上海中医药大学学报第30卷第1期2016年1月 81 专题综述 DOI:10.16306/j.1008-861x.2016.01.020 中医药千预心肌纤维化机制研究进展 黄牧华,周华 上海中医药大学附属曙光医院心血管科(上海201203) 综述中医药干预心肌纤维化机制的研究进展。中药主要通过调控神经/内分泌系统、细胞信号 通路、胶原蛋白、细胞外基质、遗传基因、细胞凋亡、炎症免疫、氧化应激等机制干预心肌纤维化 【关键词】心肌纤维化;中医药;细胞;基因;综述 心肌纤维化( myocardial fibrosis,MF)是指各种发病机制研究不断深入,发现细胞因子如转化生长 原因所致的心肌正常组织结构中胶原纤维的过量因子B(TGFB)结缔组织生长因子(CTGF)、血小 沉积,其胶原浓度和胶原容积分数显著增加,各型板源生长因子(PDGF)水平升高,肝细胞生长因子 胶原比率失调;胶原的特性、构型、排列及在心肌中(HGF)、EA基因细胞抑制因子(CREG-1,一种溶 的分布发生改变。MF是多种心血管及相关疾病发酶体蛋白)水平下降。细胞信号通路如 PPAR-r、 展到一定阶段的共同病理改变。其发生导致心TGFB1/Smad2/3信号通路激活及串扰作用、丝裂原 肌僵硬度增加,正常心肌结构丧失及病理性心肌重活化蛋白激酶(MAPK)、Rho信号通路激活,PKC-a- 构,促使心功能进行性恶化,严重影响心血管疾病MAK与PKC-B2MAPK信号通路抑制;胶原蛋白合 的预后。多项研究证实多种中药复方、单味中药治成降解改变;心血管活性物质如内皮素(ET)、B型 疗可抑制或逆转心肌纤维化发生发展,显示出中医利钠肽(BNP)水平升高,一氧化氮(NO)水平下降 药抗心肌纤维化的优势。本文拟就MF的发病机制心肌细胞蛋白激酶C(PKC)活性增强,基质金属蛋 白酶(MMP)、腺苷酸(AMP)活化蛋白激酶表达与 1MF研究概述 活性改变,MMPS与其特异性金属蛋白酶组织抑制 剂(TIMP)平衡状态变化;遗传基因调控如 1.1MF的发病机制研究现状MF的发病机制 microRNAs表达谱改变、 Klotho基因、HL基因变 复杂,心肌成纤维细胞(CF)的增殖和(或)胶原蛋化。免疫失衡、炎症、氧化应激细胞外基质调节失 白合成分泌的过度增加是MF的细胞生物学基础 衡、细胞凋亡、细胞自噬等多种机制均参与心肌纤 心肌胶原改建受到室壁压力增高、血液动力学变 化、局部组织及循环中的神经/内分泌系统的调控 维化的发生发展。 1.2中医对MF的认识MF是现代医学研究基 并呈现动态的过程,其形成因素之间存在着错综复 础上提出的病理名称,中医古代文献中并无与MF 杂的相互依存和制约关系。以往研究重视循环中 的神经/内分泌系统中肾素-血管紧张素一醛固酮相对应的病名记载。根据其为多种心血管疾病发 展至终末阶段的共同病理改变,中医学可将MF归 系统(RAAS)的作用机制,当RAAS系统被过度激 活,胶原蛋白的合成大于降解,导致胶原纤维过量 属于“心痹”“心悸”“喘证”“水肿”“眩晕”等范畴。 积聚,心肌结构发生改变2。随着对心肌纤维化在阐述MF的病因病机方面,有学者认为其病机总 属本虚标实、久病入络,本虚为阴阳亏虚及气虚,标 实为瘀血、痰浊、热毒。在治疗上,根据不同原 [基金项目]国家自然科学基金资助项目(81373625) 作者简介]黄牧华,女,硕士,主要从事中西医结合防治心发疾病诱导的MF病理改变再结合临床上对于该疾 血管病的临床与基础研究 病的宏观辨证,体现出“病证结合”的治疗理念。如 [通讯作者]周华,教授、主任医师博士生导师; 病毒性心肌炎慢性期MF阶段病机为气阴亏虚,兼 E-mail. zhouhuam( hotmail. com 有瘀血阻络、热毒残留,故治以益气养阴、清热解
上海中医药大学学报 第 ３０卷 第 １期 ２０１６年 １月 专题综述 ＤＯＩ：１０．１６３０６／ｊ．１００８８６１ｘ．２０１６．０１．０２０ 中医药干预心肌纤维化机制研究进展 黄牧华，周 华 上海中医药大学附属曙光医院心血管科 （上海 ２０１２０３） 【摘 要】 综述中医药干预心肌纤维化机制的研究进展。中药主要通过调控神经／内分泌系统、细胞信号 通路、胶原蛋白、细胞外基质、遗传基因、细胞凋亡、炎症免疫、氧化应激等机制干预心肌纤维化。 【关键词】 心肌纤维化；中医药；细胞；基因；综述 ［基金项目］ 国家自然科学基金资助项目（８１３７３６２５） ［作者简介］ 黄牧华，女，硕士，主要从事中西医结合防治心 血管病的临床与基础研究 ［通讯作者］ 周华，教授、主任医师，博士生导师； Ｅｍａｉｌ：ｚｈｏｕｈｕａｍ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 心肌纤维化（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＭＦ）是指各种 原因所致的心肌正常组织结构中胶原纤维的过量 沉积，其胶原浓度和胶原容积分数显著增加，各型 胶原比率失调；胶原的特性、构型、排列及在心肌中 的分布发生改变。ＭＦ是多种心血管及相关疾病发 展到一定阶段的共同病理改变［１］ 。其发生导致心 肌僵硬度增加，正常心肌结构丧失及病理性心肌重 构，促使心功能进行性恶化，严重影响心血管疾病 的预后。多项研究证实多种中药复方、单味中药治 疗可抑制或逆转心肌纤维化发生发展，显示出中医 药抗心肌纤维化的优势。本文拟就 ＭＦ的发病机制 及中医药干预 ＭＦ的作用机制进行综述。 １ ＭＦ研究概述 １．１ ＭＦ的发病机制研究现状 ＭＦ的发病机制 复杂，心肌成纤维细胞（ＣＦｓ）的增殖和（或）胶原蛋 白合成分泌的过度增加是 ＭＦ的细胞生物学基础。 心肌胶原改建受到室壁压力增高、血液动力学变 化、局部组织及循环中的神经／内分泌系统的调控 并呈现动态的过程，其形成因素之间存在着错综复 杂的相互依存和制约关系。以往研究重视循环中 的神经／内分泌系统中肾素 －血管紧张素 －醛固酮 系统（ＲＡＡＳ）的作用机制，当 ＲＡＡＳ系统被过度激 活，胶原蛋白的合成大于降解，导致胶原纤维过量 积聚，心肌结构发生改变［２３］ 。随着对心肌纤维化 发病机制研究不断深入，发现细胞因子如转化生长 因子β（ＴＧＦβ）、结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）、血小 板源生长因子（ＰＤＧＦ）水平升高，肝细胞生长因子 （ＨＧＦ）、Ｅ１Ａ基因细胞抑制因子（ＣＲＥＧ１，一种溶 酶体蛋白）水平下降。细胞信号通路如 ＰＰＡＲｒ、 ＴＧＦβ１／Ｓｍａｄ２／３信号通路激活及串扰作用、丝裂原 活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）、Ｒｈｏ信号通路激活，ＰＫＣａ ＭＡＰＫ与 ＰＫＣβ２ＭＡＰＫ信号通路抑制；胶原蛋白合 成降解改变；心血管活性物质如内皮素（ＥＴ）、Ｂ型 利钠肽（ＢＮＰ）水平升高，一氧化氮（ＮＯ）水平下降； 心肌细胞蛋白激酶 Ｃ（ＰＫＣ）活性增强，基质金属蛋 白酶（ＭＭＰＳ）、腺苷酸（ＡＭＰ）活化蛋白激酶表达与 活性改变，ＭＭＰＳ与其特异性金属蛋白酶组织抑制 剂 （ＴＩＭＰ）平 衡 状 态 变 化；遗 传 基 因 调 控 如 ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ表达谱改变、Ｋｌｏｔｈｏ基因、ＨＬＡ基因变 化。免疫失衡、炎症、氧化应激、细胞外基质调节失 衡、细胞凋亡、细胞自噬等多种机制均参与心肌纤 维化的发生发展。 １．２ 中医对 ＭＦ的认识 ＭＦ是现代医学研究基 础上提出的病理名称，中医古代文献中并无与 ＭＦ 相对应的病名记载。根据其为多种心血管疾病发 展至终末阶段的共同病理改变，中医学可将 ＭＦ归 属于“心痹”“心悸”“喘证”“水肿”“眩晕”等范畴。 在阐述 ＭＦ的病因病机方面，有学者认为其病机总 属本虚标实、久病入络，本虚为阴阳亏虚及气虚，标 实为瘀血、痰浊、热毒［４５］ 。在治疗上，根据不同原 发疾病诱导的 ＭＦ病理改变再结合临床上对于该疾 病的宏观辨证，体现出“病证结合”的治疗理念。如 病毒性心肌炎慢性期 ＭＦ阶段病机为气阴亏虚，兼 有瘀血阻络、热毒残留，故治以益气养阴、清热解 ·８１·
