《化学通报》：Gabriel合成法的研究与应用进展（汪震、郑土才、潘向军、王兵、梅念、郑建霖、聂孝文）

http://www.hxtb.org 化学通报2014年第77卷 M2014015 进展评述 Gabriel合成法的研究与应用进展 汪震郑土才潘向军王兵梅念郑建霖聂孝文 (衢州学院化学与材料工程学院衢州324000江西吉翔医药化工有限公司景德镇市精细化学品工程技术研究中心乐平3330 摘要本文先简单介绍了 Gabriel反应,然后分别综述了苄位和烯丙位等活泼卤代烃、伯卤代烃、磺酸 酯的 Gabriel反应,邻苯二甲酰亚胺与环氧化合物的缩合、含邻苯二甲酰亚胺基的合成子、邻苯二甲酰亚胺与 醇在 Mitsunobu条件下的直接 Gabriel反应等,最后对 Gabriel反应的应用进行了总结和展望。指出应加强对 Gabriel反应的系统研究,特别是脱邻苯二甲酰基的方法和基于 Gabriel反应原理的替代方法的研究 关键词 Gabriel反应邻苯二甲酰亚胺伯胺水合肼二甲基海因合成 Advances in Research and applications of Gabriel Synthesis ang Zheng, Zheng Tucai, Pan Xiangjun, Wang Bing, Mei Nian, Zheng Jianlin", Nie College of Chemistry and Materials Engineering, Quzhou University, Quzhou 324000; Jiangxi Jixiang Pharmaceutical Chemicals Co. Ltd, Jingdezhen City Engineering and Technology Research Center for Fine Chemicals, Leping 333300) Abstract This paper first introduced Gabriel reaction firstly, then discussed in order Gabriel reactions of active halides such as benzyl-and allyl-halides, primary halides, and sulfonates, Gabriel reactions of phthalimide with epoxy compounds, phthalimide-containing synthons, and direct reaction of phthalimide with alcohols under Mitsunobu conditions, and finally summarized and overviewed the development of Gabriel reaction. It was pointed out that further and systematic studies for Gabriel reaction and particularly methods for the removal of the phthalimide and replacement methods based on Gabriel reaction principles are clearly needed K ide, Primary amine, Hydrazine hydrate, Dimethy hydantoin, Synthesis 伯胺(RNH2)是重要的有机官能团,有多种合成方法,其中,由邻苯二甲酰亚胺钾与卤代烃等经亲 核取代生成N-取代邻苯二甲酰亚胺,再经肼解或水解得到伯胺的方法(图式1),即著名 Gabriel合成法, 是选择性制备伯胺的重要方法之一3。现在人们又把通过肼解得到伯胺的方法称为 Ing-Manske程序, 而将使用其他亲核试剂使中间体开环得到伯胺的方法称为 Gabriel反应2。 Gabriel反应在实际生产中有 广泛的应用,在许多天然化合物、医药、农药、材料等的合成中起着关键的作用-。 Gabriel反应的机 理为邻苯二甲酰亚胺负离子对卤代烃、磺酸酯、环氧化合物等缺电子碳的亲核进攻,生成N取代的邻苯 甲酰亚胺,再以酸或碱催化水解酰亚胺结构,得到伯胺。酰亚胺结构的打开最常使用水合肼,即 g- Manske程序,还可以使用阴离子交换树脂、甲胺溶液等。由于邻苯二甲酰亚胺负离子的碱性较强 卤代烃一般限于伯和仲卤代烃,卤素一般为氯或溴,醇的甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等也是常用的底物。 醇也可与邻苯二甲酰亚胺在 Mitsunobu条件下直接反应转化为N-取代邻苯二甲酰亚胺。由于水合肼价格 较高,高浓度又有一定的危险性,而且可能引起一些副反应,至今已开发了一些使中间体开环得到伯胺 联系人,郑土才男,博士,副教授,主要从事绿色有机合成与催化及精细有机氟化工的研究。E-mail:hezheng2004aaliyun.com 衢州市科技计划项目(2013Y001)资助。 201405-22收稿,20140909接受

