实用肿瘤杂志2020年第35卷第3期 193 胃肠道肿瘤· HER2变异结直肠癌临床研究进展 程怡,谭伊诺,翁姗姗,袁瑛 (浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科,浙江杭州31000 摘要:结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。其中人表皮生长因子受体2( human epidermal growth factor receptor-2,HER2)变异型患者约占5%。目前对于标准治疗失败的HER2扩增或过表达的晚期结直肠癌患者,已 有若干研究表明,靶向HER2的治疗可获得显著的生存获益。本文概述目前在晚期结直肠癌患者中HER2变异的 检测、临床病理特征以及相关的临床研究进展,并展望HER作为结直肠癌治疗靶点的未来趋势。 关键词:晚期结直肠癌;HER2变异;靶向治疗;HER2单克隆抗体;酪氨酸激酶抑制剂;免疫治 中图分类号:R7353文献标志码:A文章编号:1001-1692(2020)03-0193-09 结直肠癌是全球第三大的恶性肿瘤,是导致胞中高度表达,HER2变异在乳腺癌患者的发生率 癌症相关死亡的重要原因,每年新发的患者约为为13%~20%,在胃癌中为7%~34%,在肺癌 120万例,死亡近70万例-。约30%~40%的中为1.9%~14.3%。而在结直肠癌中相对较少 患者初诊时即为晚期结直肠癌,并且相当一部分占2%~5%。 局限期患者根治术后仍会出现复发或转移,而晚 随着靶向药物的飞速发展,过去10年中多项 期结直肠癌患者5年生存率仅有12%。随着近些研究已将HER2确定为结直肠癌治疗的潜在靶点 年来对结直肠癌分子机制的研究,分子靶向药物之一。本文主要回顾总结HER2在结直肠癌患者 及免疫治疗进展迅速,为携带少见突变的结直肠中的检测、HER2在结直肠癌中作为致癌因子和预 癌提供更精准和更有效的治疗手段及方案。 后及预测性生物标志物的作用以及HER2变异的 人表皮生长因子受体2( human epidermal结直肠癌近几年临床研究进展,并对目前正在进 growth factor receptor-2,HER2),即ERB2,是行的相关临床研究以及未来发展方向进行展望。 ERBB家族的成员之一。该基因属于一种原癌基 因其编码的蛋白具有特殊的结构,不与配体结合,1HER2变异的检测 可与其他ERBB家族成员结合形成异二聚体,使 在临床上,肿瘤的HER2变异主要为HER2 其酪氨酸激酶活性被激活,从而激活下游信号通基因扩增,基因扩增可使基因拷贝数升高几十甚至 路,最终导致肿瘤发生和发展。如表皮生长因子受上千倍不等,最终导致编码产物HER2蛋白质过 体 (epidermal growth factor receptor, EGFRVHER2异度表达。因此HER2阳性一般指HER2基因扩增 二聚体可激活RAS-RAF-MEK-EPK通路,HER2/或HER2蛋白过表达。免疫组织化学( immunohis- HER4异二聚体可激活PI3K-AKT- mTOR HERT2/ ochemistry,IHC)可检测HER2蛋白过表达,荧光 HER4通路。HER2的致癌性激活可由基因扩增原位杂交( uorescence in situ hybridization,FISH) 和基因突变引起,主要方式为基因扩增。基因扩增显色原位杂交( chromogenic in situ hybridization, 会导致编码产物HER2蛋白过度表达。目前已经CISH)和银增强染色原位杂交( silver- enhanced 发现,HER2在乳腺癌、胃癌和肺癌等多种肿瘤细 situ hybridization,SISH)等技术可检测HER基因 扩增。HER2阳性的定义在不同癌种中有所不同。 收稿日期:2020-0 与乳腺癌和胃癌比较,结直肠癌的HER2阳性定义 DO:10.13267/ cnki.syzlz2020.03001 尚未统一(表1)。 HERACLES诊断标准中结 基金项目:国家自然科学基金(81872481) 直肠癌HER2阳性定义:≥50%癌细胞IHC3+ 作者简介:程怡(199-.女,浙江衢州人,硕土生,从或≥50%癌细胞HC2+且FISH阳性[≥50%癌 事胂瘤学基础和临床研究 细胞的HER2:第17号染色体计数探针( chromosome 通信作者E- mail:yuanyingl999 izu.edu.cn enumeration probe 17h,CEP17)≥2]。结直肠
实用肿瘤杂志 2020 年 第 35 卷 第 3 期 www.syzlzz.com ·193· ·胃肠道肿瘤· HER2 变异结直肠癌临床研究进展 程 怡，谭伊诺，翁姗姗，袁 瑛 * （浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科 , 浙江 杭州 310009） 摘要 ：结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。其中人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）变异型患者约占 5%。目前对于标准治疗失败的 HER2 扩增或过表达的晚期结直肠癌患者，已 有若干研究表明，靶向 HER2 的治疗可获得显著的生存获益。本文概述目前在晚期结直肠癌患者中 HER2 变异的 检测、临床病理特征以及相关的临床研究进展，并展望 HER2 作为结直肠癌治疗靶点的未来趋势。 关键词 ：晚期结直肠癌 ；HER2 变异 ；靶向治疗 ；HER2 单克隆抗体 ；酪氨酸激酶抑制剂 ；免疫治疗 中图分类号 ：R735.3 文献标志码 ：A 文章编号 ：1001-1692（2020）03-0193-09 收稿日期：2020-02-08 DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2020.03.001 基金项目：国家自然科学基金（81872481） 作者简介：程怡 (1995-), 女 , 浙江衢州人 , 硕士生 , 从 事肿瘤学基础和临床研究 * 通信作者 E-mail:yuanying1999@zju.edu.cn 结直肠癌是全球第三大的恶性肿瘤，是导致 癌症相关死亡的重要原因，每年新发的患者约为 120 万例，死亡近 70 万例 [1-2] 。约 30% ～ 40% 的 患者初诊时即为晚期结直肠癌，并且相当一部分 局限期患者根治术后仍会出现复发或转移，而晚 期结直肠癌患者 5 年生存率仅有 12%。随着近些 年来对结直肠癌分子机制的研究，分子靶向药物 及免疫治疗进展迅速，为携带少见突变的结直肠 癌提供更精准和更有效的治疗手段及方案。 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）， 即 ERBB2， 是 ERBB 家族的成员之一。