年, Marcinek等证实HLA-DR-DQ、RIPK2CCDC122ACC1和NOD2均 等叫又在印度人口中调查211个临床分类麻风病患者和230可受到克罗恩病和麻风病的基因控制,这些共性易感基因在 个对照的4个变量:NOD2基因分型(rs9302752A/G)、LR-这两类疾病中引起的免疫应答截然相反。除此之外,巴西首次 RK2(rs1873613AG)、RIPK2(r40457AG和r42490G/A)。这报道了 NLRPI可能是一个麻风病和克罗恩病新的修饰基因 项研究证实了基因变异参与NOD2介导的信号通路并在细之间的共同点。随后Meta分析结果亦首次揭示了NIRP3 胞内麻风分枝杄菌中发挥着免疫调控作用。后来对巴西人群rs35829419多态性明显增加人类对麻风病、围BD、溃疡性结肠 的研究也验证了这一结论。这些结果清楚地表明NoD2通炎等各种疾病的易感性凹。这些共性易感基因,对麻风病而 路可能在不同种族人群中均能调控麻风病的易感性。 言,它们是易感因素,可以通过一定的途径导致机体某些方 2. 面的免疫缺陷,从而增加麻风的患病风险;但对BD而言,则 TNF启动子区域多态性可能影响宿主对麻风病的易感是保护因素,它们可能导致机体在某些方面的免疫亢进,从 性以及影响麻风病不同的临床表现。 Tarique等叫分析了印度而减少炎症性疾病的患病风险。 南部102名麻风病患者和120名健康对照组的48个细胞因 四、问题与展望 子多态性,结果发现TNF-a(-308)GG、Ⅱ-10(-819)TT、Ⅱ-10麻风病易感基因的定位不仅有利于阐述麻风病的发病 (-1082)GG和ⅡlR(+1970)CC基因型对结节型和瘤样型机制,而且对于麻风病发病风险模型的构建、高危个体的筛 麻风病患者均有影响,表明这些细胞因子基因多态性可能决查具有重要意义,也将为其他传染病的遗传学研究提供借 定着麻风病发展的倾向。同样地, Silva等叫在评估TNF启动鉴。但是麻风病易感性或免疫遗传学的研究,即使是对同 子区域多态性与麻凤病易感性的相关性时,发现TNF-1031CC基因的分析也可能得出不一致的结果。其原因一是实验设计 基因型是保护基因,而-857C/T基因型则增加人类对麻风病本身的问题,如人群分组设计、统计方法不恰当,分型方法不 易感性。这均证实了TNF启动子区域多态性可能影响宿精确或分辨率低,正常对照选择存在偏倚,样本量太小等 主对麻风病的易感性。2015年有学者检测了1768例巴西是人群研究中种族的差异,由于长期的环境选择等因素影 和越南病例对照样本,结果却证实 TNFSF8是一种重要的麻响,本身具有不同的遗传背景,其携带的麻风病易感基因可 风易感性基因,而不是 TNESE15 能确有不同。因此,今后的研究需要在更多不同种族的人群 3.Toll样受体(TLR)基因 中,采用先进的分子遗传学技术进行科学的实验设计,以进 TLR基因多态性与麻风相关性研究以往亦有报道,但结 步寻找不同的以及共性的易感基因,从而防止麻风病畸残 果并不一致。针对印度人群的GWAS发现TLR1非同义突变的发生,做到早发现、早诊断、早预防 与麻风发病紧密相关,该研究进一步验证了宿主的固有免 应答在胞内菌感染中的作用Shah等对比研究尼泊尔477 例病例和1021例对照发现Tll相互作用蛋白(TP)[ Fine Pe, Wolf E, Pritchard J,etal. HLA-linked genes and lep-
国际流行病学传染病学杂志 !"#$ 年 ! 月第 %& 卷第 ' 期 ()*+, - ./01+2034 ()5+6* 7089 :+;,<=,> !?'$! @34A %&!B3A# 国和印度人群中完成了麻风病的 CDEFG&"HI " 我国 #J=)K 等G&I 在 !""L 年对 M"H 例麻风病例及 ' !!& 例对照病例进行全基 因组扫描! 定位了麻风病的 H 个易感基因#NOE"7P$P(QR!$ SB:F:'&$TT7T'!!$BU7!$T'VUP:V'%! 以及 ' 个可能的麻 风病易感基因&OPPR!%!并建立起 BU7! 信号通路!表明固 有免疫在麻风发病过程中发挥了重要作用' 虽然 BU7! 介导 的固有免疫应答参与了麻风的发病过程!但是这些易感基因 在麻风发病过程中的作用机制尚不十分明了" !"'' 年!他们 再次发现 ! 个新的麻风易感基因((O"!VP 和 PEWV!! 确定 了 BU7! 和 P(QR! 之间的相互作用!并在世界上首次证明了 自噬在麻风发病中的作用 GMI ) 此后!!"'V 年该团队再次证明 BU7! 通路参与的固有免疫和获得性免疫均参与麻风的发病 过程 G$I " X03)K 等 GLI 证 明 了 在 中 国 彝 族 人 口 中 BU7! $ T'V3,5V' 和 TT7T'!! 基因与麻风病密切相关! 提示 BU7! 通路基因在不同种族中的致病作用! 这与前述 $J=)K 等G&I !""L 年的研究相符" 印度人和马里人验证了中国汉族人群麻风易感基因位 点 T'V3,5V' &,8VMH%'%M%$TT7T'!! &,8L&VVHV%% 以 及 BU7! 通路相关基因!