ACTA UNIVERSITATIS TRADITIONIS MEDICALIS SINENSIS PHARMACOLOGIAEQUE SHANGHAI VoL 30 No I Jan, 2016 毒、活血通络。冠心病心脉瘀阻证MF,治以活血Smad信号通路的活性。CTGF可促进成纤维细 化瘀、行气止痛印。类风湿关节炎累及心脏致MF,胞分裂和胶原沉积,与多种器官纤维化发生发展有 病机总属脾虚湿盛、气血亏虚、痰瘀互结,治以益气关。冯俊等[通过采用不同浓度的丹参酮ⅡA处 健脾通络。高血压MF常治以补益肝肾、平肝潜理AngⅡ诱导的心肌成纤维细胞纤维化模型,证实 阳、活血化瘀 丹参酮ⅡA可通过降低TGF-B/ Smads/cTGF信号通 2中医药干预MF的效应与机制 路的活性,下调CTGF和 CTGF MRNA水平,诱导 Ⅰ、Ⅲ型胶原降解,逆转心肌纤维化,其作用呈浓度 MF的形成与发展是复杂的病理过程,与多种依赖性 因素相关。国内对中医药干预MF的研究始于20 沈祥春等通过氧化苦参碱(OMT)对大鼠急 世纪80年代,90年代以后进展迅速,到21世纪,随性心肌梗死诱发实验性心肌纤维化的保护作用进 着生物科学技术不断发展进步,结合现代医学发病行研究,证实OMT可影响TGF-B- Smads信号通路 机制从细胞、分子、基因等水平来阐明中医药抗MF抑制TGFB1、Smad2、Smad3、Smad4mNA表达的上 机制成为主要的研究方式,并发现多种治疗MF的调和增加Smad7mRNA的表达,抑制急性心肌梗死 复方及单味药,体现出中医药多靶点拮抗MF发生大鼠心肌纤维化。血小板反应素-1(TSP-1)在Ang 发展的独特优势。 Ⅱ活化成纤维细胞TGF-B1中起着十分重要的作用, 2.1调控肾素一血管紧张素-醛固酮系统多途在心房纤维化防治研究中发现丹参酮ⅡA衍生物丹 径抑制 MF RAAS与心肌纤维化关系密切,循环中参酮ⅡA磺酸钠(STS)通过抑制TSP-1/TGF-β1信 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(Ad)可分别通过号通路减轻AngⅢ诱导心房成纤维细胞胶原分泌 促进胶原纤维沉积,抑制胶原降解;刺激成纤维细及合成速率,起到抗心肌纤维化作用。 胞合成胶原等致心肌纤维化。局部AngⅡ可通过 姜黄素可通过影响 PPAR-r、TGFB1/Smad2/3 Ⅰ、Ⅱ型血管紧张素Ⅱ受体(ATl、AT2)途径,分别信号通路及两个信号通路之间的串扰作用,抑制 作用于心肌细胞致其凋亡,影响缓激肽(BK)、 NO Ang-Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞中CTGF、纤溶酶原激 等心血管活性物质等导致心肌纤维化。在治疗活物抑制剂1(PA1-1)和细胞外基质产生,减轻自 心肌梗死大鼠研究中证实姜黄素可通过减少细胞发性高血压大鼠心肌纤维化{。 外基质降解,抑制胶原合成,降低血管紧张素转换 Rho激酶参与肌动蛋白细胞骨架的组建、细胞 酶(ACE)、AT1受体蛋白水平,减少心肌和冠脉血黏连与细胞迁移及细胞收缩、基因表达胞质分裂 管组织ACE、AT1受体表达、增加AT2受体表达,双的调节,可调节纤维化的各种因子。小分子G蛋 重调节ACE抑制和对抗AT受体,减少心肌梗死后白(Rho)及Rho相关激酶(kho/Rock)信号通路与 纤维化心肌胶原沉积及富含胶原蛋白的疤痕范围,肌动蛋白微丝骨架构型调控决定肌成纤维细胞表 增加存活心肌量,改善心功能t。 型形成的关键基因的转录(如α-平滑肌抗体),也是 2.2干预细胞信号通路,多靶点调控 MF TGF-βAngⅡ刺激成纤维细胞(CFBs)增殖和胶原合成的胞 是与胶原代谢细胞外基质(ECM)积聚关系最为密内信号转导机制之一。研究发现三参饮可通过阻 切的细胞因子,主要通过TGF-β/ Smads信号通路发断Rho/Rock信号通路,明显减少慢性病毒性心肌 挥生物学效应。心肌梗死时TGFβ上调,Smad表炎小鼠心肌血清I型前胶原(PINP)、血清Ⅲ型前 达增加,与胶原蛋白、纤维连接素的持续表达相关。胶原(PⅢNP)表达,抑制心肌纤维化 病理状态下, Smads作为信号整合分子与胞外信号 蔡辉常等通过研究丹参酮ⅡA对腹主动脉 调节激酶MAFK通路、核转录因子κB(NFκB)等通结扎后压力负荷增加大鼠心肌纤维化的干预作用 路相互作用。TGF-β介导 Smads磷酸化可诱导CFs证实丹参酮ⅡA可通过抑制RhoA/ Rock1信号通路 向促纤维化的肌成纤维细胞表型分化,促进CFs增活性从而下调心肌组织中致纤维化因子表达,下调 殖和胶原的合成2。因此TGFB/smad通路在诸促炎细胞因子TNFa表达,有效地延缓和预防心肌 多因素所致的MF中均起着十分重要的作用 纤维化的发生发展。 研究发现参松养心胶囊可抑制糖尿病性心肌 MAⅣK信号通路是参与心肌细胞增殖分化、凋 病MF,改善心功能,其机制可能涉及抑制TGF-β1/亡、坏死、细胞骨架重构及间质纤维化多条通路的
ＡＣＴＡＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡＴＩＳＴＲＡＤＩＴＩＯＮＩＳＭＥＤＩＣＡＬＩＳＳＩＮＥＮＳＩＳＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＡＥＱＵＥＳＨＡＮＧＨＡＩＶｏｌ．３０Ｎｏ．１Ｊａｎ．，２０１６ 毒、活血通络［６］ 。冠心病心脉瘀阻证 ＭＦ，治以活血 化瘀、行气止痛［７］ 。类风湿关节炎累及心脏致 ＭＦ， 病机总属脾虚湿盛、气血亏虚、痰瘀互结，治以益气 健脾通络［８］ 。高血压 ＭＦ常治以补益肝肾、平肝潜 阳、活血化瘀［９］ 。 ２ 中医药干预 ＭＦ的效应与机制 ＭＦ的形成与发展是复杂的病理过程，与多种 因素相关。国内对中医药干预 ＭＦ的研究始于 ２０ 世纪 ８０年代，９０年代以后进展迅速，到 ２１世纪，随 着生物科学技术不断发展进步，结合现代医学发病 机制从细胞、分子、基因等水平来阐明中医药抗 ＭＦ 机制成为主要的研究方式，并发现多种治疗 ＭＦ的 复方及单味药，体现出中医药多靶点拮抗 ＭＦ发生 发展的独特优势。 ２．１ 调控肾素 －血管紧张素 －醛固酮系统 多途 径抑制 ＭＦＲＡＡＳ与心肌纤维化关系密切，循环中 血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）和醛固酮（ＡＬｄ）可分别通过 促进胶原纤维沉积，抑制胶原降解；刺激成纤维细 胞合成胶原等致心肌纤维化。局部 ＡｎｇⅡ可通过 Ⅰ、Ⅱ型血管紧张素Ⅱ受体（ＡＴ１、ＡＴ２）途径，分别 作用于心肌细胞致其凋亡，影响缓激肽（ＢＫ）、ＮＯ 等心血管活性物质等导致心肌纤维化［１０］ 。