该基因属于一种原癌基 因，其编码的蛋白具有特殊的结构，不与配体结合， 可与其他 ERBB 家族成员结合形成异二聚体，使 其酪氨酸激酶活性被激活，从而激活下游信号通 路，最终导致肿瘤发生和发展。如表皮生长因子受 体 (epidermal growth factor receptor, EGFR)/HER2 异 二聚体可激活 RAS-RAF-MEK-EPK 通路，HER2/ HER4 异 二 聚 体 可 激 活 PI3K-AKT-mTOR HER2/ HER4 通路 [3] 。HER2 的致癌性激活可由基因扩增 和基因突变引起，主要方式为基因扩增。基因扩增 会导致编码产物 HER2 蛋白过度表达。目前已经 发现，HER2 在乳腺癌、胃癌和肺癌等多种肿瘤细 胞中高度表达，HER2 变异在乳腺癌患者的发生率 为 13％～ 20％，在胃癌中为 7％～ 34％，在肺癌 中为 1.9％～ 14.3％[4-5] 。而在结直肠癌中相对较少， 占 2％～ 5％ [6] 。 随着靶向药物的飞速发展，过去 10 年中多项 研究已将 HER2 确定为结直肠癌治疗的潜在靶点 之一。本文主要回顾总结 HER2 在结直肠癌患者 中的检测、HER2 在结直肠癌中作为致癌因子和预 后及预测性生物标志物的作用以及 HER2 变异的 结直肠癌近几年临床研究进展，并对目前正在进 行的相关临床研究以及未来发展方向进行展望。 1 HER2 变异的检测 在临床上，肿瘤的 HER2 变异主要为 HER2 基因扩增，基因扩增可使基因拷贝数升高几十甚至 上千倍不等，最终导致编码产物 HER2 蛋白质过 度表达。因此 HER2 阳性一般指 HER2 基因扩增 或 HER2 蛋白过表达。免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）可检测 HER2 蛋白过表达，荧光 原位杂交 (fluorescence in situ hybridization, FISH)、 显 色 原 位 杂 交（chromogenic in situ hybridization, CISH）和银增强染色原位杂交（silver-enhanced in situ hybridization, SISH）等技术可检测 HER2 基因 扩增。HER2 阳性的定义在不同癌种中有所不同。 与乳腺癌和胃癌比较，结直肠癌的 HER2 阳性定义 尚未统一（表 1）[7-11] 。HERACLES 诊断标准中结 直肠癌 HER2 阳性定义 ：≥ 50％癌细胞 IHC 3+， 或≥ 50％癌细胞 IHC 2+ 且 FISH 阳性 [ ≥ 50％癌 细胞的 HER2：第 17 号染色体计数探针 (chromosome enumeration probe 17th, CEP17) ≥ 2][12] 。结直肠
表1HER2阳性结直肠癌近年临床研究结果 临床研究 HER2阳性定义 药物例数ORR(%DCR(%)PES(月) 0s(月) HERACLES-A I >50%的细胞IHC3+,或HHC2+曲妥珠单抗+2744 74TTP:5.5 未报道 同时FESH阳性(HER2:CEP17拉帕替尼 HER23+:7.3 比值≥2) HER22+:4.2 IHC3+;或 FISH/CISH. CEPI7>6曲妥珠单抗+57324 或拷贝数>6;或NCS提示扩增帕妥珠单抗 KRAS野生:53KRAS野生:140 KRAS突变:1.4KRAS突变:8.5 HERACLES-B(LBA35)HC3+;或HC2+同时FISH帕妥珠单抗+3010 SISH阳性 T-DM1 HER23+:5 HER22+:1.9 TRIUMPH (526PD)oJ HC3+;或FISH阳性(HER2:曲妥珠单抗+1835.364.740 未报道 CEP17比值≥2 帕妥珠单抗 MOUNTAINEER(527PDHC3+;或HC2+同时FSH曲妥珠单抗+235229108.1 SSH阳性;或NGS检测证明突卡替尼 HER2扩增 注HER2:人表皮生长因子受体2( human epidermalgrowth factor receptor-2);IHC:免疫组织化学( immunohistochemistry);FISH 荧光原位杂交( uorescence in situ hybridization);CEP17:第17号染色体计数探针( chromosome enumeration probe I7th);CISH:显色原位 杂交( chromogenic in situ hybridization);NGS:第二代测序( next generation sequencing);SIsH:银增强染色原位杂交( silver- enhanced in situ hybridization);ORR:客观缓解率( objective response rate);DCR:疾病控制率( disease control rate);PFS:无进展生存期( progression free survival);0s:总生存期( overall survival);TTP:疾病进展时间( time to progression);KRAS:鼠类肉瘤病毒癌基因( kirsten ra arcoma viral oncogene 癌中的HER2基因扩增也可使用第二代测序( next HERAClES-A试验中,在HER2扩增的结直肠癌 generation sequencing,NGS)进行检测,检出率患者中,远端结肠癌占64%,直肠癌占21%,近 为1.8%~220%。一项研究对大样本量的结直肠端结肠癌只占15%。2017年ASCO一项摘要 癌患者进行NGS测序,IHC和FISH检测,HER2报道结直肠癌中的HER2变异。该研究采用全 过表达率为1.8%,其中HER2蛋白表达与基因面基因组测序( comprehensive genomic profilin 扩增之间的一致性达叨7%,表明NGS可用于检CGP检测8874例转移性结直肠癌患者,结果显示, 测HER2阳性。在 GOZILA子研究中,通过肿433例(4.9%)HER2发生变异,其中265例(3.0%) 瘤组织和(或)循环肿瘤DNA( circulating tumor为HER2扩增,164例(1.9%)为HER2突变,4 DNA,cDNA)检测HER2扩增,共人组19例转移例(0.5%)为HER2融合:直肠癌、男性、原发灶 性结肠癌患者,可评估18例,组织学阳性[IHC分期较晚和神经侵犯者HER2变异率较高。 3+或FISH阳性(HER2/CEP17比值≥2)]17例, HER2变异在结直肠癌中的预后作用仍存在争 ctdna检测HER2扩增15例,发现应用 ctDNA和议。一些研究表明,HER2变异是结直肠癌的不良 组织评估HER2扩增其结果大部分符合,这表明液预后因子。