http://www.hxtb.org 化学通报 2014 年 第 77 卷 w2014015 Gabriel 合成法的研究与应用进展 汪 震 郑土才* 潘向军 王 兵 梅 念 郑建霖# 聂孝文# (衢州学院化学与材料工程学院 衢州 324000 # 江西吉翔医药化工有限公司景德镇市精细化学品工程技术研究中心 乐平 333300) 摘 要 本文先简单介绍了 Gabriel 反应，然后分别综述了苄位和烯丙位等活泼卤代烃、伯卤代烃、磺酸 酯的 Gabriel 反应，邻苯二甲酰亚胺与环氧化合物的缩合、含邻苯二甲酰亚胺基的合成子、邻苯二甲酰亚胺与 醇在 Mitsunobu 条件下的直接 Gabriel 反应等，最后对 Gabriel 反应的应用进行了总结和展望。指出应加强对 Gabriel 反应的系统研究，特别是脱邻苯二甲酰基的方法和基于 Gabriel 反应原理的替代方法的研究。 关键词 Gabriel 反应 邻苯二甲酰亚胺 伯胺 水合肼 二甲基海因 合成 Advances in Research and Applications of Gabriel Synthesis Wang Zheng, Zheng Tucai* , Pan Xiangjun, Wang Bing, Mei Nian, Zheng Jianlin# , Nie Xiaowen# (College of Chemistry and Materials Engineering, Quzhou University, Quzhou 324000; # Jiangxi Jixiang Pharmaceutical Chemicals Co. Ltd., Jingdezhen City Engineering and Technology Research Center for Fine Chemicals, Leping 333300) Abstract This paper first introduced Gabriel reaction firstly, then discussed in order Gabriel reactions of active halides such as benzyl- and allyl- halides, primary halides, and sulfonates, Gabriel reactions of phthalimide with epoxy compounds, phthalimide-containing synthons, and direct reaction of phthalimide with alcohols under Mitsunobu conditions, and finally summarized and overviewed the development of Gabriel reaction. It was pointed out that further and systematic studies for Gabriel reaction and particularly methods for the removal of the phthalimide functionality and replacement methods based on Gabriel reaction principles are clearly needed. Keywords Gabriel reaction, Phthalimide, Primary amine, Hydrazine hydrate, Dimethylhydantoin, Synthesis 伯胺(R-NH2)是重要的有机官能团，有多种合成方法，其中，由邻苯二甲酰亚胺钾与卤代烃等经亲 核取代生成 N-取代邻苯二甲酰亚胺，再经肼解或水解得到伯胺的方法(图式 1)，即著名 Gabriel 合成法， 是选择性制备伯胺的重要方法之一[1~3]。现在人们又把通过肼解得到伯胺的方法称为 Ing-Manske 程序， 而将使用其他亲核试剂使中间体开环得到伯胺的方法称为 Gabriel 反应[2]。Gabriel 反应在实际生产中有 广泛的应用，在许多天然化合物、医药、农药、材料等的合成中起着关键的作用[1~3]。Gabriel 反应的机 理为邻苯二甲酰亚胺负离子对卤代烃、磺酸酯、环氧化合物等缺电子碳的亲核进攻，生成 N-取代的邻苯 二甲酰亚胺，再以酸或碱催化水解酰亚胺结构，得到伯胺。