结果发现 T'V3,5V'&,8VMH%'%M%和 TT7T'!! &,8L&VVHV%%与麻风病易感性相关GH!'"I " 而在 !"'V 年!Y=,60)+Z 等G''I 又在印度人口中调查 !'' 个临床分类麻风病患者和 !V" 个对照的 % 个变量*BU7! 基因分型 &,8LV"!M&!E[C%+OP" PR!&,8'$MVH'VE[C%$P(QR!&,8%\%&ME[C 和 ,8%!%L"C[E%" 这 项研究证实了基因变异参与 BU7! 介导的信号通路并在细 胞内麻风分枝杆菌中发挥着免疫调控作用" 后来对巴西人群 的研究也验证了这一结论G'!I " 这些结果清楚地表明 BU7! 通 路可能在不同种族人群中均能调控麻风病的易感性" !A SB: SB: 启动子区域多态性可能影响宿主对麻风病的易感 性以及影响麻风病不同的临床表现" S=,0]<+ 等G'VI 分析了印度 南部 '"! 名麻风病患者和 '!" 名健康对照组的 %$ 个细胞因 子多态性 !结 果 发 现 SB:"!&"V"$%CC$(O"'" &"$'L%SS$(O"'" &"'"$!%CC 和 (O"'P &^'LM"% TT 基因型对结节型和瘤样型 麻风病患者均有影响!表明这些细胞因子基因多态性可能决 定着麻风病发展的倾向" 同样地!F04_= 等G'%I 在评估 SB: 启动 子区域多态性与麻风病易感性的相关性时!发现 SB:"'"V'T[T 基因型是保护基因!而"$&M T[S 基因型则增加人类对麻风病 的易感性" 这均证实了 SB: 启动子区域多态性可 能 影 响 宿 主对麻风病的易感性" !"'& 年有学者检测了' MH$ 例巴西 和越南病例对照样本! 结果却证实 SB:F:$ 是一种重要的麻 风易感性基因!而不是 SB:F:'&G'&I " VAS344 样受体&SOP%基因 SOP 基因多态性与麻风相关性研究以往亦有报道!但结 果并不一致" 针对印度人群的 CDEF 发现 SOP' 非同义突变 与麻风发病紧密相关!该研究进一步验证了宿主的固有免疫 应答在胞内菌感染中的作用GHI "FJ=J 等G'HI 对比研究尼泊尔 %MM 例 病 例 和 '"!' 例 对 照 发 现 S34O 相 互 作 用 蛋 白 &%&'% ,8VMLVLH% SS 基因型与麻风的易感性增加有关" S(Q 通过 调节 SOP 和 (O"'P 信号来对抗分枝杆菌!抑制 S(Q 可能显著 减少 (O"'P! 的产生!降低个体对麻风的的易感性!为麻风病 提供新的治疗方法" 而我国鲁东平等 G'MI 认为 SOP! 和 SOP% 在麻风患者的皮损中表达增强!提示它们作为模式识别受体 可能介导了麻风病的天然免疫应答!参与了麻风病的感染与 免疫过程!而 O0< 红等G$I 则未在中国汉族人群中发现此突变与 麻风病的相关性" 这是否意味具有种族差异性有待进一步研 究证实" 三!麻风病与炎性肠病的共性易感基因 CDEF 的应用! 不仅让许多麻风病易感基因不断被发 现!还发现了一个意想不到的结果*麻风病似乎与炎性疾病 有共性易感基因位点" 麻风病与炎症性肠病&(W7%具有共同 的组织学特征" 既往 CDEF 所发现的麻风病易感基因中!有 & 个&BU7!$SB:F:'&$OPPR!$(O"!VP 和 T'V3,5V'[TT7T'!!% 基因与克罗恩病共有G&I !同时 (O"'$PEQ[(O"'$P' 和 (O"'!W 这 两个易感基因的发现也显示了感染性疾病和炎症性疾病共 有的遗传学基础G'$I " 由此推测麻风病与 (W7 可能存在更多的 共同易感基因" 同年!中国的这个报道在越南得到验证!C,=)* 等G'LI 证实 NOE"7P"7`$P(QR!$TT7T'!!"OETT' 和 BU7! 均 可受到克罗恩病和麻风病的基因控制!这些共性易感基因在 这两类疾病中引起的免疫应答截然相反" 除此之外!巴西首次 报道了 BOPQ' 可能是一个麻风病和克罗恩病新的修饰基因 之间的共同点G!"I " 随后 Y+*= 分析结果亦首次揭示了 BOPQV ,8V&$!L%'L 多态性明显增加人类对麻风病$&()$溃疡性结肠 炎等各种疾病的易感性G!'I " 这些共性易感基因!对麻风病而 言!它们是易感因素!可以通过一定的途径导致机体某些方 面的免疫缺陷!从而增加麻风的患病风险,但对 &*+ 而言!则 是保护因素! 它们可能导致机体在某些方面的免疫亢进!从 而减少炎症性疾病的患病风险) 四!问题与展望 麻风病易感基因的定位不仅有利于阐述麻风病的发病 机制!而且对于麻风病发病风险模型的构建$高危个体的筛 查具有重要意义! 也将为其他传染病的遗传学研究提供借 鉴) 但是麻风病易感性或免疫遗传学的研究 !即使是对同一 基因的分析也可能得出不一致的结果) 其原因一是实验设计 本身的问题! 如人群分组设计$统计方法不恰当!分型方法不 精确或分辨率低!正常对照选择存在偏倚!样本量太小等 ,二 是人群研究中种族的差异! 由于长期的环境选择等因素影 响!本身具有不同的遗传背景!其携带的麻风病易感基因可 能确有不同) 因此!今后的研究需要在更多不同种族的人群 中!采用先进的分子遗传学技术进行科学的实验设计!以进 一步寻找不同的以及共性的易感基因!从而防止麻风病畸残 的发生!做到早发现$早诊断$早预防) 参 考 文 献 G'I :0)+ Q.! D345 .! Q,0*6J=,1 -! +* =4A NOE"40)Z+1 K+)+8 =)1 4+/" - &H