在 PETACC-8前瞻性试验中,分 体活检或血浆 ctDNA检测将来有望作为检测HER2析1689例Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的患者,其中 状态的手段0 66例(3.9%)发现HER2变异,包括HER2扩增和 HER2基因突变。在单因素分析中,HER2改变与 2HER2变异结直肠癌临床病理特短时间复发相关(BR15,.95%C102-236 征、分子病理特征和预后作用 P=0.04),也和总生存时间( overall survival,OS)缩 短相关(HR=1.57,95%C1.099~2.50,P=0.05) HER2变异在结直肠癌不同部位有所差异。多因素分析同样证实,HER2是一个独立的预后因 PETACC-3试验纳入的辅助化疗的结直肠癌患者素。而有一些研究则表明,HER2变异没有预后 中,基因表达和DNA拷贝数数据显示,HER2扩意义62120。 Richman等的分析 QUASAR、 FOCUS 增多见于远端癌(脾曲、降结肠和直肠)。在和 PICCOLO研究共3256例结肠癌患者,数据表 晚期结直肠癌中,上述趋势仍然存在。在明,HER2扩增或过表达的患者的无进展生存时间
·194· Journal of Practical Oncology Vol.35 No.3 2020 www.syzlzz.com 癌中的 HER2 基因扩增也可使用第二代测序（next generation sequencing, NGS） 进 行 检 测， 检 出 率 为 1.8％～ 22.0％。一项研究对大样本量的结直肠 癌患者进行 NGS 测序，IHC 和 FISH 检测， HER2 过表达率为 1.8％，其中 HER2 蛋白表达与基因 扩增之间的一致性达 97％，表明 NGS 可用于检 测 HER2 阳性 [13] 。在 GOZILA 子研究中，通过肿 瘤组织和（或）循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）检测 HER2 扩增，共入组 19 例转移 性结肠癌患者，可评估 18 例，组织学阳性 [IHC 3+ 或 FISH 阳性（HER2/CEP17 比值≥ 2）] 17 例， ctDNA 检测 HER2 扩增 15 例，发现应用 ctDNA 和 组织评估 HER2 扩增其结果大部分符合，这表明液 体活检或血浆 ctDNA 检测将来有望作为检测 HER2 状态的手段 [10] 。 2 HER2 变异结直肠癌临床病理特 征、分子病理特征和预后作用 HER2 变异在结直肠癌不同部位有所差异。 PETACC-3 试验纳入的辅助化疗的结直肠癌患者 中，基因表达和 DNA 拷贝数数据显示，HER2 扩 增多见于远端癌 ( 脾曲、降结肠和直肠 )[14] 。在 晚 期 结 直 肠 癌 中， 上 述 趋 势 仍 然 存 在 [15] 。 在 HERACLES-A 试验中，在 HER2 扩增的结直肠癌 患者中，远端结肠癌占 64%，直肠癌占 21%，近 端 结 肠 癌 只 占 15%[16] 。2017 年 ASCO 一 项 摘 要 报道结直肠癌中的 HER2 变异 [17] 。该研究采用全 面 基 因 组 测 序（comprehensive genomic profiling, CGP）检测 8 874 例转移性结直肠癌患者，结果显示， 433 例（4.9%）HER2 发生变异，其中 265 例（3.0%） 为 HER2 扩 增，164 例（1.9%） 为 HER2 突 变，4 例（0.5%）为 HER2 融合 ; 直肠癌、男性、原发灶 分期较晚和神经侵犯者 HER2 变异率较高。 HER2 变异在结直肠癌中的预后作用仍存在争 议。一些研究表明，HER2 变异是结直肠癌的不良 预后因子 [18-19] 。在 PETACC-8 前瞻性试验中，分 析 1 689 例Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的患者，其中 66 例 (3.9%) 发 现 HER2 变 异， 包 括 HER2 扩 增 和 HER2 基因突变。在单因素分析中，HER2 改变与 短 时 间 复 发 相 关（HR=1.55，95%CI:1.02 ～ 2.36， P=0.04），也和总生存时间（overall survival, OS）缩 短 相 关（HR=1.57，95%CI:0.99 ～ 2.50，P=0.05）。 多因素分析同样证实，HER2 是一个独立的预后因 素 [20] 。而有一些研究则表明，HER2 变异没有预后 意义 [6,21-24] 。Richman 等 [6] 分析 QUASAR、FOCUS 和 PICCOLO 研究共 3 256 例结肠癌患者，数据表 明，HER2 扩增或过表达的患者的无进展生存时间 表 1 HER2 阳性结直肠癌近年临床研究结果 临床研究 HER2 阳性定义 药 物 例 数 ORR (%) DCR (%) PFS（月） OS（月） HERACLES-A[7] >50% 的细胞 IHC3+，或 IHC2+ 同时 FISH 阳性（HER2 ：CEP17 比值≥ 2） 曲妥珠单抗 + 拉帕替尼 27 44 74 TTP: 5.5 HER2 3+: 7.3 HER2 2+: 4.2 未报道 Mypathway[8] IHC 3+ ；或 FISH/CISH, CEP17>6 或拷贝数 >6 ；或 NGS 提示扩增 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 57 32 44 PFS: 2.9 KRAS 野生 ：5.3 KRAS 突变 ：1.4 11.5 KRAS 野生 ：14.0 KRAS 突变 ：8.5 HERACLES-B (LBA35)[9] IHC3+ ；或 IHC2+ 同 时 FISH/ SISH 阳性 帕妥珠单抗 + T-DM1 30 10 80 4.9 HER2 3+: 5.7 HER2 2+: 1.9 未报道 TRIUMPH (526PD)[10] IHC 3+；或 FISH 阳性（HER2： CEP17 比值≥ 2 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 18 35.3 64.7 4.0 未报道 MOUNTAINEER (527PD)[11] IHC3+ ；或 IHC2+ 同 时 FISH/ SISH 阳性 ；或 NGS 检测证明 HER2 扩增 曲妥珠单抗 + 突卡替尼 23 52.2 91.0 8.1 18.7 注 HER2 ：人表皮生长因子受体 2（human epidermalgrowth factor receptor-2）；IHC ：免疫组织化学（immunohistochemistry）；FISH ： 荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization）；CEP17 ：第 17 号染色体计数探针 (chromosome enumeration probe 17th) ；CISH ：显色原位 杂交（chromogenic in situ hybridization）；NGS ：第二代测序（next generation sequencing）；SISH ：银增强染色原位杂交（silver-enhanced in situ hybridization）；ORR ：客观缓解率（objective response rate）；DCR ：疾病控制率（disease control rate）；PFS ：无进展生存期（progression free survival）；OS ：总 生 存 期（overall survival）；TTP ：疾 病 进 展 时 间（time to progression）；KRAS ：鼠 类 肉 瘤 病 毒 癌 基 因（kirsten rat sarcoma viral oncogene）
实用肿瘤杂志2020年第35卷第3期 195 (progression-free survival, PFS; HR=0. 73, P=0.11 和OS(HR=0.87,P=048)比较,差异均无统计学意4HER2扩增或过表达结直肠癌患者 义,并且在KRAS野生型患者中,HER2扩增或过的靶向治疗 表达的患者PFS(HR=0.83,P=040)和OS(HR=0.99, P=0.95),差异均无统计学意义。因此HER2的预后.1抗HER靶向治疗的早年探索 意义仍需进一步研究 HER2作为一种已确定的治疗靶点,在乳腺癌 此外,研究还发现,HER2扩增和RAS状态和胃癌等多种肿瘤中应用广泛,其中曲妥珠单抗 可能存在一定联系。一项纳入3256例转移性结直拉帕替尼和T-DM在内的多种药物已被批准用于 肠癌的荟萃分析,使用FSH和基因拷贝数变异检治疗HER2扩增或过表达的乳腺癌和胃癌。化疗 测HER2扩增,显示在HER2扩增的Ⅳ期患者中,基础上联合曲妥珠单抗可以提高HER2扩增或过 KRAS/BRAF野生型与突变型的肿瘤分别占52%表达晚期乳腺癌患者的整体生存,并已推广应用 和1.0%(P<0.01),在Ⅱ/Ⅲ期患者中分别为21%于术前新辅助和辅助化疗,成为HER2扩增或过 和0.2%。同样,在 PETACC-8研究中,HER2 表达乳腺癌患者的治疗标准 在结直肠癌 扩增的患者中,KRAS野生型占56%,突变型占中也有学者早在20年即开始探究抗HER2靶向 24%(PD)m。HER2扩增容易出现在KRAS野治疗的效果。Clak等凹一项HER过表达晚 生型的结直肠癌患者中,且分期越晚阳性率越高 期结直肠癌的Ⅱ期研究,二线或三线治疗中采用 曲妥珠单抗联合 FOLFOX方案,共纳入21例可评 3HER2扩增或过表达与抗EGFR价的HER2≥2+的患者,5例(24%)达到部分缓 靶向治疗的相关性 解。但由于入组困难,患者数少,该试验提前终止。 Ramanathan等研究一线或二线采用曲妥珠单抗 HER2基因扩增可能导致抗EGFR靶向治疗耐联合伊立替康治疗HER2过表达的晚期结直肠癌 药,可以作为预测抗EGFR单抗耐药性的生物标入组138例患者,其中11例HER2过表达,7例 志物③。西妥昔单抗耐药细胞株中存在HER2扩增,有可评价病灶,其中5例(71%)部分缓解,中位 RNA干扰( RNA interference,RNAi)抑制HER2基生存期14个月。这项研究由于资金问题也提前终 因表达后耐药消失。临床前研究表明,HER2扩增止。除此之外,其他类似硏究报道甚少。总体来说, 依赖的旁路信号介导癌细胞对EGFR抗体的耐药抗HER2抗体联合化疗在HER2扩增或过表达的 性。临床样本研究也显示,西妥昔单抗耐药的晚期结直肠癌中并未取得好的结果,但由于样本 肿瘤中存在HER2扩增,在研究纳入的233例结量较少,可能需要更进一步的验证。 直肠癌患者中,220例HER2未扩增,13例HER24.2抗HER2靶向治疗近年临床研究进展 扩增,在接受西妥昔单抗单药或与化疗联合治疗 近年来,抗HER2的靶向药物不断推陈出 后,HER2扩增组的PFS和Os比未扩增组更短。新,不仅在乳腺癌中大放异彩,也给HER2扩增 该研究同时测定HER2拷贝数,发现获得性西妥或过表达结直肠癌治疗带来新希望。抗HER2的 昔单抗耐药的结直肠癌患者的HER2基因拷贝数高靶向药物除经典的曲妥珠单抗外,还有拉帕替尼 于治疗前的数值。类似地,另一研究检测EGFR抗帕妥珠单抗和T-DMl等国。其中拉帕替尼是 体耐药的结直肠癌患者的肿瘤 ctdnA发现HER2基EGFR和HER2的双重小分子酪氨酸激酶( tyrosine 因扩增圆。 Raghay等例回顾性分析大鼠肉瘤基因 kinase inhibito,TKI)抑制剂。帕妥珠单抗是一种 ( rat sarcoma,Ras)/鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源针对HER2胞外二聚结构域的单克隆抗体。T-DM1 体B(v- raf murine sarcoma viral oncogene homolog b,是一种药物耦联抗HER2单克隆抗体的药物。当 BRAF)野生型的转移性结直肠癌患者,发现HER2T-DM1与HER2发生抗原特异性结合后,抗体蛋 扩增的患者二线或三线使用EGFR抗体的PFS短白在溶酶体中裂解,产生细胞毒效果,导致细胞 于HER2未扩增者(原始队列:2.9个月v8.1个死亡 月,HR=5.0,P<0.01;验证队列:2.8个月vs9.3个月, 前文也提到HER2扩增或过表达可能是导致 HR=6.6,P<0.01)。这些结果表明,HER2的激活与抗EGFR靶向治疗耐药的机制之一。故有临床前研 抗EGFR靶向治疗获得性耐药有关。 究探索在西妥昔单抗耐药的患者肿瘤组织来源的