酰亚胺结构的打开最常使用水合肼，即 Ing-Manske 程序，还可以使用阴离子交换树脂、甲胺溶液等[3]。由于邻苯二甲酰亚胺负离子的碱性较强， 卤代烃一般限于伯和仲卤代烃，卤素一般为氯或溴，醇的甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等也是常用的底物。 醇也可与邻苯二甲酰亚胺在 Mitsunobu 条件下直接反应转化为 N-取代邻苯二甲酰亚胺。由于水合肼价格 较高，高浓度又有一定的危险性，而且可能引起一些副反应，至今已开发了一些使中间体开环得到伯胺 *联系人，郑土才 男，博士，副教授，主要从事绿色有机合成与催化及精细有机氟化工的研究。E-mail: tczheng2004@ aliyun.com 衢州市科技计划项目(2013Y001)资助。 2014-05-22 收稿，2014-09-09 接受 进展评述

http://www.hxtb.org 化学通报2014年第77卷 M2014015 的其他方法,但尚不及肼解法的应用广泛。由于 Gabriel合成的反应条件较为温和,适用底物范围较广, 基本无副反应,是制备纯净伯胺的一种有效方法,因此在有机合成中得到了较多的应用。邻苯二甲酰亚 胺钾与环氧化合物的开环,N卤烷基邻苯二甲酰亚胺作为合成子也常用来制备伯胺。一些类似邻苯二甲 酰亚胺氮负离子的试剂也被用于制备伯胺,如N叔丁氧羰基草酸单乙酯单酰胺、N,N二甲酰胺基钠 等。为此,笔者对 Gabriel反应的应用进展作一介绍,以期推动更多的相关研究。 R-X N-R NH2NH2 H20R-NH2+ 或其他方法 伯胺 图式1由邻苯二甲酰亚胺经 Gabriel反应合成伯胺 Scheme l Primary amine synthesis from phthalimide wia Gabriel reaction 1活泼卤代烃的 Gabrie反应 烯丙位、苄位、酮和酯等的∝-位氯和溴在亲核取代反应中表现较为活泼,得到较好收率的N取代 邻苯二甲酰亚胺,再经肼解或水解得到伯胺。 李敦猛等报道,水杨醛经羟甲基化、与邻苯二胺环合、醇羟基氯化得到2-(5-氯甲基-2-羟基苯基) 苯并咪唑,再与邻苯二甲酰亚胺钾在NN-二甲基甲酰胺(DMF)中进行 Gabriel反应及水合肼在甲醇中肼 解得到可与靶向性受体分子连接的荧光化合物1,其中s缩合收率42%,肼解收率39% HO CHNH2 NH, 2 李刚等采用相转移催化法研究了邻苯二甲酰亚胺钾与氯甲基聚苯乙烯的 Gabriel反应,制得中间体 2,并考察了各种因素对反应的影响。结果表明,以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂、甲苯为有机相的 效果最佳,50℃反应8h,氯甲基的转化率达87%李刚等又进一步将中间产物2与80%水合肼在DMF 中进行肼解,得到氨甲基化聚苯乙烯(3),转化率接近100%,是实现高分子化学修饰和功能化的一种有 效途径。 E- Shehawy等例为制备具有特定数量外周氨基的、结构明确的线性树枝状二嵌段共聚物,以 Gabriel 法合成了含一定数量苄胺基团的链端功能化聚苯乙烯(式1)。其中, Gabriel反应在DMF中进行,脱保 护以乙醇/四氢呋喃(THF)中的肼解或DMF/水中的NaOH或KOH水解进行。 Br 0 NHNH, H,O THF/EtOH (1) H or Koh DMF/H,O Sumn等报道了新型邻苯二甲酰亚胺甲基化聚砜与聚砜共混物亲和薄膜的制备,及其在去除对硝基 苯酚中的应用。双酚A型聚砜先以二(氯甲基)醚/nCl2在双酚A单元苯环引入氯甲基,再与邻苯二甲酰

http://www.hxtb.org 化学通报 2014 年 第 77 卷 w2014015 2 的其他方法，但尚不及肼解法的应用广泛。由于 Gabriel 合成的反应条件较为温和，适用底物范围较广， 基本无副反应，是制备纯净伯胺的一种有效方法，因此在有机合成中得到了较多的应用。邻苯二甲酰亚 胺钾与环氧化合物的开环，N-卤烷基邻苯二甲酰亚胺作为合成子也常用来制备伯胺。一些类似邻苯二甲 酰亚胺氮负离子的试剂也被用于制备伯胺，如 N-叔丁氧羰基草酸单乙酯单酰胺[4]、N, N-二甲酰胺基钠[5] 等。为此，笔者对 Gabriel 反应的应用进展作一介绍，以期推动更多的相关研究。 N- K+ O O NH NH O O R-X N R R-NH2 + O O NH2NH2 H2O 伯胺 或其他方法 图式 1 由邻苯二甲酰亚胺经 Gabriel 反应合成伯胺 Scheme 1 Primary amine synthesis from phthalimide via Gabriel reaction 1 活泼卤代烃的 Gabriel 反应 烯丙位、苄位、酮和酯等的 α-位氯和溴在亲核取代反应中表现较为活泼，得到较好收率的 N-取代 邻苯二甲酰亚胺，再经肼解或水解得到伯胺。 