国际流行病学传染病学杂志2018年2月第45卷第1期 Inter J Epidemiol Infect Dis, February2018,Vol.45,Nal rosy: a family study in Karigiri, South India [J]. J Infect Dis, in Brazilians[J]. Hum Genet, 2014, 133(12): 1525-1532. DOI 1979,140(2):152-161 10.1007/500439014-15029 2 Zhang F, Liu H, Chen S, et al. Evidence for an association of [13] Tarique M, Naqvi RA, Santosh KV, et al. Association of TNF- HLA-DRB1*15 and DRB1*09 with leprosy and the impact of alpha-(308(GG)),I-10(-819(TT)),I-10(-1082(GG))and DRBI*09 on disease onset in a Chinese Han population[J]. BMC IL-IRI (+1970(CC))genotypes with the susceptibility and pro- Med Genet,2009,10:133.DOl:10.1186/1471-2350-10-133. gression of leprosy in North Indian population[J). Cytokine, 2015 「3]赵宝泉,俞宙,杨菲,等.麻风病与HLA-A、HLAB、HLA-DRBI、 73(1):61-65.DOl:10.1016/yto.201501.014 HLA-DQ等位基因关联性分析国际免疫学杂志,2012,3514] Silva ga, Ramasamy R, Boechat AL,etal. Association of tne 2):151-156.DOl:10.3760 cma.].Issn.1673-4394201202017 1031 C/C as a potential protection marker for leprosy develop- Zhao BQ, Yu Z, Yang F, et al. Analysis of the association of lent in Amazonas state patients, Brazil[J. Hum Immunol, 2015 HLA-A, HLA-B, HLA-DRBL, HLA-DQ alleles with leprosy J. 76(2/3):137-141.DOl:10.1016/ ihumint.2015.01011. Int J Immunol, 2012, 35 (2): 151-156. DOl: 10.3760/ema j. issn. [15 Fava VM, Cobat A, Van Thuc N, et al. Association of TNFSF8 1673-4394.201202017. regulatory variants with excessive inflammatory responses but not 4 Aguilar- Medina M, Escamilla-Tilch M, Frias-Castro LO, et al. leprosy per se[J) J Infect Dis, 2015, 211(6): 968-977. DOl: HLA alleles are genetic markers for susceptibility and resistance 10.1093/infdis/jiu566 towards leprosy in a Mexican Mestizo population[J). Ann Hum [16] Shah JA, Berrington WR, Vary JC Jr, et al. Genetic variation in Genet,2017,8l(1):35-40.DOl:10.111hg1218 Toll-interacting protein is associated with leprosy susceptibility [5] Zhang FR, Huang W, Chen SM, et al. Genomewide association and cutaneous expression of interleukin I receptor antagonist[J) tudy of leprosy[). N Engl J Med, 2009, 361 (27): 2609-2618. Infect