实用肿瘤杂志 2020 年 第 35 卷 第 3 期 www.syzlzz.com ·195· （progression-free survival, PFS ；HR=0.73, P=0.11） 和 OS（HR=0.87, P=0.48）比较，差异均无统计学意 义，并且在 KRAS 野生型患者中，HER2 扩增或过 表达的患者 PFS（HR=0.83, P=0.40）和 OS（HR=0.99, P=0.95），差异均无统计学意义。因此 HER2 的预后 意义仍需进一步研究。 此外，研究还发现，HER2 扩增和 RAS 状态 可能存在一定联系。一项纳入 3 256 例转移性结直 肠癌的荟萃分析，使用 FISH 和基因拷贝数变异检 测 HER2 扩增，显示在 HER2 扩增的Ⅳ期患者中， KRAS/BRAF 野生型与突变型的肿瘤分别占 5.2% 和 1.0% (P<0.01)，在Ⅱ / Ⅲ期患者中分别为 2.1% 和 0.2%[6] 。 同 样， 在 PETACC-8 研 究 中，HER2 扩增的患者中，KRAS 野生型占 5.6%，突变型占 2.4%(P<0.01) [20] 。HER2 扩增容易出现在 KRAS 野 生型的结直肠癌患者中，且分期越晚阳性率越高。 3 HER2 扩增或过表达与抗 EGFR 靶向治疗的相关性 HER2 基因扩增可能导致抗 EGFR 靶向治疗耐 药，可以作为预测抗 EGFR 单抗耐药性的生物标 志物[25] 。西妥昔单抗耐药细胞株中存在 HER2 扩增， RNA 干 扰 (RNA interference，RNAi) 抑 制 HER2 基 因表达后耐药消失。临床前研究表明，HER2 扩增 依赖的旁路信号介导癌细胞对 EGFR 抗体的耐药 性 [26] 。临床样本研究也显示，西妥昔单抗耐药的 肿瘤中存在 HER2 扩增，在研究纳入的 233 例结 直肠癌患者中，220 例 HER2 未扩增，13 例 HER2 扩增，在接受西妥昔单抗单药或与化疗联合治疗 后，HER2 扩增组的 PFS 和 OS 比未扩增组更短 [27] 。 该研究同时测定 HER2 拷贝数，发现获得性西妥 昔单抗耐药的结直肠癌患者的 HER2 基因拷贝数高 于治疗前的数值。类似地，另一研究检测 EGFR 抗 体耐药的结直肠癌患者的肿瘤 ctDNA 发现 HER2 基 因扩增 [28] 。Raghav 等 [29] 回顾性分析大鼠肉瘤基因 (rat sarcoma, Ras) / 鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源 体 B (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B, BRAF) 野生型的转移性结直肠癌患者，发现 HER2 扩增的患者二线或三线使用 EGFR 抗体的 PFS 短 于 HER2 未扩增者 ( 原始队列 : 2.9 个月 vs 8.1 个 月，HR=5.0, P<0.01; 验证队列 : 2.8 个月 vs 9.3 个月 , HR=6.6, P<0.01) 。这些结果表明，HER2 的激活与 抗 EGFR 靶向治疗获得性耐药有关。 4 HER2 扩增或过表达结直肠癌患者 的靶向治疗 4.1 抗 HER2 靶向治疗的早年探索 HER2 作为一种已确定的治疗靶点，在乳腺癌 和胃癌等多种肿瘤中应用广泛，其中曲妥珠单抗、 拉帕替尼和 T-DM1 在内的多种药物已被批准用于 治疗 HER2 扩增或过表达的乳腺癌和胃癌。化疗 基础上联合曲妥珠单抗可以提高 HER2 扩增或过 表达晚期乳腺癌患者的整体生存，并已推广应用 于术前新辅助和辅助化疗，成为 HER2 扩增或过 表达乳腺癌患者的治疗标准 [5,30-31] 。在结直肠癌 中也有学者早在 2003 年即开始探究抗 HER2 靶向 治疗的效果 [32] 。Clark 等 [32] 一项 HER2 过表达晚 期结直肠癌的Ⅱ期研究，二线或三线治疗中采用 曲妥珠单抗联合 FOLFOX 方案，共纳入 21 例可评 价的 HER2 ≥ 2+ 的患者，5 例 (24%) 达到部分缓 解。但由于入组困难，患者数少，该试验提前终止。 Ramanathan 等 [33] 研究一线或二线采用曲妥珠单抗 联合伊立替康治疗 HER2 过表达的晚期结直肠癌， 入组 138 例患者，其中 11 例 HER2 过表达，7 例 有可评价病灶，其中 5 例（71%）部分缓解，中位 生存期 14 个月。这项研究由于资金问题也提前终 止。除此之外，其他类似研究报道甚少。总体来说， 抗 HER2 抗体联合化疗在 HER2 扩增或过表达的 晚期结直肠癌中并未取得好的结果，但由于样本 量较少，可能需要更进一步的验证。 4.2 抗 HER2 靶向治疗近年临床研究进展 近 年 来， 抗 HER2 的 靶 向 药 物 不 断 推 陈 出 新，不仅在乳腺癌中大放异彩，也给 HER2 扩增 或过表达结直肠癌治疗带来新希望。抗 HER2 的 靶向药物除经典的曲妥珠单抗外，还有拉帕替尼、 帕 妥 珠 单 抗 和 T-DM1 等 [34] 。其中拉帕替尼是 EGFR 和 HER2 的双重小分子酪氨酸激酶（tyrosine kinase inhibitor, TKI）抑制剂。帕妥珠单抗是一种 针对 HER2 胞外二聚结构域的单克隆抗体。T-DM1 是一种药物耦联抗 HER2 单克隆抗体的药物。当 T-DM1 与 HER2 发生抗原特异性结合后，抗体蛋 白在溶酶体中裂解，产生细胞毒效果，导致细胞 死亡。 前文也提到 HER2 扩增或过表达可能是导致 抗 EGFR 靶向治疗耐药的机制之一。故有临床前研 究探索在西妥昔单抗耐药的患者肿瘤组织来源的
异种移植瘤动物模型中,观察抗HER2和抗EGFR但另有70%的患者SD,总体疾病控制率( disease 单抗联合治疗肿瘤的效果。该研究发现,帕妥 control rate,DCB)达到80%进一步亚组分析显示, 珠单抗和西妥昔单抗联合使用未能产生明显的肿免疫组织化学HER23+患者组较2+患者受益更明 瘤退缩效应,而拉帕替尼与帕妥珠单抗或西妥昔单显,中位PFS分别为5.7个月和1.9个月(HR=0.23 抗的联合则可以观察到显著的肿瘤退缩。还有临床P=0.0002)不良反应方面,患者耐受性良好,除 前数据证明,在HER2变异的对EGFR抗体耐药了仅有的2例3级血小板减少,其余均为1~2级 的大肠癌细胞株中,酪氨酸激酶抑制剂来那替尼不良反应。此外,有研究报道1例58岁转移性结 ( neratinib)和阿法替尼( afatinib)对HER2激活直肠癌男性患者伴有HER2扩增和 KRAS G12D突 有较强的抑制作用。这些数据为转移性结直肠变,在标准化疗以及曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双 癌患者靶向HER2治疗提供强有力的临床前基础。重HER2靶向治疗后进展,随后使用T-DMI治疗, 同时临床上也报道HER2扩增或过表达的转移性转移性肺部病灶消退,提示T-DM1在KRAS突变 结直肠癌在抗HER2双药联合靶向治疗中获益的的HER2扩增大肠癌中可能获益 病例报告3 2019年ESMO大会上同时报告 TRIUMPH研 基于以上概念进行的 HERACLES研究是一项多究,招募RAS和BRAF野生、HER2扩增、所有标 中心、开放标签的Ⅱ期临床试验,分为 HERACⅠES-A准治疗失败的晚期肠癌患者,采用曲妥珠单抗+帕 和 HERACLES-B这2个研究队列。 HERACLES-A研妥珠单抗治疗。该研究同时检测组织和 ctDNA 究纳入KRAS野生型、HER2扩增或过表达和≥1中基因改变状态,共18例入组,其中14例在组织 个可测量病灶的难治性转移性结直肠癌患者(包和 ctdNA中均有HER2扩增;3例仅通过组织分析 括未行或已行EGFR抗体治疗)。