李敦猛等[6]报道，水杨醛经羟甲基化、与邻苯二胺环合、醇羟基氯化得到 2-(5-氯甲基-2-羟基苯基) 苯并咪唑，再与邻苯二甲酰亚胺钾在 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行 Gabriel 反应及水合肼在甲醇中肼 解得到可与靶向性受体分子连接的荧光化合物 1，其中 s 缩合收率 42%，肼解收率 39%。 N N H HO CH2NH2 1 2 3 N O O n NH2 n N N Cl O O 4 李刚等[7]采用相转移催化法研究了邻苯二甲酰亚胺钾与氯甲基聚苯乙烯的 Gabriel 反应，制得中间体 2，并考察了各种因素对反应的影响。结果表明，以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂、甲苯为有机相的 效果最佳，50℃反应 8h，氯甲基的转化率达 87%。李刚等[8]又进一步将中间产物 2 与 80%水合肼在 DMF 中进行肼解，得到氨甲基化聚苯乙烯(3)，转化率接近 100%，是实现高分子化学修饰和功能化的一种有 效途径。 El-Shehawy 等[9]为制备具有特定数量外周氨基的、结构明确的线性树枝状二嵌段共聚物，以 Gabriel 法合成了含一定数量苄胺基团的链端功能化聚苯乙烯(式 1)。其中，Gabriel 反应在 DMF 中进行，脱保 护以乙醇/四氢呋喃(THF)中的肼解或 DMF/水中的 NaOH 或 KOH 水解进行。 DMF DMF/H2O NK O O NaOH or KOH N N O O O O n NH2 NH2 n Br Br n NH2NH2 H2O THF/EtOH (1) Sun 等[10]报道了新型邻苯二甲酰亚胺甲基化聚砜与聚砜共混物亲和薄膜的制备，及其在去除对硝基 苯酚中的应用。双酚 A 型聚砜先以二(氯甲基)醚/ZnCl2 在双酚 A 单元苯环引入氯甲基，再与邻苯二甲酰

http://www.hxtb.org 化学通报2014年第77卷 M2014015 亚胺钾/MF进行 Gabriel缩合得到目标产物5。邻苯二甲酰亚胺甲基化的程度可以通过反应温度与时间 等因素加以控制 吕兆萍等以邻苯二甲酰亚胺为原料,先制成钾盐,再与2-氯-5-氯甲基吡啶在DMF中加热反应 得到N(6-氯-3-吡啶甲基)邻苯二甲酰亚胺4, Gabriel反应收率985%。他们又以邻苯二甲酰亚胺、碳 酸钾和2-氯-5-氯甲基吡啶为原料,经 Gabriel反应和KOH溶液水解合成了重要的农药中间体2-氯-5-氨 甲基吡啶,两步收率86% 叶连宝等以6-甲基喹啉为原料,经溴化、 Gabriel缩合、肼解得到cMet抑制剂类药物中间体6- 氨甲基喹啉,其中 Gabriel反应在DMF中进行,收率40%,肼解在80%水合肼/甲醇中进行,收率98.7%。 王婷婷等合成了一系列噻二唑取代的氰基丙烯酸酯类化合物,其中2-氯甲基-5-甲氧基-1,3.4-噻二 唑与邻苯二甲酰亚胺钾的 Gabriel反应在DMF中进行,再与85%水合肼在乙醇中肼解得到化合物5-甲 氧基-1,34噻二唑2-甲胺(6R为甲基),收率97%。他们还报道了在同样条件下R为乙基的化合物6 的合成,收率95% NN NH NH, nnhCSnRi R, nhcSnriR2 6 朱仁发等在长效H2受体拮抗剂拉呋替丁的合成中,以2-溴4(哌啶基甲基)吡啶为原料,经与顺 -2-丁烯-14二醇的单醚化、醇羟基的氯化得到顺-1-[4(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代]-4氯2-丁烯,再与邻 苯二甲酰亚胺钾在四丁基溴化铵催化下和乙腈中反应,在水合肼/甲醇中肼解得到高级中间体η,其中 Gabriel反应和肼解反应的收率分别为764%和745%。杨旭华等则以2-氨基-4-甲基吡啶为原料,经重 氮化溴化、氧化、还原、与对甲苯磺酰氯的酯化、与哌啶缩合、与4(2-氧四氢吡喃基≯cs-2-丁烯-l-醇 醚化、经脱THP保护基及氯化得到4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧-cis-2-丁烯-1-氯,再与邻苯二甲酰亚胺 钾四丁基溴化铵呷甲苯反应、和在水合肼/乙醇/甲苯中肼解得到7,其中 Gabriel反应收率91%,肼解收 率78% Yang等报道邻苯二甲酰亚胺钾与3-氯2-丁酮在DMF中缩合、溴素醋酸中溴化、二甲基亚砜 (DMSO氧化及与氨基硫脲缩合制得硫代缩氨脲类化合物8。 lida等以1N取代的邻苯二甲酰亚胺钾与氯丙酮经 Gabriel反应、硼氢化钠还原和6molL盐酸水 解制得1N标记的1氨基2丙醇(式2)。其中 Gabriel反应收率83%,还原及水解总收率40%。 NaBH HCIHN (2) DMF EtOH Al-Mousawi等在研究吡唑类杂环化合物的合成中,报道邻苯二甲酰亚胺钾与α-溴苯乙酮缩合, DMF中加热反应,收率95%,DMF中微波辐射法收率68% 何好启等总结了aa-二氨基二(脂肪)羧酸的合成方法研究进展,指出以25-二溴己二酸二甲酯或 乙酯为原料,经与邻苯二甲酰亚胺钾的 Gabriel反应及肼解反应得到2,5-二氨基己二酸的方法具有重 要意义(式3