在治疗 心肌梗死大鼠研究中证实姜黄素可通过减少细胞 外基质降解，抑制胶原合成，降低血管紧张素转换 酶（ＡＣＥ）、ＡＴ１受体蛋白水平，减少心肌和冠脉血 管组织 ＡＣＥ、ＡＴ１受体表达、增加 ＡＴ２受体表达，双 重调节 ＡＣＥ抑制和对抗 ＡＴ１受体，减少心肌梗死后 纤维化心肌胶原沉积及富含胶原蛋白的疤痕范围， 增加存活心肌量，改善心功能［１１］ 。 ２．２ 干预细胞信号通路，多靶点调控 ＭＦ ＴＧＦβ 是与胶原代谢、细胞外基质（ＥＣＭ）积聚关系最为密 切的细胞因子，主要通过 ＴＧＦβ／Ｓｍａｄｓ信号通路发 挥生物学效应。心肌梗死时 ＴＧＦβ上调，Ｓｍａｄ表 达增加，与胶原蛋白、纤维连接素的持续表达相关。 病理状态下，Ｓｍａｄｓ作为信号整合分子与胞外信号 调节激酶 ＭＡＰＫ通路、核转录因子κＢ（ＮＦκＢ）等通 路相互作用。ＴＧＦβ介导 Ｓｍａｄｓ磷酸化可诱导 ＣＦｓ 向促纤维化的肌成纤维细胞表型分化，促进 ＣＦｓ增 殖和胶原的合成［１２］ 。因此 ＴＧＦβ／Ｓｍａｄｓ通路在诸 多因素所致的 ＭＦ中均起着十分重要的作用。 研究发现参松养心胶囊可抑制糖尿病性心肌 病 ＭＦ，改善心功能，其机制可能涉及抑制 ＴＧＦβ１／ Ｓｍａｄ信号通路的活性［１３］ 。ＣＴＧＦ可促进成纤维细 胞分裂和胶原沉积，与多种器官纤维化发生发展有 关。冯俊等［１４］ 通过采用不同浓度的丹参酮ⅡＡ处 理 ＡｎｇⅡ诱导的心肌成纤维细胞纤维化模型，证实 丹参酮ⅡＡ可通过降低 ＴＧＦβ／Ｓｍａｄｓ／ＣＴＧＦ信号通 路的活性，下调 ＣＴＧＦ和 ＣＴＧＦｍＲＮＡ水平，诱导 Ⅰ、Ⅲ型胶原降解，逆转心肌纤维化，其作用呈浓度 依赖性。 沈祥春等［１５］ 通过氧化苦参碱（ＯＭＴ）对大鼠急 性心肌梗死诱发实验性心肌纤维化的保护作用进 行研究，证实 ＯＭＴ可影响 ＴＧＦβＳｍａｄｓ信号通路， 抑制 ＴＧＦβ１、Ｓｍａｄ２、Ｓｍａｄ３、Ｓｍａｄ４ｍＲＮＡ表达的上 调和增加 Ｓｍａｄ７ｍＲＮＡ的表达，抑制急性心肌梗死 大鼠心肌纤维化。血小板反应素１（ＴＳＰ１）在 Ａｎｇ Ⅱ活化成纤维细胞 ＴＧＦβ１中起着十分重要的作用， 在心房纤维化防治研究中发现丹参酮ⅡＡ衍生物丹 参酮ⅡＡ磺酸钠（ＳＴＳ）通过抑制 ＴＳＰ１／ＴＧＦβ１ 信 号通路，减轻 ＡｎｇⅡ诱导心房成纤维细胞胶原分泌 及合成速率，起到抗心肌纤维化作用［１６］ 。 姜黄素可通过影响 ＰＰＡＲｒ、ＴＧＦβ１／Ｓｍａｄ２／３ 信号通路及两个信号通路之间的串扰作用，抑制 ＡｎｇⅡ诱导的心肌成纤维细胞中 ＣＴＧＦ、纤溶酶原激 活物抑制剂１（ＰＡＩ１）和细胞外基质产生，减轻自 发性高血压大鼠心肌纤维化［１７］ 。 Ｒｈｏ激酶参与肌动蛋白细胞骨架的组建、细胞 黏连与细胞迁移及细胞收缩、基因表达、胞质分裂 的调节，可调节纤维化的各种因子［１８］ 。小分子 Ｇ蛋 白（Ｒｈｏ）及 Ｒｈｏ相关激酶（Ｒｈｏ／Ｒｏｃｋ）信号通路与 肌动蛋白微丝骨架构型调控决定肌成纤维细胞表 型形成的关键基因的转录（如 α平滑肌抗体），也是 ＡｎｇⅡ刺激成纤维细胞（ＣＦＢｓ）增殖和胶原合成的胞 内信号转导机制之一。研究发现三参饮可通过阻 断 Ｒｈｏ／Ｒｏｃｋ信号通路，明显减少慢性病毒性心肌 炎小鼠心肌血清Ⅰ型前胶原（ＰⅠＮＰ）、血清Ⅲ型前 胶原（ＰⅢＮＰ）表达，抑制心肌纤维化［１９］ 。 蔡辉常等［２０］ 通过研究丹参酮ⅡＡ对腹主动脉 结扎后压力负荷增加大鼠心肌纤维化的干预作用， 证实丹参酮ⅡＡ可通过抑制 ＲｈｏＡ／Ｒｏｃｋ１信号通路 活性从而下调心肌组织中致纤维化因子表达，下调 促炎细胞因子 ＴＮＦα表达，有效地延缓和预防心肌 纤维化的发生发展。 ＭＡＰＫ信号通路是参与心肌细胞增殖分化、凋 亡、坏死、细胞骨架重构及间质纤维化多条通路的 ·８２·
上海中医药大学学报第30卷第1期2016年1月 汇聚点。P38MAⅣK信号通路为MAPK系统应激性Bcl-2表达及抗心衰作用机制研究,证实参附强心可 激活的主要分支,在细胞外基质代谢、细胞凋亡、成上调心肌Bc-2基因表达,抑制心肌纤维化和心室 纤维细胞活化及胶原沉积中起着十分重要的重构。 作用(22。 2.5调节MMPs水平,维持ECM动态平衡细胞 P3K/Akt信号通路介导由外界刺激信号诱导外基质是由一系列生物大分子组成的动态网络结 的细胞生长、增殖、新陈代谢和凋亡等过程,参与构,能承受张力和压力,在组织中起连接、支持和填 TGF-B1、CTGF等多种细胞因子致心肌纤维化的过充作用,从而维持多细胞生物结构的完整性,不仅 程,并起到促进作用。对心肌梗死后缺血心肌的体如此ECM还参与细胞的信号转导,对细胞的生长 内体外试验中发现人参皂苷Rg1可激活P13K/Akt分化、粘附和迁移等具有重要的调节作用,与许多 信号通路,抑制P38MARK信号通路,同时通过两个病理过程有关,某些ECM组分参与多种心脏病的发 信号通路之间的串扰作用,增加血管内皮生长因子病。ECM由纤维性蛋白质以及氨基多糖和蛋白聚 (VEGF)表达,抑制TNFa和Ⅰ型胶原表达,有效减糖组成,能根据功能的需要不断地降解和合成以达 轻 到重构的目的,其合成降解异常是心肌纤维化的重 2.3调控胶原蛋白代谢,纠正ECM合成降解失衡要原因。MMPs是一组特异地降解ECM成份、参与 心肌纤维化是胶原合成和降解代谢失衡的结果,心脏重构的酶系, TIMPs是MMPs的内源性特异性 其形成机制非常复杂。心肌纤维化时间质中的纤抑制物,共同参与调节ECM的代谢,MMPs/ TIMPs 维细胞在机械负荷及化学信号的刺激下活化(表型失衡是导致心肌纤维化的主要机制之一。 改变),成为有增殖和活跃分泌能力的成纤维细胞, 李醇文等通过研究丹参酮ⅡA对自发性高 它们与迁移至心肌组织的成纤维细胞一起,一方面血压大鼠(SHR)的干预作用,证实丹参酮ⅡA除可 以前胶原蛋白分子形式分泌大量不同类型的胶原降低血压外,大鼠心室质量、心室质量指数及心肌 及其他细胞外基质(ECM)成分,同时又调控着ECM胶原容积分数(CVF)也均有不同程度降低,其机制 中的胶原酶和肽内切酶等与胶原分解、聚合、成熟可能为通过抑制MMP2、MMP9、TIMP2的表达和 相关酶的活性,使胶原网络结构的生化组成(如Ⅰ/改善MMP/TIMP的平衡来预防和抑制心肌纤维化 Ⅲ型胶原的比值)和空间结构都发生了改变。 高淑卿等通过观察白藜芦醇对动脉粥样硬 汪周平等3探讨白藜芦醇对病毒性心肌炎慢化兔心肌间质胶原纤维变化的影响,证实白藜芦醇 性期心肌纤维化干预效果,证实白藜芦醇可降低能有效改善MMP-2/TIMP-2表达的失衡,预防动脉 PⅠNP、PⅢNP含量,使胶原合成明显减少而降解增粥样硬化进程中MF。白藜芦醇还可通过抑制 加,抑制心肌纤维化。在体外实验中发现苦参碱以MMP2和MMP9的表达干预酒精诱导的MF2 浓度依赖性方式抑制与心肌成纤维细胞相似的Ang2.6抑制心肌细胞凋亡,延缓心肌纤雏化进° Ⅱ诱导人胚肺成纤维细胞(HFL-Ⅰ)增殖和胶原合体外实验表明,缺血、机械牵拉、病毒感染、NO或细 成,从而发挥有效的抗纤维化作用。 胞因子刺激都可以导致心肌细胞凋亡,心肌纤维化 2.4调节基因表达,阻止心肌纤维化基因表达过程中,凋亡均参与其中。细胞凋亡在充血性心衰 改变在心肌纤维化发生发展过程中起着重要的作的形成和进展,以及心衰后心肌重塑中发挥重要 用。通过对糖尿病心肌病模型小鼠研究,证实黄芪作用。 多糖治疗可显著减少小鼠局部心肌糜蛋白酶基因 符显昭等3通过观察具有益气养阴、活血解毒 表达、降低其活性,抑制局部心肌AngⅡ水平,从而作用的降糖舒心方对糖尿病心肌病内质网应激通 降低心肌Ⅰ型胶原含量和Ⅰ/Ⅲ型胶原比率,减少路及心肌重构的影响,证实降糖舒心方对内质网应 胶原沉积而抗MF{2 激介导的心肌细胞凋亡具有保护作用,能改善心肌 葛根素可通过降低AngⅡ含量,下调心肌纤维纤维化,逆转心室重塑 化趋化因子单细胞趋化蛋白(MCP-1)和蛋白酶激 刘玥等探讨芪参益气组方对心肌梗死大鼠 活受体(PAR2)mRNA表达,减少心脏巨噬细胞浸心肌细胞凋亡、梗死面积和心肌组织胶原容积分数 润等抑制自发性高血压大鼠心肌纤维化31。王蕾的影响,证实芪参益气组方可抑制细胞凋亡、抗心 等通过参附强心对腹主动脉缩窄大鼠心肌细胞肌纤维化,从而减轻心肌梗死后心室重构,保护心