人组标准:标1例单由 ctdnA分析确认HER2扩增。治疗结果显 准治疗失败且HER2扩增或过表达[>50%的细示,在HER2扩增患者中,曲妥珠单抗加帕妥珠单 胞IHC3+,或IHC2+同时FISH阳性(HER2:抗的ORR为35.3%,DCR为647%,而 ctdNA检 CEP17>2)]的转移性结肠癌患者治疗方案:曲妥测发现RAS、BRAF和PI3K野生同时HER2扩增 珠单抗首次4mgkg,随后每次2mg/kg,每周1次;的亚组中,ORR能达到54.5%,DCR为90.9% 拉帕替尼,每天1000mg口服,直至病情进展。 2019年 Lancet Oncology报道一项 My Pathway 主要终点是客观缓解率。2015年AsCO会议上首研究中的HER2扩增或过表达晚期结直肠癌研究 次报道 HERACLES-A研究结果,共914例KRAS的结果。 PaThway研究是一个多中心的Ⅱa期 野生的患者纳入筛选,48例HER2扩增或过表达,研究,是含有多个队列的篮子试验。篮子试验根 其中27例入组,患者平均随访4周,8例(30%)据特定的基因变异将肿瘤进行分类,不限定原发 对曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗产生客观缓解,其肿瘤部位,使得靶向治疗用于相应基因变异成为 中1例(4%)完全缓解,7例(26%)部分缓解,可能。该研究中纳入年龄≥18岁、组织学确认为 12例(44%)疾病稳定( stable disease,SD),总HER2扩增或过表达[FISH或CISH,CEP17>6或拷 体疾病控制率达到74%;并且入组患者没有发现贝数>6;或NGS提示扩增;或IHC3+]的难治性 与药物相关的严重不良事件1。2017年AACR转移性结直肠癌患者共57例,探索标准剂量帕妥 年会上又更新 HERACLES-A试验最终研究结果,珠单抗联合曲妥珠单抗的治疗疗效,主要终点是 33例患者入组,23例(0%)获得疾病控制,其客观缓解率。57例患者的中位治疗持续时间为2.1 中2例完全缓解,特别有1例随访36个月时仍未个月,18例(32%)达到客观缓解,其中1例(2% 进展网。2019ESMo大会上报道 HERACLES-B完全缓解,17例(30%)患者部分缓解,25例(44% 研究结果圓。该研究也是一项开放标签Ⅱ期临床患者达到SD。产生客观缓解的患者中,中位缓解 研究,纳入RAS和BRAF野生、所有标准治疗失持续时间为59个月,甚至其中有4例(22%)的 败的HER2扩增或过表达[IHC3+,或IHC2+同缓解持续时间>12个月。截止2017年8月1日, 时FSH/SISH阳性]结直肠癌患者,共入组3057例中50例(88%)疾病进展,25例(44%)死亡 例,采用帕妥珠单抗联合T-DM1治疗,结果显示预计中位PFS为29个月,预计中位OS为115个 总体客观缓解率( objective response rate,ORR)仅月。进一步分析可以看到,HER2扩增且RAS野 为10%,没有达到预设的主要终点(ORR30%),生患者抗HER2双靶向治疗效果最好,PFS为53
·196· Journal of Practical Oncology Vol.35 No.3 2020 www.syzlzz.com 异种移植瘤动物模型中，观察抗 HER2 和抗 EGFR 单抗联合治疗肿瘤的效果 [35] 。该研究发现，帕妥 珠单抗和西妥昔单抗联合使用未能产生明显的肿 瘤退缩效应，而拉帕替尼与帕妥珠单抗或西妥昔单 抗的联合则可以观察到显著的肿瘤退缩。还有临床 前数据证明，在 HER2 变异的对 EGFR 抗体耐药 的大肠癌细胞株中，酪氨酸激酶抑制剂来那替尼 （neratinib）和阿法替尼（afatinib）对 HER2 激活 有较强的抑制作用 [36] 。这些数据为转移性结直肠 癌患者靶向 HER2 治疗提供强有力的临床前基础。 同时临床上也报道 HER2 扩增或过表达的转移性 结直肠癌在抗 HER2 双药联合靶向治疗中获益的 病例报告 [37-38] 。 基于以上概念进行的 HERACLES 研究是一项多 中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，分为 HERACLES-A 和 HERACLES-B 这 2 个研究队列。HERACLES-A 研 究纳入 KRAS 野生型、HER2 扩增或过表达和≥ 1 个可测量病灶的难治性转移性结直肠癌患者 ( 包 括 未 行 或 已 行 EGFR 抗 体 治 疗 )。 入 组 标 准 ：标 准治疗失败且 HER2 扩增或过表达［>50% 的细 胞 IHC 3+， 或 IHC2+ 同 时 FISH 阳 性（HER2 ： CEP17>2）］的转移性结肠癌患者治疗方案 ：曲妥 珠单抗首次 4 mg/kg，随后每次 2 mg/kg，每周 1 次； 拉帕替尼，每天 1 000 mg 口服，直至病情进展。 主要终点是客观缓解率。2015 年 ASCO 会议上首 次报道 HERACLES-A 研究结果，共 914 例 KRAS 野生的患者纳入筛选，48 例 HER2 扩增或过表达， 其中 27 例入组，患者平均随访 94 周，8 例（30％） 对曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗产生客观缓解，其 中 1 例（4％）完全缓解，7 例（26％）部分缓解， 12 例（44 ％） 疾 病 稳 定（stable disease, SD）， 总 体疾病控制率达到 74% ；并且入组患者没有发现 与药物相关的严重不良事件 [7,16] 。2017 年 AACR 年会上又更新 HERACLES-A 试验最终研究结果， 33 例患者入组，23 例（70%）获得疾病控制，其 中 2 例完全缓解，特别有 1 例随访 36 个月时仍未 进 展 [39] 。2019 ESMO 大 会 上 报 道 HERACLES-B 研究结果 [9] 。该研究也是一项开放标签Ⅱ期临床 研究，纳入 RAS 和 BRAF 野生、所有标准治疗失 败的 HER2 扩增或过表达［IHC3+，或 IHC2+ 同 时 FISH/SISH 阳 性 ］ 结 直 肠 癌 患 者， 共 入 组 30 例，采用帕妥珠单抗联合 T-DM1 治疗，结果显示 总 体 客 观 缓 解 率 (objective response rate, ORR) 仅 为 10%，没有达到预设的主要终点（ORR 30%）， 但另有 70% 的患者 SD，总体疾病控制率 (disease control rate, DCR) 达到 80%。进一步亚组分析显示， 免疫组织化学 HER2 3+ 患者组较 2+ 患者受益更明 显，中位 PFS 分别为 5.7 个月和 1.9 个月 (HR=0.23, P=0.000 2）。不良反应方面，患者耐受性良好，除 了仅有的 2 例 3 级血小板减少，其余均为 1 ～ 2 级 不良反应。