http://www.hxtb.org 化学通报 2014 年 第 77 卷 w2014015 3 亚胺钾/DMF 进行 Gabriel 缩合得到目标产物 5。邻苯二甲酰亚胺甲基化的程度可以通过反应温度与时间 等因素加以控制。 S O O O Me Me O O N O O N O n 5 吕兆萍等[11]以邻苯二甲酰亚胺为原料，先制成钾盐，再与 2-氯-5-氯甲基吡啶在 DMF 中加热反应， 得到 N-(6-氯-3-吡啶甲基)邻苯二甲酰亚胺 4，Gabriel 反应收率 98.5%。他们[12]又以邻苯二甲酰亚胺、碳 酸钾和 2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，经 Gabriel 反应和 KOH 溶液水解合成了重要的农药中间体 2-氯-5-氨 甲基吡啶，两步收率 86%。 叶连宝等[13]以 6-甲基喹啉为原料，经溴化、Gabriel 缩合、肼解得到 c-Met 抑制剂类药物中间体 6- 氨甲基喹啉，其中 Gabriel 反应在 DMF 中进行，收率 40%，肼解在 80%水合肼/甲醇中进行，收率 98.7%。 王婷婷等[14]合成了一系列噻二唑取代的氰基丙烯酸酯类化合物，其中 2-氯甲基-5-甲氧基-1,3,4-噻二 唑与邻苯二甲酰亚胺钾的 Gabriel 反应在 DMF 中进行，再与 85%水合肼在乙醇中肼解得到化合物 5-甲 氧基-1,3,4-噻二唑-2-甲胺(6)(R 为甲基)，收率 97%。他们[15]还报道了在同样条件下 R 为乙基的化合物 6 的合成，收率 95%。 CH3 N O O NNHCSNR1R2 NNHCSNR1R2 6 7 N N RO S NH2 N N O NH2 8 朱仁发等[16]在长效 H2 受体拮抗剂拉呋替丁的合成中，以 2-溴-4-(哌啶基甲基)吡啶为原料，经与顺 -2-丁烯-1,4-二醇的单醚化、醇羟基的氯化得到顺-1-[4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代]-4-氯-2-丁烯，再与邻 苯二甲酰亚胺钾在四丁基溴化铵催化下和乙腈中反应，在水合肼/甲醇中肼解得到高级中间体 7，其中 Gabriel 反应和肼解反应的收率分别为 76.4%和 74.5%。杨旭华等[17]则以 2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经重 氮化溴化、氧化、还原、与对甲苯磺酰氯的酯化、与哌啶缩合、与 4-(2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-醇 醚化、经脱 THP 保护基及氯化得到 4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-cis-2-丁烯-1-氯，再与邻苯二甲酰亚胺 钾/四丁基溴化铵/甲苯反应、和在水合肼/乙醇/甲苯中肼解得到 7，其中 Gabriel 反应收率 91%，肼解收 率 78%。 Yang 等[18]报道邻苯二甲酰亚胺钾与 3-氯-2-丁酮在 DMF 中缩合、溴素/醋酸中溴化、二甲基亚砜 (DMSO)氧化及与氨基硫脲缩合制得硫代缩氨脲类化合物 8。 Iida 等[19]以 15N 取代的邻苯二甲酰亚胺钾与氯丙酮经 Gabriel 反应、硼氢化钠还原和 6mol/L 盐酸水 解制得 15N 标记的 1-氨基-2-丙醇(式 2)。其中 Gabriel 反应收率 83%，还原及水解总收率 40%。 DMF 15 NaBH4 N O O O 15NK O O Cl O EtOH HCl H2 15N OH (2) Al-Mousawi 等[20]在研究吡唑类杂环化合物的合成中，报道邻苯二甲酰亚胺钾与 α-溴苯乙酮缩合， DMF 中加热反应，收率 95%，DMF 中微波辐射法收率 68%。 何好启等[21]总结了 α,α’-二氨基-二(脂肪)羧酸的合成方法研究进展，指出以 2,5-二溴己二酸二甲酯或 二乙酯为原料，经与邻苯二甲酰亚胺钾的 Gabriel 反应及肼解反应得到 2,5-二氨基己二酸的方法具有重 要意义(式 3)