上海中医药大学学报 第 ３０卷 第 １期 ２０１６年 １月 汇聚点。Ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路为 ＭＡＰＫ系统应激性 激活的主要分支，在细胞外基质代谢、细胞凋亡、成 纤维 细 胞 活 化 及 胶 原 沉 积 中 起 着 十 分 重 要 的 作用［２１２３］ 。 Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路介导由外界刺激信号诱导 的细胞生长、增殖、新陈代谢和凋亡等过程，参与 ＴＧＦβ１、ＣＴＧＦ等多种细胞因子致心肌纤维化的过 程，并起到促进作用。对心肌梗死后缺血心肌的体 内、体外试验中发现人参皂苷 Ｒｇ１可激活 Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ 信号通路，抑制 Ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路，同时通过两个 信号通路之间的串扰作用，增加血管内皮生长因子 （ＶＥＧＦ）表达，抑制 ＴＮＦα和Ⅰ型胶原表达，有效减 轻 ＭＦ［２４］ 。 ２．３ 调控胶原蛋白代谢，纠正 ＥＣＭ合成降解失衡 心肌纤维化是胶原合成和降解代谢失衡的结果， 其形成机制非常复杂。心肌纤维化时间质中的纤 维细胞在机械负荷及化学信号的刺激下活化（表型 改变），成为有增殖和活跃分泌能力的成纤维细胞， 它们与迁移至心肌组织的成纤维细胞一起，一方面 以前胶原蛋白分子形式分泌大量不同类型的胶原 及其他细胞外基质（ＥＣＭ）成分，同时又调控着 ＥＣＭ 中的胶原酶和肽内切酶等与胶原分解、聚合、成熟 相关酶的活性，使胶原网络结构的生化组成（如Ⅰ／ Ⅲ型胶原的比值）和空间结构都发生了改变。 汪周平等［２５］ 探讨白藜芦醇对病毒性心肌炎慢 性期心肌纤维化干预效果，证实白藜芦醇可降低 ＰⅠＮＰ、ＰⅢＮＰ含量，使胶原合成明显减少而降解增 加，抑制心肌纤维化。在体外实验中发现苦参碱以 浓度依赖性方式抑制与心肌成纤维细胞相似的 Ａｎｇ Ⅱ诱导人胚肺成纤维细胞（ＨＦＬⅠ）增殖和胶原合 成，从而发挥有效的抗纤维化作用［２６］ 。 ２．４ 调节基因表达，阻止心肌纤维化 基因表达 改变在心肌纤维化发生发展过程中起着重要的作 用。通过对糖尿病心肌病模型小鼠研究，证实黄芪 多糖治疗可显著减少小鼠局部心肌糜蛋白酶基因 表达、降低其活性，抑制局部心肌 ＡｎｇⅡ水平，从而 降低心肌Ⅰ型胶原含量和Ⅰ／Ⅲ型胶原比率，减少 胶原沉积而抗 ＭＦ［２７］ 。 葛根素可通过降低 ＡｎｇⅡ含量，下调心肌纤维 化趋化因子单细胞趋化蛋白（ＭＣＰ１）和蛋白酶激 活受体（ＰＡＲ２）ｍＲＮＡ表达，减少心脏巨噬细胞浸 润等抑制自发性高血压大鼠心肌纤维化 ［２８］。王蕾 等［２９］ 通过参附强心对腹主动脉缩窄大鼠心肌细胞 Ｂｃｌ２表达及抗心衰作用机制研究，证实参附强心可 上调心肌 Ｂｃｌ２基因表达，抑制心肌纤维化和心室 重构。 ２．５ 调节 ＭＭＰｓ水平，维持 ＥＣＭ动态平衡 细胞 外基质是由一系列生物大分子组成的动态网络结 构，能承受张力和压力，在组织中起连接、支持和填 充作用，从而维持多细胞生物结构的完整性，不仅 如此，ＥＣＭ还参与细胞的信号转导，对细胞的生长、 分化、粘附和迁移等具有重要的调节作用，与许多 病理过程有关，某些 ＥＣＭ组分参与多种心脏病的发 病。ＥＣＭ由纤维性蛋白质以及氨基多糖和蛋白聚 糖组成，能根据功能的需要不断地降解和合成以达 到重构的目的，其合成降解异常是心肌纤维化的重 要原因。ＭＭＰｓ是一组特异地降解 ＥＣＭ成份、参与 心脏重构的酶系，ＴＩＭＰｓ是 ＭＭＰｓ的内源性特异性 抑制物，共同参与调节 ＥＣＭ的代谢，ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ 失衡是导致心肌纤维化的主要机制之一。 李醇文等［３０］ 通过研究丹参酮ⅡＡ对自发性高 血压大鼠（ＳＨＲ）的干预作用，证实丹参酮ⅡＡ除可 降低血压外，大鼠心室质量、心室质量指数及心肌 胶原容积分数（ＣＶＦ）也均有不同程度降低，其机制 可能为通过抑制 ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＴＩＭＰ２的表达和 改善 ＭＭＰ／ＴＩＭＰ的平衡来预防和抑制心肌纤维化。 高淑卿等［３１］ 通过观察白藜芦醇对动脉粥样硬 化兔心肌间质胶原纤维变化的影响，证实白藜芦醇 能有效改善 ＭＭＰ２／ＴＩＭＰ２表达的失衡，预防动脉 粥样 硬 化 进 程 中 ＭＦ。白 藜 芦 醇 还 可 通 过 抑 制 ＭＭＰ２和 ＭＭＰ９的表达干预酒精诱导的 ＭＦ［３２］ 。 ２．６ 抑制心肌细胞凋亡，延缓心肌纤维化进程 体外实验表明，缺血、机械牵拉、病毒感染、ＮＯ或细 胞因子刺激都可以导致心肌细胞凋亡，心肌纤维化 过程中，凋亡均参与其中。细胞凋亡在充血性心衰 的形成和进展，以及心衰后心肌重塑中发挥重要 作用。 符显昭等［３３］ 通过观察具有益气养阴、活血解毒 作用的降糖舒心方对糖尿病心肌病内质网应激通 路及心肌重构的影响，证实降糖舒心方对内质网应 激介导的心肌细胞凋亡具有保护作用，能改善心肌 纤维化，逆转心室重塑。 刘癑等［３４］ 探讨芪参益气组方对心肌梗死大鼠 心肌细胞凋亡、梗死面积和心肌组织胶原容积分数 的影响，证实芪参益气组方可抑制细胞凋亡、抗心 肌纤维化，从而减轻心肌梗死后心室重构，保护心 ·８３·
ACTA UNIVERSITATIS TRADITIONIS MEDICALIS SINENSIS PHARMACOLOGIAEQUE SHANGHAI VoL 30 No I Jan, 2016 肌和改善心功能。 方面已取得了较多成果与进展,可干预MF的发生 2.7抑制炎症反应,调控免疫细胞因子水平炎发展,改善MF预后。但仍存在许多需思考解决的 症是MF的重要诱发因素,在多种心脏病中,炎症反问题。目前中药抗心肌纤维化研究已有显著成果 应常与心肌纤维化并存于病变部位,提示两者之间但研究主要局限在动物实验及基础研究阶段,仍缺 有密不可分的内在联系。炎性因子可通过复杂的乏标志性的临床实验,对MF表达调控机制尚缺乏 调节网络促进心肌纤维化发生发展。NF-κB为调控更为系统、深入的研究;中医对心肌纤维化阶段诊 炎性细胞因子基因标的的关键转录因子,参与多种断、辨证分型仍缺乏统一标准,常依据研究学者个 炎性细胞因子、趋化因子和促纤维细胞因子的合成人经验指导临床研究及治疗,尚缺乏更高级的循证 及细胞增殖、ECM交联、成纤维细胞的分化过程。医学依据;中医药防治MF的系统评价及转化医学 体内实验及体外实验研究均证实黄芪甲苷可通过应用缺失 抑制TLR4/NF-KB信号通路衰减炎性细胞因子,干 针对上述问题,在后续研究可从以下几方面展 预心肌细胞肥大及伴随的成纤维细胞增殖。 开:系统研究MF调控网络及发病机制,寻找关键作 杨乐等通过腹腔注射丹参酮ⅡA磺酸钠治用靶点,从不同生物学水平,研究其调控因子及靶 疗老年高血压小鼠心肌纤维化,证实丹参酮ⅡA磺向因子,并综合分析其中联系。