此外，有研究报道 1 例 58 岁转移性结 直肠癌男性患者伴有 HER2 扩增和 KRAS G12D 突 变，在标准化疗以及曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双 重 HER2 靶向治疗后进展，随后使用 T-DM1 治疗， 转移性肺部病灶消退，提示 T-DM1 在 KRAS 突变 的 HER2 扩增大肠癌中可能获益 [40] 。 2019 年 ESMO 大 会 上 同 时 报 告 TRIUMPH 研 究，招募 RAS 和 BRAF 野生、HER2 扩增、所有标 准治疗失败的晚期肠癌患者，采用曲妥珠单抗 + 帕 妥珠单抗治疗 [10] 。该研究同时检测组织和 ctDNA 中基因改变状态，共 18 例入组，其中 14 例在组织 和 ctDNA 中均有 HER2 扩增；3 例仅通过组织分析、 1 例单由 ctDNA 分析确认 HER2 扩增。治疗结果显 示，在 HER2 扩增患者中，曲妥珠单抗加帕妥珠单 抗 的 ORR 为 35.3%，DCR 为 64.7%， 而 ctDNA 检 测发现 RAS、BRAF 和 PI3K 野生同时 HER2 扩增 的亚组中，ORR 能达到 54.5%，DCR 为 90.9%。 2019 年 Lancet Oncology 报 道 一 项 MyPathway 研究中的 HER2 扩增或过表达晚期结直肠癌研究 的结果 [8] 。MyPathway 研究是一个多中心的Ⅱa 期 研究，是含有多个队列的篮子试验。篮子试验根 据特定的基因变异将肿瘤进行分类，不限定原发 肿瘤部位，使得靶向治疗用于相应基因变异成为 可能。该研究中纳入年龄≥ 18 岁、组织学确认为 HER2 扩增或过表达 [FISH 或 CISH, CEP17>6 或拷 贝数 >6 ；或 NGS 提示扩增 ；或 IHC 3+] 的难治性 转移性结直肠癌患者共 57 例，探索标准剂量帕妥 珠单抗联合曲妥珠单抗的治疗疗效，主要终点是 客观缓解率。57 例患者的中位治疗持续时间为 2.1 个月，18 例（32％）达到客观缓解，其中 1 例（2％） 完全缓解，17 例（30％）患者部分缓解，25 例（44％） 患者达到 SD。产生客观缓解的患者中，中位缓解 持续时间为 5.9 个月，甚至其中有 4 例（22％）的 缓解持续时间 >12 个月。截止 2017 年 8 月 1 日， 57 例中 50 例（88％）疾病进展，25 例（44％）死亡， 预计中位 PFS 为 2.9 个月，预计中位 OS 为 11.5 个 月。进一步分析可以看到，HER2 扩增且 RAS 野 生患者抗 HER2 双靶向治疗效果最好，PFS 为 5.3
实用肿瘤杂志2020年第35卷第3期 个月,OS为14个月,但HER2扩增且RAS突变其疗效因肿瘤类型和突变位置的不同而不同,在 者,PFS只有1.4个月,OS为85个月,所以研究乳腺癌、子宫颈癌和胆管癌以及含有激酶结构域 表明,抗HER2双靶向治疗更适合HER2扩增且错义突变的肿瘤中疗效最佳,而在膀胱癌或结直 RAS野生的患者。美国国立综合癌症网络( National肠癌中未观察到任何反应。来那替尼在HER2 Comprehensive Cancer Network,NCCN)结直肠癌指变异的结直肠癌中疗效仍需进一步临床试验研究。 南2019Ⅵ2版推荐HER2扩增且RAS野生的晚期此外,本中心作为组长单位的“吡咯替尼联合或 或转移性结直肠癌患者,三线及三线治疗后可使不联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期结直肠癌 用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或曲妥珠单抗联合的临床研究”( ChictR2000871),目前已经开 拉帕替尼进行治疗(2B级) 始进行患者招募。还有 HERACLES研究系列中的 突卡替尼( tucatinib)是一种新型的高选择性 HERACLES RESCUE研究,旨在对 HERACLES-A 的HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制表皮研究队列中进展的患者,评价T-DM1在曲妥珠单 生长因子受体或其他相关受体,且能有效通过血-抗联合拉帕替尼失败后的临床效果。目前一种新型 脑脊液屏障。I期试验结果已经证明突卡替尼在抗体耦联药物DS-8201( trastuzumab deruxtecan) HER2扩增或过表达实体瘤患者中的安全性,并且在前期的HER2阳性乳腺癌临床试验中效果显著, 在HER2扩增或过表达结直肠癌的人源肿瘤异种已被美国FDA授予突破性疗法和快速通道资格, 移植模型φ patient- derived tumor xenograft.PDX)中目前在HER2扩增或过表达晚期结直肠癌中也已 具有显著的抗肿瘤活性。2019年欧洲肿瘤内科有注册临床试验正在进行(NCT0334940),但尚 学会( European Society for Medical Oncology,ESMO)未有结果报道。其他众多相关的临床研究见表2 上报告的 MOUNTAINEER研究中,共纳人23例 RAsS野生型、HER2扩增或过表达[ⅢHC3+,或5HER2扩增或过表达结直肠癌患者 IHC2+同时 FISH/SISH阳性,或NGS检测证明的免疫治疗 HER2扩增]的晚期结直肠癌患者,采用曲妥珠单 抗联合突卡替尼治疗,结果显示客观有效率高达 近几年免疫治疗药物的快速崛起引人注目, 52.2%,中位PFS为81个月,中位0S为187个而针对HER2扩增或过表达结直肠癌的免疫治疗 月。其不良反应也可耐受,未发生4~5级不也在研究中。HER2肽疫苗由麻疹病毒表位MVF- 良反应,3级不良反应仅有1例腹泻和1例高血压,HER2(266-296)和MVF-HER2(597-626)组 其余均为1~2级不良反应 成。一项Ⅰ~Ⅱ期研究(NCT01376505)正在探 纵观近年的HER2扩增或过表达的结直肠癌索HER2疫苗在转移性实体瘤患者中的毒性和有 临床研究,可以看到基于曲妥珠单抗的双靶向联效性,研究纳入的患者仅需有HER2检测结果 合治疗,在HER2扩增或过表达的晚期结直肠癌但不要求HER2过表达。另一项Ⅰ~Ⅱ期研究 患者的后线治疗中仍能取得较大的客观缓解率和(NCT02713984)将评估抗HER2特异性嵌合抗 疾病控制率,并且也有一定的生存获益。 原受体T细胞免疫疗法( chimeric antigen receptor 4.3正在进行的临床研究 T-cell immunotherapy,CAR-T)在HER2阳性肿瘤 目前在国内外已有较多与HER2扩增或过表中的作用。目前关于CAR-T疗法,在临床前研究 达的结直肠癌相关的临床试验正如火如荼开展。