http://www.hxtb.org 化学通报2014年第77卷 M2014015 1)C COOR HOOC COOH 2)NH,NH, HN 袁斌等凹2以αa-二溴代己二酸二乙酯为原料,经 Gabriel反应、肼解和 Mannich缩合3步反应, 合成了可作为多官能团水处理药剂使用的aa'-二氨基己二酸-NNNN-四亚甲基膦酸,总收率30.6%, 其中 Gabriel反应在DMF中进行,收率866%,肼解在水合肼/甲醇中进行,收率94.0% 罗勇等报道了N标记L半胱氨酸的合成,以1NH4C1为原料,经 Gabriel法制得S-苄基-DL 半胱氨酸⑨),再经酶法拆分、脱保护得到目标产物。其中邻苯二甲酰亚胺钾与溴代丙二酸二乙酯的无溶 剂 Gabriel反应收率976%,再经与金属钠反应、与苄基氯甲基硫醚缩合及氢氧化钠水解得到9,实现同 时脱除邻苯二甲酰基和酯水解脱羧,水解总收率50.1%式4) COOL 1)5NH3 COOEt CODE 2)KOH COOL INH COMEt I)NaOH 2)PhCH,SCH,CI CH,SCH, Ph PhCHSCHCHCOOH CODE 2伯氯代烃和伯溴代烃的 Gabriel反应 刘洁等研究了1-正丁基3甲基咪唑( BMIMX,X=Br、PF6、HSO和HPO4)类离子液体在邻 苯二甲酰亚胺钾的N-烷基化反应中的相转移催化作用。考察了离子液体结构及用量、反应温度和反应时 间、卤代烃的结构及用量、溶剂等对N烷基化反应的影响。优化反应条件为:邻苯二甲酰亚胺20mmol, 邻苯二甲酰亚胺:卤代烃离子液体碳酸钾为10:1501:1.5,在1,4二氧六环中于80℃反应3h,收率 86.7%。 李海军等四以THF为原料,经HCl开环、氯铬酸吡啶盐(PCC)氧化、乙二醇缩醛化和 Gabriel反应 合成了中间化合物10,其中4-氯丁醛缩乙二醇与邻苯二甲酰亚胺、无水碳酸钾在DMF中进行 Gabriel 反应,收率77%。肼解在80%水合肼/25%NaOH中进行,收率864% OH O 虞心红等以衣康酸二甲酯为起始原料,经与苄胺的 Michael加成、分子内环合、酯基还原、氯化 得到1-苄基-4-氯甲基-2-吡咯烷酮,再经 Gabriel反应、肼解、成盐制得血管性痴呆症的治疗药物富马酸 奈拉西坦,其中 Gabriel反应在DMF中进行得到中间体1l,收率63%,水合肼/乙醇中肼解收率73.5% 高勇等P以8氯-3,6-二氧杂-1-辛醇为原料,经 Gabriel反应、醇氧化得到化合物12,肼解得8-氨基 3,6-二氧杂辛酸,其中 Gabriel反应在DMF中进行,收率73%,肼解在80%水合肼/甲醇中进行,收率 伍媛媛等悶以二氯乙烷与邻苯二甲酰亚胺钾/DMF反应合成了中间体N(2-氯乙基)邻苯二甲酰亚 以四丁基溴化铵为催化剂,收率87.3% 唐卫华等报道先以邻苯二甲酰亚胺钾盐与1,2-二溴乙烷、1,4-二溴丁烷、16-二溴己烷进行单烃基

http://www.hxtb.org 化学通报 2014 年 第 77 卷 w2014015 4 H2N NH2 HOOC COOH (CH2)n X X ROOC COOR (CH2)n NK O O 1) 2) NH2NH2 (3) 袁斌等[22]以 α,α’-二溴代己二酸二乙酯为原料，经 Gabriel 反应、肼解和 Mannnich 缩合 3 步反应， 合成了可作为多官能团水处理药剂使用的 α,α’-二氨基己二酸-N,N,N’,N’-四亚甲基膦酸，总收率 30.6%， 其中 Gabriel 反应在 DMF 中进行，收率 86.6%，肼解在水合肼/甲醇中进行，收率 94.0%。 罗勇等[23]报道了 15N 标记 L-半胱氨酸的合成，以 15NH4Cl 为原料，经 Gabriel 法制得 S-苄基-D,L- 半胱氨酸(9)，再经酶法拆分、脱保护得到目标产物。其中邻苯二甲酰亚胺钾与溴代丙二酸二乙酯的无溶 剂 Gabriel 反应收率 97.6%，再经与金属钠反应、与苄基氯甲基硫醚缩合及氢氧化钠水解得到 9，实现同 时脱除邻苯二甲酰基和酯水解脱羧，水解总收率 50.1%(式 4)。 15NK COOEt O COOEt O Br COOH COOH 1)15NH3 2)KOH 15N COOEt COOEt O O 1)Na 2)PhCH2SCH2Cl 15N O O COOEt COOEt CH2SCH2Ph 15NH2 PhCH2SCH2CHCOOH 1)NaOH 2)HCl 9 (4) 2 伯氯代烃和伯溴代烃的 Gabriel 反应 刘洁等[24]研究了 1-正丁基-3-甲基咪唑([BMIM]X , X =Br 、PF6  、HSO4  和 H2PO4  )类离子液体在邻 苯二甲酰亚胺钾的 N-烷基化反应中的相转移催化作用。