同时开展转化医学 酸钠可通过使外周血Th1类因子(IL-12、IFN-r)水研究,以期加快基础研究成果应用于临床;运用循 平下降,Th2类因子(IL-4、LL-5)水平增加,从调控证医学方法研究中医药防治MF的疗效,进行大规 炎症及免疫失衡机制干预心肌纤维化。 模、多中心的高水平临床实验,为临床诊断治疗提 2.8抑制活性氧产生,拮抗细胞损伤活性氧供科学依据,提高MF的诊治水平。加强中药有效 (ROS)是由还原氧化反应产生,并在分子组成上含组分的药理学研究,推进新药研发,更好地发挥中 有氧的一类化学性质非常活泼的物质,包括氧自由医药抗MF的特色作用。 基和过氧化氢。活性氧的大量产生与细胞损伤密参考文献 切相关,可使胶原酶活化、纤维连接蛋白降解、抗蛋1]吕美芳,吕仕超,李萌,等中医药干预心肌纤维化的效应与机制 白酶失活、脂质过氧化等,导致细胞坏死或凋亡。 [].中国中西医结合杂志,2014,34(7):887-890 超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化氢酶2] I Broberg cs, Burchill I. Myocardialfactor revisited: The importance ( GSHPX)、过氧化氢酶(CAT)和其他血红蛋白过氧 of myocardial fibrosis in adults with cogenital heart disease[J].IntJ Cardiol,2015,189(15):204-210 化物酶在不同水平防御自由基反应。 [3]Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac 范红艳等探讨苦参总黄酮对异丙肾上腺素 interstitium: Fibrosis and rennin-angiotensin-aldosterone system[J] 所致大鼠心肌纤维化的作用机制,证实苦参总黄酮 Circulation,1991,83(6):1849-1865. 通过升高心肌或血管局部组织NO浓度拮抗心肌4]王保奇,股子杰,窦丽萍,等,三参饮对病毒性心肌炎慢性期 AngⅡ生成;减少MDA含量,增加心肌SOD活性而 TGFB-mad通路的干预研究[J].中药新药与临床药理,201l 22(2):144-148 起抗脂质过氧化作用等抑制胶原合成而起到抗心5]廖火城,刘勇,周彬,等,四逆汤对异丙肾上腺素引起的大鼠心肌 肌纤维化作用。磷酸川芎嗪片(TPT)干预异丙肾上 纤维化和TGF-B1表达的影响[J].中国病理生理杂志,2010,26 腺素诱导的心力衰竭大鼠的实验研究证实,TPT可 (7):1316-1320. 降低TNF-α、ⅡL-6水平,提高过氧化氢酶、SOD、GSH-[6]王保奇,股子杰,程志清等.三参饮对病毒性心肌炎慢性期 PX的活性,降低MDA水平,从而减少氧化应激和调 Rha/Rock信号通路的干预研究[J].中国实验方剂学杂志, 节炎症介质,改善心脏功能和抑制MF。 2014,20(6):140-144. 7]张双伟,冼绍祥,杨中奇,等.血府逐瘀汤干预冠心病心血瘀阻证 刘和兰等研究芍药苷(PEF)对异丙肾上腺 心肌纤维化的临床研究[J].广州中医药大学学报,2009,26 素(ISO)诱导大鼠心肌肥大的抑制作用及其潜在机 (1):13-15 制发现,PEF可能与减少ROS的产生进而下调心肌[81汪元,刘健,朱艳,等新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠心肌纤维化 营养素-1(CT-1)的表达有关。 的影响及机制研究[J].中国中西医结合杂志,2013,33(5) 3小结 9]胡世云,冼邵祥,赵立诚,等.天麻钩藤饮对高血压病患者血清前 胶原Ⅲ、醛固酮、血管紧张素Ⅱ水平的影响[J].中西医结合心 中医药抗心肌纤维化的临床应用及科学研究 脑血管病杂志,2009,7(5):512-513
ＡＣＴＡＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡＴＩＳＴＲＡＤＩＴＩＯＮＩＳＭＥＤＩＣＡＬＩＳＳＩＮＥＮＳＩＳＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＡＥＱＵＥＳＨＡＮＧＨＡＩＶｏｌ．３０Ｎｏ．１Ｊａｎ．，２０１６ 肌和改善心功能。 ２．７ 抑制炎症反应，调控免疫细胞因子水平 炎 症是 ＭＦ的重要诱发因素，在多种心脏病中，炎症反 应常与心肌纤维化并存于病变部位，提示两者之间 有密不可分的内在联系。炎性因子可通过复杂的 调节网络促进心肌纤维化发生发展。ＮＦκＢ为调控 炎性细胞因子基因标的的关键转录因子，参与多种 炎性细胞因子、趋化因子和促纤维细胞因子的合成 及细胞增殖、ＥＣＭ交联、成纤维细胞的分化过程。 体内实验及体外实验研究均证实黄芪甲苷可通过 抑制 ＴＬＲ４／ＮＦκＢ信号通路衰减炎性细胞因子，干 预心肌细胞肥大及伴随的成纤维细胞增殖［３５］ 。 杨乐等［３６］ 通过腹腔注射丹参酮ⅡＡ磺酸钠治 疗老年高血压小鼠心肌纤维化，证实丹参酮ⅡＡ磺 酸钠可通过使外周血 Ｔｈ１类因子（ＩＬ１２、ＩＦＮｒ）水 平下降，Ｔｈ２类因子（ＩＬ４、ＩＬ５）水平增加，从调控 炎症及免疫失衡机制干预心肌纤维化。 ２．８ 抑制活性氧产生，拮抗细胞损伤 活性氧 （ＲＯＳ）是由还原氧化反应产生，并在分子组成上含 有氧的一类化学性质非常活泼的物质，包括氧自由 基和过氧化氢。活性氧的大量产生与细胞损伤密 切相关，可使胶原酶活化、纤维连接蛋白降解、抗蛋 白酶失活、脂质过氧化等，导致细胞坏死或凋亡。 超氧化 物 歧 化 酶 （ＳＯＤ）、谷 胱 甘 肽 过 氧 化 氢 酶 （ＧＳＨＰｘ）、过氧化氢酶（ＣＡＴ）和其他血红蛋白过氧 化物酶在不同水平防御自由基反应。 范红艳等［３７］ 探讨苦参总黄酮对异丙肾上腺素 所致大鼠心肌纤维化的作用机制，证实苦参总黄酮 通过升高心肌或血管局部组织 ＮＯ浓度拮抗心肌 ＡｎｇⅡ生成；减少 ＭＤＡ含量，增加心肌 ＳＯＤ活性而 起抗脂质过氧化作用等抑制胶原合成而起到抗心 肌纤维化作用。磷酸川芎嗪片（ＴＰＴ）干预异丙肾上 腺素诱导的心力衰竭大鼠的实验研究证实，ＴＰＴ可 降低 ＴＮＦα、ＩＬ６水平，提高过氧化氢酶、ＳＯＤ、ＧＳＨ ＰＸ的活性，降低 ＭＤＡ水平，从而减少氧化应激和调 节炎症介质，改善心脏功能和抑制 ＭＦ［３８］ 。 刘和兰等［３９］研究芍药苷（ＰＥＦ）对异丙肾上腺 素（ＩＳＯ）诱导大鼠心肌肥大的抑制作用及其潜在机 制发现，ＰＥＦ可能与减少 ＲＯＳ的产生进而下调心肌 营养素１（ＣＴ１）的表达有关。 ３ 小结 中医药抗心肌纤维化的临床应用及科学研究 方面已取得了较多成果与进展，可干预 ＭＦ的发生 发展，改善 ＭＦ预后。但仍存在许多需思考解决的 问题。目前中药抗心肌纤维化研究已有显著成果， 但研究主要局限在动物实验及基础研究阶段，仍缺 乏标志性的临床实验，对 ＭＦ表达调控机制尚缺乏 更为系统、深入的研究；中医对心肌纤维化阶段诊 断、辨证分型仍缺乏统一标准，常依据研究学者个 人经验指导临床研究及治疗，尚缺乏更高级的循证 医学依据；中医药防治 ＭＦ的系统评价及转化医学 应用缺失。 针对上述问题，在后续研究可从以下几方面展 开：系统研究 ＭＦ调控网络及发病机制，寻找关键作 用靶点，从不同生物学水平，研究其调控因子及靶 向因子，并综合分析其中联系。同时开展转化医学 研究，以期加快基础研究成果应用于临床；运用循 证医学方法研究中医药防治 ＭＦ的疗效，进行大规 模、多中心的高水平临床实验，为临床诊断治疗提 供科学依据，提高 ＭＦ的诊治水平。