dis,2016,213(7):1189-1197.DOl:10.1093 india/ DOl:10.1056/ NEJMoa0903753 jiv570 6 Siddiqui MR, Meisner s, Tosh K,etal. A major susceptibility le7鲁东平,刘源,汪治国,等.Toll样受体2和4在麻风患者皮损中 cus for leprosy on chromosome 10p13[J). Nat Genet, 2001, 27 的表达[中国皮肤性病学杂志,2010,24(10):896-898 (4):439-441.DOl:10.1038/86958 Lu DP, Liu Y, Wang ZG, et al. Expression of Toll-like receptor [7 Zhang F, Liu H, Chen S, et al. Identification of two new loci at 2 and 4 in lesions of leprosy[!J). Chin J Derm Venereol, 2010, 24 123R and RAB32 that influence susceptibility to leprosy[J)Nat (10):896-898 Genet,201l,43(12);1247-1251.DOl:10.1038/ng973. [18 Liu H, Irwanto A, Tian H, et al. Identification of IL18RAP/ [8 Liu H, Bao F, Irwanto A, et al. An association study of ToLL IL18RI and IL12B as leprosy risk genes demonstrates shared and CARD with leprosy susceptibility in Chinese population [J) pathogenesis between inflammation and infectious diseases[J]. Am Hum Mol Genet,2013,22(21):4430-4437.DOl:10.1093/hmg J Hum Genet,2012,91(5):1-7.DOl:10.1016 j- ahg201 09010. 9 Xiong JH, Mao C, Sha XW, et al. Association between genetic [19 Grant AV, Alter A, Huong N, et al. Crohns disease suscepti variants in NOD2, C13orb31, and CCDC122 genes and leprosy bility genes are associated with leprosy in the Vietnamese popula- among the Chinese Yi population [J. Int J Dermatol, 2016, 55 tion[J]. J Infect Dis,2012,206(11):1763-1767.DOl:10.1093 (1):65-69.DOl:10. Ill/jd12981 infdis/jis 588. [10] Wong SH, Hill AV, Vannberg FO, et al. Genomewide associa- [20] Pontillo A, Laurentino W, Crovella S, et al. NLRPI haplotypes tion study of leprosyJ N Engl J Med, 2010, 362(15):1446- associated with leprosy in Brazilian patients[JI. Infect Genet Evol 1447: author reply 1447-1448. DOl: 10. 1056/NEJMe1001451. 2013,19:274279.Dol:10.106/ j- meego.2013 vari- (21 Zhang Q, Fan HW, Zhang JZ, et al. NLRP3 rs35829419 poly- ants in the NOD 2-mediated signaling pathway are associated with morphism is associated with increased susceptibility to multiple susceptibility to Mycobacterium leprae in Indian populations [J] diseases in humans[J]. Genet Mol Res, 2015. 14(4): 13968 PLos One, 2013,8(8): e73103. DOl: 10.1371/journal pone. 13980.DOl:104238/20150 tober.29.17. 0073103 [12] Sales- Marques C, Salomao H, Fava VM, et al. NOD2 and (收稿日期:2017-04-20) CCDC122-LACCI genes are associated with leprosy susceptibility