考察了离子液体结构及用量、反应温度和反应时 间、卤代烃的结构及用量、溶剂等对 N-烷基化反应的影响。优化反应条件为：邻苯二甲酰亚胺 20mmol， 邻苯二甲酰亚胺:卤代烃:离子液体:碳酸钾为 1.0:1.5:0.1:1.5，在 1,4-二氧六环中于 80℃反应 3h，收率 86.7%。 李海军等[25]以 THF 为原料，经 HCl 开环、氯铬酸吡啶盐(PCC)氧化、乙二醇缩醛化和 Gabriel 反应 合成了中间化合物 10，其中 4-氯丁醛缩乙二醇与邻苯二甲酰亚胺、无水碳酸钾在 DMF 中进行 Gabriel 反应，收率 77%。肼解在 80%水合肼/25%NaOH 中进行，收率 86.4%。 N O O O O 10 11 12 N O N O O N O O O O OH 虞心红等[26]以衣康酸二甲酯为起始原料，经与苄胺的 Michael 加成、分子内环合、酯基还原、氯化 得到 1-苄基-4-氯甲基-2-吡咯烷酮，再经 Gabriel 反应、肼解、成盐制得血管性痴呆症的治疗药物富马酸 奈拉西坦，其中 Gabriel 反应在 DMF 中进行得到中间体 11，收率 63%，水合肼/乙醇中肼解收率 73.5%。 高勇等[27]以 8-氯-3,6-二氧杂-1-辛醇为原料，经 Gabriel 反应、醇氧化得到化合物 12，肼解得 8-氨基 -3,6-二氧杂辛酸，其中 Gabriel 反应在 DMF 中进行，收率 73%，肼解在 80%水合肼/甲醇中进行，收率 87%。 伍媛媛等[28]以二氯乙烷与邻苯二甲酰亚胺钾/DMF 反应合成了中间体 N-(2-氯乙基)邻苯二甲酰亚 胺，以四丁基溴化铵为催化剂，收率 87.3%。 唐卫华等[29]报道先以邻苯二甲酰亚胺钾盐与 1,2-二溴乙烷、1,4-二溴丁烷、1,6-二溴己烷进行单烃基

http://www.hxtb.org 化学通报2014年第77卷 M2014015 化得到ω溴烃基邻苯二甲酰亚胺,再先后与咪唑∧ NaH/DMF和对甲苯磺酰化的环糊精(IsCD)DMF反应、 肼解得到ω-氨烃基咪唑滃基双正电中心环糊精。这类单取代兼具铵基和咪唑基的双正电中心环糊精在毛 细管电泳拆分中具有重要的应用前景。 朱仁发等以丁香酸为原料,经醋酐乙酰化、酰氯化、与4-氯-1-丁醇的酯化、 Gabriel反应等6步 合成了具有药理活性的生物碱益母草碱,其中 Gabriel反应在DMF/水中进行,得到中间体13,收率65.19 50%水合肼/乙醇中肼解同时脱除乙酰基得到益母草胺,收率69.69 Aco N(CH,), Br Ome Meo 13 15 顾莉洁等报道了苯基哌嗪类多巴胺D3受体配体的合成,其中邻苯二甲酰亚胺钾与14-二溴丁烷 的丙酮溶液 Gabriel反应生成中间体2-(4溴丁基)异吲哚-1,3-二酮(14)n为4),收率66%,与哌嗪中间体 缩合后在水合肼/乙醇中肼解得到高级中间体4(4(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺,收率95%。罗 飚等在烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究中,使用了同样的Gabυrie反应 但14(n为4)的收率较高,达85%,该中间体再与单Boc保护的哌嗪反应,然后经85%水合肼/乙醇中脱 保护,产物直接用于下一步反应 黄燕等习以3-乙酰吡啶为原料,经溴化、环合制得4-(3-吡啶基}1H咪唑,再与N(4溴丁基)邻苯 甲酰亚胺缩合、肼解得到酮内酯类抗生素泰利霉素中间体4-[4(3-吡啶基}lH-咪唑基}-l-丁胺,总收率 31%,其中邻苯二甲酰亚胺钾与1,4-二溴丁烷在丙酮中的 Gabriel反应得到14(n为4),收率87%,与4(3- 吡啶基}1H咪唑在 NaH/DME中缩合,收率56%,在水合肼/乙醇中肼解,收率83%。曹志凌等也以 N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺为合成子,与4-(3吡啶基}-1H咪唑缩合,最后在水合肼/乙醇中肼解制得泰 利霉素侧链,收率894% 王建红等为合成直链型多胺,以14(n为4)为合成子,与正丙胺反应,Boc保护氨基后肼解脱除 邻苯二甲酰基,收率100%。该产物再与合成子14n为4)缩合,甲醇中肼解得到1-丙基-1-Boc-4-(4-胺丁 基}-1,4-丁二胺,收率95% Al等以N溴甲基邻苯二甲酰亚胺(14n为1)为合成子,经与亚磷酸三乙酯的 Wittig-Horner缩合、 肼解得到氨甲基磷酸二乙酯(式5),肼解在乙醇中进行,收率97%。并进一步制备了基于树枝状化合物、 pH响应性的磁共振成像MR造影剂。 P(OEt)3 OEt NH2NH2 H2N\ OEt Oo OEt 金嵇煜等以乙酸乙烯酯为原料,经溴化、 Gabriel合成、肼解合成了盐酸伊伐布雷定的中间体2,2- 甲氧基乙胺,其中邻苯二甲酰亚胺钾与二甲醇缩溴乙醛的 Gabriel反应在DMF中进行,得到中间体 15,收率93%,肼解在水合肼/乙醇中进行,收率89% 曾向潮等8报道邻苯二甲酰亚胺与3-溴代丙醛缩乙二醇经 Gabriel反应合成中间体16,四丁基溴化 铵为相转移催化剂,无水K2CO3为碱。结果表明,邻苯二甲酰亚胺与3-溴代丙醛缩乙二醇的摩尔比为 1.1:1,反应温度100~103℃,反应时间35h,16的收率达959%。 TR