加强中药有效 组分的药理学研究，推进新药研发，更好地发挥中 医药抗 ＭＦ的特色作用。 参考文献： ［１］吕美芳，吕仕超，李萌，等．中医药干预心肌纤维化的效应与机制 ［Ｊ］．中国中西医结合杂志，２０１４，３４（７）：８８７８９０． ［２］ＢｒｏｂｅｒｑＣＳ，ＢｕｒｃｈｉｌｌＬＪ．Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｆａｃｔｏｒｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：Ｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｃｏｇｅｎｉｔａｌｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＩｎｔＪ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１５，１８９（１５）：２０４２１０． ［３］ＷｅｂｅｒＫＴ， Ｂｒｉｌｌａ ＣＧ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｕｍ：Ｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｒｅｎｎｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９１，８３（６）：１８４９１８６５． ［４］王保奇，殷子杰，窦丽萍，等．三参饮对病毒性心肌炎慢性期 ＴＧＦβＳｍａｄ通路的干预研究 ［Ｊ］．中药新药与临床药理，２０１１， ２２（２）：１４４１４８． ［５］廖火城，刘勇，周彬，等．四逆汤对异丙肾上腺素引起的大鼠心肌 纤维化和 ＴＧＦβ１表达的影响 ［Ｊ］．中国病理生理杂志，２０１０，２６ （７）：１３１６１３２０． ［６］王保奇，殷子杰，程志清，等．三参饮对病毒性心肌炎慢性期 Ｒｈｏ／Ｒｏｃｋ信号通路的干预研究［Ｊ］．中国实验方剂学杂志， ２０１４，２０（６）：１４０１４４． ［７］张双伟，冼绍祥，杨中奇，等．血府逐瘀汤干预冠心病心血瘀阻证 心肌纤维化的临床研究［Ｊ］．广州中医药大学学报，２００９，２６ （１）：１３１５． ［８］汪元，刘健，朱艳，等．新风胶囊对佐剂性关节炎大鼠心肌纤维化 的影响及机制研究［Ｊ］．中国中西医结合杂志，２０１３，３３（５）： ６６８６７２． ［９］胡世云，冼邵祥，赵立诚，等．天麻钩藤饮对高血压病患者血清前 胶原Ⅲ、醛固酮、血管紧张素Ⅱ水平的影响［Ｊ］．中西医结合心 脑血管病杂志，２００９，７（５）：５１２５１３． ·８４·
上海中医药大学学报第30卷第1期2016年1月 [10]张召才,杨英珍陈灏珠,等.心肌纤维化的研究进展[].临床 363-375. 心血管病杂志,2004,20(1):58-60 [25]汪周平,华益民,张兴,等.白藜芦醇对小鼠慢性病毒性心肌炎 [11]Pang XF, Zhang LH, Bai F, et aL. Dual ACE-inhibition and 心肌纤维化的干预作用[J]中国当代儿科杂志,2009,11(4) maladaptive cardiac repair and improve ventricular systolic function[26]戴友平,李七一,孔俊虹,等苦参碱对血管紧张素Ⅱ诱导 after myocardial infarctionin rat heart[J]. Eur J Pharmacol, 2015 HFLI增殖和胶原合成的影响[J].中国新药杂志,2010,19 746(5):22-30 (9):805-812 [12]Barmes J L, Gorin Y. Myofibroblast differentiation during fibrosis: [27] Chen W, Li YM, Yu MH. Astragalus polysaccharides inhibited role of NAD(P)H oxidases[J]. Kidney Int, 2011, 79(9) diabetic cardiomyopathy in hamsters depending on suppression of 944-956. art chymase activation[ J]. J Diabetes Complications, 2010, 24 [13)Shen N, Li X, Zhou T, ef al. SSYX Capsule prevents diabetic mvocardial fibrosis by inhibiting TGH- beta I/ smad signaling[J.J[28]黄帧桧,柏松,张年宝,等.葛根素对自发性高血压大鼠心肌纤 Ethnopharmacol,2014,157(18):161-170 维化的影响及其机制[J].中国病理生理杂志,2014,30(3) [14]冯俊,李树生,屠恩远丹参酮ⅡA通过下调CTGF抗血管紧张 518-523. 素Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞I型、Ⅲ型胶原合成[].中国中[29]王蕾,江永萍康利,等.参附强心对腹主动脉缩窄大鼠心肌细 医急症,2012,21(4):560-561,573 胞Bcl-2表达及抗心衰作用机制研究[J].中国实验方剂学杂 15]沈祥春,杨钰萍,徐旖旎,等.基于 TGF-B-Smads信号的氧化苦 志,2013,19(4):254-258 参碱干预急性心肌梗死诱发实验性大鼠心肌纤维化的研究30]李醇文,周亚光,陈娣,等.丹参酮ⅡA对自发性高血压大鼠心 [J].中国中药杂志,2012,37(5):632-636. 肌纤维化的影响[冂].中华中医药杂志,2010,25(12): [16]杨乐,邹晓静,尹钊,等.丹参酮ⅡA磺酸钠对AngⅡ诱导心房 2143-2146. 成纤维细胞胶原合成及TGFB1活化的影响[J]中国中药杂[31]高淑卿,朱鹏立白藜芦醇对动脉粥样硬化兔心肌间质胶原纤 志,2014,39(6):1093-1096 维变化和基金属蛋白酶2及组织型基金属蛋白酶抑制剂2表 [17] Meng Z, Yu XH, Chen J, et al. Curcumin attenuates cardiac 达水平的影响[J.中国动脉硬化杂志,2009,17(2):101-103 fibrosis in spontaneously hypertensive rats through PPAR- gamma[32]马双陶,杨大春,唐兵,等白藜芦醇抑制基质金属蛋白酶抗酒 activation[J]. Acta Pharmacol Sin, 2014, 35(10): 1247-1256. 精性心肌纤维化[J].中国动脉硬化杂志,2012,20(1):21-24. [18]王静,路明任漪等.h/Rho激酶信号通路在异丙肾上腺素[3]符显昭,喻嵘,成细华,等.降糖舒心方对MKP糖尿病鼠内质网 诱导的大鼠心肌重构中的作用[J].临床心血管病杂志,2013, 应激CHOP凋亡信号及心肌重构的影响[J].中华中医药杂 志,2014,29(6):1994-1997 [19]王保奇,殷子杰,程志清,等.三参饮对病毒性心肌炎慢性期34]刘玥,齐新,刘克强,等.