国际流行病学传染病学杂志 !"#$ 年 ! 月第 %& 卷第 ' 期 ()*+, - ./01+2034 ()5+6* 7089 :+;,<=,> !?'$! @34A %&!B3A# ,38>" = 5=204> 8*<1> 0) C=,0D0,0! E3<*F ()10= G-HA - ()5+6* 708! 'IJI! '%"#!$" '&!"'K'A G!H LF=)D :! M0< N! OF+) E! +* =4A .P01+)6+ 53, =) =88360=*03) 35 NMQ"7RS'T'& =)1 7RS'T"I U0*F 4+/,38> =)1 *F+ 02/=6* 35 7RS'T"I 3) 108+=8+ 3)8+* 0) = OF0)+8+ N=) /3/<4=*03)G-HA SVO V+1 W+)+*! !X"I! '""'YYA 7Z(" '"A''$K[#%J#"!Y&X"#X"#YYA GYH 赵宝泉! 俞宙! 杨菲! 等A 麻风病与 NMQ"Q%NMQ"S%NMQ"7RS#% NMQ"7\ 等位基因关联性分析G-HA 国际免疫学杂志! !X#!! Y& #!&"#&#"#&KA 7Z(" #XAYJKX[62=A]A088)A#KJY"%YI%A!X#!AX!AX#JA LF=3 S\! ^< L! ^=)D :! +* =4A Q)=4>808 35 *F+ =88360=*03) 35 NMQ"Q! NMQ"S! NMQ"7RS(! NMQ"7\ =44+4+8 U0*F 4+/,38> G-HA ()* - (22<)34! !"'!! Y& '!&"'&'"'&KA 7Z(" '"AYJK"[62=A]A088)A 'KJY"%YI%A!"'!A"!A"'JA G%H QD<04=,"V+10)= V! .86=2044="_046F V! :,0=8"O=8*,3 MZ! +* =4A NMQ =44+4+8 =,+ D+)+*06 2=,`+,8 53, 8<86+/*0;040*> =)1 ,+808*=)6+ *3U=,18 4+/,38> 0) = V+a06=) V+8*0b3 /3/<4=*03) G-HA Q)) N<2 W+)+*! !"'J! $'#'&" Y&"%"A 7Z(" '"A''''[=FDA'!'$YA G&H LF=)D :R! N<=)D c! OF+) EV! +* =4A W+)32+U01+ =88360=*03) 8*<1> 35 4+/,38>G-HA B .)D4 - V+1! !""I! YK'#!J& " !K"I"!K'$A 7Z(" '"A'"&K[B.-V3="I"YJ&YA GKH E0110d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e03)D -N! V=3 O! EF= ec! +* =4A Q88360=*03) ;+*U++) D+)+*06 P=,0=)*8 0) BZ7!! O'Y3,5Y'! =)1 OO7O'!! D+)+8 =)1 4+/,38> =23)D *F+ OF0)+8+ ^0 /3/<4=*03) G-HA ()* - 7+,2=*34! !"'K! && #'&" K&"KIA 7Z(" '"A''''[0]1A'!I$'A G'"H c3)D EN! N044 Q@! @=));+,D :Z! +* =4A W+)32+U01+ =88360=" *03) 8*<1> 35 4+/,38>G-HA B .)D4 - V+1! !"'"! YK! #'&&" '%%K" '%%Jf =<*F3, ,+/4> '%%J"'%%$A 7Z(" 'XA'X&K[B.-V6'XX'%&'A G''H V=,60)+` g! -F= QB! EF0)1+ @! +* =4A MRRC! =)1 R(gC! P=,0" =)*8 0) *F+ BZ7 !"2+10=*+1 80D)=40)D /=*FU=> =,+ =88360=*+1 U0*F 8<86+/*0;040*> *3 !"#$%&'()*+,- .)/*&) 0) ()10=) /3/<4=*03)8 G-HA gM3E Z)+! !X'Y! $ #$&" +JY'XYA 7Z(" 'XA'YJ'[]3<,)=4A/3)+A XXJY'XYA G'!H E=4+8"V=,d<+8 O! E=432#3 N! :=P= @V! +* =4A BZ7! =)1 OO7O'!!"MQOO' D+)+8 =,+ =88360=*+1 U0*F 4+/,38> 8<86+/*0;040*> 0) S,=b040=)8G-HA N<2 W+)+*! !X'%! 'YY #'!&" '&!