http://www.hxtb.org 化学通报 2014 年 第 77 卷 w2014015 5 化得到ω-溴烃基邻苯二甲酰亚胺，再先后与咪唑/NaH/DMF和对甲苯磺酰化的环糊精(Ts-CD)/DMF反应、 肼解得到 ω-氨烃基咪唑鎓基双正电中心环糊精。这类单取代兼具铵基和咪唑基的双正电中心环糊精在毛 细管电泳拆分中具有重要的应用前景。 朱仁发等[30]以丁香酸为原料，经醋酐乙酰化、酰氯化、与 4-氯-1-丁醇的酯化、Gabriel 反应等 6 步 合成了具有药理活性的生物碱益母草碱，其中Gabriel反应在DMF/水中进行，得到中间体13，收率65.1%， 50%水合肼/乙醇中肼解同时脱除乙酰基得到益母草胺，收率 69.6%。 13 14 N(CH2)nBr O O AcO MeO MeO O O N O O N OMe O O OMe 15 顾莉洁等[31]报道了苯基哌嗪类多巴胺 D3 受体配体的合成，其中邻苯二甲酰亚胺钾与 1,4-二溴丁烷 的丙酮溶液 Gabriel 反应生成中间体 2-(4-溴丁基)异吲哚-1,3-二酮(14)(n 为 4)，收率 66%，与哌嗪中间体 缩合后在水合肼/乙醇中肼解得到高级中间体 4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺，收率 95%。罗 飚等[32]在烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究中，使用了同样的 Gabriel 反应， 但 14(n 为 4)的收率较高，达 85%，该中间体再与单 Boc 保护的哌嗪反应，然后经 85%水合肼/乙醇中脱 保护，产物直接用于下一步反应。 黄燕等[33]以 3-乙酰吡啶为原料，经溴化、环合制得 4-(3-吡啶基)-1H-咪唑，再与 N-(4-溴丁基)邻苯 二甲酰亚胺缩合、肼解得到酮内酯类抗生素泰利霉素中间体 4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑基]-1-丁胺，总收率 31%，其中邻苯二甲酰亚胺钾与 1,4-二溴丁烷在丙酮中的 Gabriel 反应得到 14(n 为 4)，收率 87%，与 4-(3- 吡啶基)-1H-咪唑在 NaH/DMF 中缩合，收率 56%，在水合肼/乙醇中肼解，收率 83%。曹志凌等[34]也以 N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺为合成子，与 4-(3-吡啶基)-1H-咪唑缩合，最后在水合肼/乙醇中肼解制得泰 利霉素侧链，收率 89.4%。 王建红等[35]为合成直链型多胺，以 14(n 为 4)为合成子，与正丙胺反应，Boc 保护氨基后肼解脱除 邻苯二甲酰基，收率 100%。该产物再与合成子 14(n 为 4)缩合，甲醇中肼解得到 1-丙基-1-Boc-4-(4-胺丁 基)-1,4-丁二胺，收率 95%。 Ali 等[36]以 N-溴甲基邻苯二甲酰亚胺(14)(n 为 1)为合成子，经与亚磷酸三乙酯的 Wittig-Horner 缩合、 肼解得到氨甲基磷酸二乙酯(式 5)，肼解在乙醇中进行，收率 97%。并进一步制备了基于树枝状化合物、 pH 响应性的磁共振成像(MRI)造影剂。 N NH2NH2 O O Br N O O P O OEt OEt H2N P O OEt P(OEt) OEt 3 (5) 金嵇煜等[37]以乙酸乙烯酯为原料，经溴化、Gabriel 合成、肼解合成了盐酸伊伐布雷定的中间体 2,2- 二甲氧基乙胺，其中邻苯二甲酰亚胺钾与二甲醇缩溴乙醛的 Gabriel 反应在 DMF 中进行，得到中间体 15，收率 93%，肼解在水合肼/乙醇中进行，收率 89%。 曾向潮等[38]报道邻苯二甲酰亚胺与 3-溴代丙醛缩乙二醇经 Gabriel 反应合成中间体 16，四丁基溴化 铵为相转移催化剂，无水 K2CO3 为碱。结果表明，邻苯二甲酰亚胺与 3-溴代丙醛缩乙二醇的摩尔比为 1.1:1，反应温度 100~103℃，反应时间 3.5h，16 的收率达 95.9%。 16 17 18 N O O O O N O O O NO2 R N O Et2N O O