芪参益气组方对心肌梗死大鼠心肌细 Rho/Rock信号通路的作用[J].中国实验方剂学杂志,2014,20 胞凋亡和胶原容积的影响[J].天津中医药,2013,30(8) (6):140-144 [20]蔡辉常,文静赵凌杰,等.丹参酮ⅡA通过 RhoA/ ROCK信号[35] Yang J, Wang hx, Zhang y,etal. Astragaloside Iv attenuates 通路对压力负荷增加大鼠心肌纤维化的影响[].实用医学杂 inflammatory cytokines by inhibiting TLR4/NF-KB signalin 志,2014,30(3):367-370. way in isoproterenol-induced myocardial hypertrophy [J].J [21]Kyoi S, Otani H, Matsuhisa S, ef al. Opposing effect of p38 MAP Ethnopharmacol,2013,150(3):1062-1070 kinase and JNK inhibitors on the development of heart failure in the[36]杨乐,王照华,李树生,等.丹参酮ⅡA磺酸钠对心肌纤维化及 myopathic hamster[ J]. Cardiowasc Res, 2006, 69( Th/Th2类细胞因子水平的影响[冂]医药导报,2010,29(6): 888-898 [22] Tumer NA, Warburton p,O' Regan Dj,ea. Modulatory effect of[37]范红艳,王艳春,任旷,等.苦参总黄酮对异丙肾上腺素所致大 interleukin-la on expression of structural matrix proteins, MMPs 鼠心肌纤维化的影响[J].中药药理与临床,2013,29(4) and TiMPs in human cardiac myofibroblasts: role of p38 MAP 76-7 kinase[J]. Matrix Biol, 2010, 29(7): 613-620 8] Guo L, Wang A, Sun Y, et al. Evaluation of antioxidant and [23 Yeh CC, Li H, Malhotra D, et al. Distinctive ERK and p38 immunity function of tetramethylpyrazine phosphate tablets in signaling in remote and infarcted myocardium during post-MI [J]. Molecules,2012,17(5):5412-542 remodeling in the mouse[门]. I Cell Biochem,2010,109(6):1185-[39]刘和兰,莫丹,梁荣寿,等芍药苷对异丙肾上腺素诱导的大 心肌肥大的抑制作用及其机制研究[J].中国实验方剂学杂 [24]Yin H, Liu Z, Li F, et al. Ginsenoside-Rgl enhances 志,2015,21(16):88-92 angiogenesis and ameliorates ventricular remodeling in a rat model 编辑:张立艳 of myocardial infarction[ J]. J Mol Med( Berl ) 2011, 89(4) 收稿日期:2015-10-08
上海中医药大学学报 第 ３０卷 第 １期 ２０１６年 １月 ［１０］张召才，杨英珍，陈灏珠，等．心肌纤维化的研究进展［Ｊ］．临床 心血管病杂志，２００４，２０（１）：５８６０． ［１１］ＰａｎｇＸＦ，ＺｈａｎｇＬＨ，ＢａｉＦ，ｅｔａｌ．ＤｕａｌＡＣＥｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩＡＴ１ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｗｉｔｈｃｕｒｃｕｍｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅ ｍａｌａｄａｐｔｉｖｅｃａｒｄｉａｃｒｅｐａｉｒａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｓｙｓｔｏｌｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｉｎｒａｔｈｅａｒｔ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１５， ７４６（５）：２２３０． ［１２］ＢａｒｎｅｓＪＬ，ＧｏｒｉｎＹ．Ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｆｉｂｒｏｓｉｓ： ｒｏｌｅｏｆＮＡＤ（Ｐ）Ｈ ｏｘｉｄａｓｅｓ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２０１１，７９（９）： ９４４９５６． ［１３］ＳｈｅｎＮ，ＬｉＸ，ＺｈｏｕＴ，ｅｔａｌ．ＳＳＹＸＣａｐｓｕｌｅｐｒｅｖｅｎｔｓｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＴＧＦｂｅｔａ１／ｓｍａｄｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１４，１５７（１８）：１６１１７０． ［１４］冯俊，李树生，屠恩远．丹参酮ⅡＡ通过下调 ＣＴＧＦ抗血管紧张 素Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成［Ｊ］．中国中 医急症，２０１２，２１（４）：５６０５６１，５７３． ［１５］沈祥春，杨钰萍，徐旖旎，等．基于 ＴＧＦβＳｍａｄｓ信号的氧化苦 参碱干预急性心肌梗死诱发实验性大鼠心肌纤维化的研究 ［Ｊ］．中国中药杂志，２０１２，３７（５）：６３２６３６． ［１６］杨 乐，邹晓静，尹 钊，等．丹参酮ⅡＡ磺酸钠对 ＡｎｇⅡ诱导心房 成纤维细胞胶原合成及 ＴＧＦβ１活化的影响［Ｊ］．中国中药杂 志，２０１４，３９（６）：１０９３１０９６． ［１７］ＭｅｎｇＺ，ＹｕＸＨ，ＣｈｅｎＪ，ｅｔａｌ．Ｃｕｒｃｕｍｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｒａｔｓｔｈｒｏｕｇｈＰＰＡＲｇａｍｍａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎ，２０１４，３５（１０）：１２４７１２５６． ［１８］王静，路明，任漪，等．Ｒｈｏ／Ｒｈｏ激酶信号通路在异丙肾上腺素 诱导的大鼠心肌重构中的作用［Ｊ］．临床心血管病杂志，２０１３， ２９（９）：６９９７０２． ［１９］王保奇，殷子杰，程志清，等．三参饮对病毒性心肌炎慢性期 Ｒｈｏ／Ｒｏｃｋ信号通路的作用［Ｊ］．中国实验方剂学杂志，２０１４，２０ （６）：１４０１４４． ［２０］蔡辉常，文静，赵凌杰，等．丹参酮ⅡＡ通过 ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ信号 通路对压力负荷增加大鼠心肌纤维化的影响［Ｊ］．