&"'&Y!A 7Z(" 'XA'XXJ[8XX%YI"X'%"'&X!"IA G'YH _=,0d<+ V! B=dP0 RQ! E=)*38F C@! +* =4A Q88360=*03) 35 _B:" =4/F="#YX$ #WW&&! (M"'X #"$'I #__&&! (M"'X #"'X$! #WW&& =)1 (M"'R' #h'IJ" #OO&& D+)3*>/+8 U0*F *F+ 8<86+/*0;040*> =)1 /,3" D,+8803) 35 4+/,38> 0) B3,*F ()10=) /3/<4=*03)G-HA O>*3`0)+! !"'&! JY#'&" K'"K&A 7Z(" '"A'"'K[]A6>*3A!"'&A"'A"'%A G'%H E04P= WQ! R=2=8=U2> R! S3+6F=* QM! +* =4A Q88360=*03) 35 _B: "'"Y' O[O =8 = /3*+)*0=4 /,3*+6*03) 2=,`+, 53, 4+/,38> 1+P+43/" 2+)* 0) Q2=b3)=8 8*=*+ /=*0+)*8! S,=b04G-HA N<2 (22<)34! !"'&! JK#![Y&" 'YJ"'%'A 7Z(" '"A'"'K[]AF<2022A!"'&A"'A"''A G'&H :=P= @V! O3;=* Q! @=) _F<6 B! +* =4A Q88360=*03) 35 _B:E:$ ,+D<4=*3,> P=,0=)*8 U0*F +a6+880P+ 0)54=22=*3,> ,+8/3)8+8 ;<* )3* 4+/,38> /+, 8+G-HA - ()5+6* 708! !"'&! !'' #K&" IK$"IJJA 7Z(" '"A'"IY[0)5108[]0<&KKA G'KH EF=F -Q! S+,,0)D*3) cR! @=,> -O -,! +* =4A W+)+*06 P=,0=*03) 0) _344"0)*+,=6*0)D /,3*+0) 08 =88360=*+1 U0*F 4+/,38> 8<86+/*0;040*> =)1 6<*=)+3<8 +a/,+8803) 35 0)*+,4+<`0) ' ,+6+/*3, =)*=D3)08*G-HA - ()5+6* 708! !"'K! !'Y #J&" ''$I"''IJA 7Z(" '"A'"IY[0)5108[ ]0P&J"A G'JH 鲁东平!刘源!汪治国!等A _344 样受体 ! 和 % 在麻风患者皮损中 的表达G-HA 中国皮肤性病学杂志!!"'"!!%#'"&"$IK"$I$A M< 7g! M0< ^! c=)D LW! +* =4A .a/,+8803) 35 _344"40`+ ,+6+/*3, ! =)1 % 0) 4+803)8 35 4+/,38>G-HA OF0) - 7+,2 @+)+,+34! !"'"! !% #'"&" $IK"$I$A G'$H M0< N! (,U=)*3 Q! _0=) N! +* =4A (1+)*0506=*03) 35 (M'$RQg[ (M'$R' =)1 (M'!S =8 4+/,38> ,08` D+)+8 1+23)8*,=*+8 8F=,+1 /=*F3D+)+808 ;+*U++) 0)54=22=*03) =)1 0)5+6*03<8 108+=8+8G-HA Q2 - N<2 W+)+*! !"'!! I' #&&" '"JA 7Z(" '"A'"'K[]A=]FDA!"'!A "IA"'"A G'IH W,=)* Q@! Q4*+, Q! N<3)D B_! +* =4A O,3F)i8 108+=8+ 8<86+/*0" ;040*> D+)+8 =,+ =88360=*+1 U0*F 4+/,38> 0) *F+ @0+*)=2+8+ /3/<4=" *03)G-Hj - ()5+6* 708! !X'!! !XK#''&" 'JKY"'JKJj 7Z(" 'Xj'XIY[ 0)5108[]08&$$j G!XH g3)*0443 Q! M=<,+)*0)3 c! O,3P+44= E! +* =4j BMRg' F=/43*>/+8 =88360=*+1 U0*F 4+/,38> 0) S,=b040=) /=*0+)*8G-Hj ()5+6* W+)+* .P34! !X'Y! 'I" !J%"!JIj 7Z(" 'Xj'X'K[]j2++D01j!X'YjXKjXXKj G!'H LF=)D \! :=) Nc! LF=)D -L! +* =4j BMRgY ,8Y&$!I%'I /34>" 23,/F082 08 =88360=*+1 U0*F 0)6,+=8+1 8<86+/*0;040*> *3 2<4*0/4+ 108+=8+8 0) F<2=)8G-Hj W+)+* V34 R+8! !X'&! '% #%&" 'YIK$" 'YI$Xj 7Z(" 'Xj%!Y$[!X'&jZ6*3;+,j!Ij'Jj #收稿日期"!X'J"X%"!X& ( &J (