实用医学杂 志，２０１４，３０（３）：３６７３７０． ［２１］ＫｙｏｉＳ，ＯｔａｎｉＨ，ＭａｔｓｕｈｉｓａＳ，ｅｔａｌ．Ｏｐｐｏｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔｏｆｐ３８ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅａｎｄＪＮＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｉｎｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉｃｈａｍｓｔｅｒ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ，２００６，６９（４）： ８８８８９８． ［２２］ＴｕｒｎｅｒＮＡ，ＷａｒｂｕｒｔｏｎＰ，Ｏ’ＲｅｇａｎＤＪ，ｅｔａｌ．Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１αｏｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｍａｔｒｉｘｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＭＭＰｓ ａｎｄＴｉＭＰｓｉｎｈｕｍａｎｃａｒｄｉａｃｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ：ｒｏｌｅｏｆｐ３８ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ［Ｊ］．ＭａｔｒｉｘＢｉｏｌ，２０１０，２９（７）：６１３６２０． ［２３］ＹｅｈＣＣ，ＬｉＨ，ＭａｌｈｏｔｒａＤ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅＥＲＫ ａｎｄｐ３８ ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎ ｒｅｍｏｔｅａｎｄ ｉｎｆａｒｃｔｅｄ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ ｄｕｒｉｎｇｐｏｓｔＭ１ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｔｈｅｍｏｕｓｅ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０１０，１０９（６）：１１８５ １１９１． ［２４］Ｙｉｎ Ｈ， Ｌｉｕ Ｚ， ＬｉＦ， ｅｔａｌ． ＧｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅＲｇ１ ｅｎｈａｎｃｅｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌ ｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＭｏｌＭｅｄ（Ｂｅｒｌ），２０１１，８９（４）： ３６３３７５． ［２５］汪周平，华益民，张兴，等．白藜芦醇对小鼠慢性病毒性心肌炎 心肌纤维化的干预作用［Ｊ］．中国当代儿科杂志，２００９，１１（４）： ２９１２９５． ［２６］戴友平，李七一，孔俊虹，等 ．苦参碱对血管紧张素Ⅱ诱导 ＨＦＬＩ增殖和胶原合成的影响［Ｊ］．中国新药杂志，２０１０，１９ （９）：８０５８１２． ［２７］ＣｈｅｎＷ，ＬｉＹＭ，ＹｕＭＨ．Ａｓｔｒａｇａｌｕｓｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｉｎｈａｍｓｔｅｒｓｄｅｐｅｎｄｉｎｇｏｎｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ ｈｅａｒｔｃｈｙｍａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＤｉａｂｅｔｅｓＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１０，２４ （３）：１９９２０８． ［２８］黄帧桧，柏松，张年宝，等．葛根素对自发性高血压大鼠心肌纤 维化的影响及其机制［Ｊ］．中国病理生理杂志，２０１４，３０（３）： ５１８５２３． ［２９］王蕾，江永萍，康利，等．参附强心对腹主动脉缩窄大鼠心肌细 胞 Ｂｃｌ２表达及抗心衰作用机制研究［Ｊ］．中国实验方剂学杂 志，２０１３，１９（４）：２５４２５８． ［３０］李醇文，周亚光，陈娣，等．丹参酮ⅡＡ对自发性高血压大鼠心 肌纤维 化 的 影 响 ［Ｊ］．中 华 中 医 药 杂 志，２０１０，２５（１２）： ２１４３２１４６． ［３１］高淑卿，朱鹏立．白藜芦醇对动脉粥样硬化兔心肌间质胶原纤 维变化和基金属蛋白酶 ２及组织型基金属蛋白酶抑制剂 ２表 达水平的影响［Ｊ］．中国动脉硬化杂志，２００９，１７（２）：１０１１０３． ［３２］马双陶，杨大春，唐兵，等．白藜芦醇抑制基质金属蛋白酶抗酒 精性心肌纤维化［Ｊ］．中国动脉硬化杂志，２０１２，２０（１）：２１２４． ［３３］符显昭，喻嵘，成细华，等．降糖舒心方对 ＭＫＰ糖尿病鼠内质网 应激 ＣＨＯＰ凋亡信号及心肌重构的影响［Ｊ］．中华中医药杂 志，２０１４，２９（６）：１９９４１９９７． ［３４］刘癑，齐新，刘克强，等．芪参益气组方对心肌梗死大鼠心肌细 胞凋亡和胶原容积的影响［Ｊ］．天津中医药，２０１３，３０（８）： ４８８４９１． ［３５］ＹａｎｇＪ，ＷａｎｇＨＸ，ＺｈａｎｇＹＪ，ｅｔａｌ．ＡｓｔｒａｇａｌｏｓｉｄｅＩｖａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＴＬＲ４／ＮＦкＢ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｉｎｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌｉｎｄｕｃｅｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ［Ｊ］．Ｊ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１３，１５０（３）：１０６２１０７０． ［３６］杨乐，王照华，李树生，等．丹参酮ⅡＡ磺酸钠对心肌纤维化及 Ｔｈ１／Ｔｈ２类细胞因子水平的影响［Ｊ］．医药导报，２０１０，２９（６）： ７０１７０３． ［３７］范红艳，王艳春，任旷，等．苦参总黄酮对异丙肾上腺素所致大 鼠心肌纤维化的影响［Ｊ］．中药药理与临床，２０１３，２９（４）： ７６７８． ［３８］ＧｕｏＬ，ＷａｎｇＡ，ＳｕｎＹ，ｅｔａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔｅｔａｂｌｅｔｓｉｎｖｉｖｏ ［Ｊ］．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１２，１７（５）：５４１２５４２１． ［３９］刘和兰，莫丹，梁荣寿，等．芍药苷对异丙肾上腺素诱导的大鼠 心肌肥大的抑制作用及其机制研究［Ｊ］．中国实验方剂学杂 志，２０１５，２１（１６）：８８９２． 编辑：张立艳 收稿日期：２０１５１００８ ·８５·