小中对于HER2过表达的肿瘤细胞其表现出生长抑 分子酪氨酸激酶抑制剂中除了拉帕替尼这个目前制作用,而仅有极少量I期和Ⅱ期的临床报道。 已经被高度关注的药物,其他还有若干药物在临此外,一项针对晚期实体恶性肿瘤的开放标签试 床研究中,如来那替尼( eratinib)和吡咯替尼等。验(NCT03319459)正在进行,FATE-NK100是 来那替尼是一种口服的、不可逆的EGFR、HER2种自然杀伤细胞 natural killer cell,Nk)细胞产 和HER4抑制剂。在美国,来那替尼已经被批准用品,计划3个患者队列:第1组晚期肿瘤患者接受 于HER2阳性乳腺癌患者的延长辅助治疗。此 FATE-NK100单药治疗,第2组HER22+患者接 外,对于HER2未扩增患者携带HER2基因点突受FATE-NK100联合曲妥珠单抗,第3组EGFR 变,一项篮子试验纳入HER2和HER3突变及未阳性患者接受FATE-NK100联合西妥昔单抗;具 知突变的不同肿瘤,给予来那替尼进行治疗,发现体结果仍需等待后续报道
实用肿瘤杂志 2020 年 第 35 卷 第 3 期 www.syzlzz.com ·197· 个月，OS 为 14 个月，但 HER2 扩增且 RAS 突变 者，PFS 只有 1.4 个月，OS 为 8.5 个月，所以研究 表明，抗 HER2 双靶向治疗更适合 HER2 扩增且 RAS 野生的患者。美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 结直肠癌指 南 2019 V2 版推荐 HER2 扩增且 RAS 野生的晚期 或转移性结直肠癌患者，三线及三线治疗后可使 用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或曲妥珠单抗联合 拉帕替尼进行治疗（2B 级）[41] 。 突卡替尼（tucatinib）是一种新型的高选择性 的 HER2 小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制表皮 生长因子受体或其他相关受体，且能有效通过血 - 脑脊液屏障。Ⅰ期试验结果已经证明突卡替尼在 HER2 扩增或过表达实体瘤患者中的安全性，并且 在 HER2 扩增或过表达结直肠癌的人源肿瘤异种 移植模型 (patient-derived tumor xenograft, PDX) 中 具有显著的抗肿瘤活性 [42] 。2019 年欧洲肿瘤内科 学会 (European Society for Medical Oncology, ESMO） 上报告的 MOUNTAINEER 研究中，共纳入 23 例 RAS 野 生 型、HER2 扩 增 或 过 表 达［IHC3+， 或 IHC2+ 同 时 FISH/SISH 阳 性， 或 NGS 检 测 证 明 HER2 扩增］的晚期结直肠癌患者，采用曲妥珠单 抗联合突卡替尼治疗，结果显示客观有效率高达 52.2%，中位 PFS 为 8.1 个月，中位 OS 为 18.7 个 月 [11] 。其不良反应也可耐受，未发生 4 ～ 5 级不 良反应，3 级不良反应仅有 1 例腹泻和 1 例高血压， 其余均为 1 ～ 2 级不良反应。 纵观近年的 HER2 扩增或过表达的结直肠癌 临床研究，可以看到基于曲妥珠单抗的双靶向联 合治疗，在 HER2 扩增或过表达的晚期结直肠癌 患者的后线治疗中仍能取得较大的客观缓解率和 疾病控制率，并且也有一定的生存获益。 4.3 正在进行的临床研究 目前在国内外已有较多与 HER2 扩增或过表 达的结直肠癌相关的临床试验正如火如荼开展。小 分子酪氨酸激酶抑制剂中除了拉帕替尼这个目前 已经被高度关注的药物，其他还有若干药物在临 床研究中，如来那替尼（neratinib）和吡咯替尼等。 来那替尼是一种口服的、不可逆的 EGFR、HER2 和 HER4 抑制剂。在美国，来那替尼已经被批准用 于 HER2 阳性乳腺癌患者的延长辅助治疗 [43] 。此 外，对于 HER2 未扩增患者携带 HER2 基因点突 变，一项篮子试验纳入 HER2 和 HER3 突变及未 知突变的不同肿瘤，给予来那替尼进行治疗，发现 其疗效因肿瘤类型和突变位置的不同而不同，在 乳腺癌、子宫颈癌和胆管癌以及含有激酶结构域 错义突变的肿瘤中疗效最佳，而在膀胱癌或结直 肠癌中未观察到任何反应 [44] 。来那替尼在 HER2 变异的结直肠癌中疗效仍需进一步临床试验研究。 此外，本中心作为组长单位的“吡咯替尼联合或 不联合曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性晚期结直肠癌 的临床研究”(ChiCTR2000028711），目前已经开 始进行患者招募。还有 HERACLES 研究系列中的 HERACLES RESCUE 研究，旨在对 HERACLES-A 研究队列中进展的患者，评价 T-DM1 在曲妥珠单 抗联合拉帕替尼失败后的临床效果。目前一种新型 抗 体 耦 联 药 物 DS-8201（trastuzumab deruxtecan） 在前期的 HER2 阳性乳腺癌临床试验中效果显著， 已被美国 FDA 授予突破性疗法和快速通道资格， 目前在 HER2 扩增或过表达晚期结直肠癌中也已 有注册临床试验正在进行（NCT03384940），但尚 未有结果报道。其他众多相关的临床研究见表 2。 5 HER2 扩增或过表达结直肠癌患者 的免疫治疗 近几年免疫治疗药物的快速崛起引人注目， 而针对 HER2 扩增或过表达结直肠癌的免疫治疗 也在研究中。HER2 肽疫苗由麻疹病毒表位 MVFHER2（266-296） 和 MVF-HER2（597-626） 组 成。一项Ⅰ～Ⅱ期研究（NCT01376505）正在探 索 HER2 疫苗在转移性实体瘤患者中的毒性和有 效 性， 研 究 纳 入 的 患 者 仅 需 有 HER2 检 测 结 果 但 不 要 求 HER2 过 表 达。 另 一 项 Ⅰ ～ Ⅱ 期 研 究 （NCT02713984） 将 评 估 抗 HER2 特 异 性 嵌 合 抗 原受体 T 细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）在 HER2 阳性肿瘤 中的作用。目前关于 CAR-T 疗法，在临床前研究 中对于 HER2 过表达的肿瘤细胞其表现出生长抑 制作用，而仅有极少量Ⅰ期和Ⅱ期的临床报道 [45] 。 此外，一项针对晚期实体恶性肿瘤的开放标签试 验（NCT03319459） 正 在 进 行，FATE-NK100 是 一种自然杀伤细胞 (natural killer cell，NK) 细胞产 品，计划 3 个患者队列 ：第 1 组晚期肿瘤患者接受 FATE-NK100 单药治疗，第 2 组 HER2 2+ 患者接 受 FATE-NK100 联合曲妥珠单抗，第 3 组 EGFR 阳性患者接受 FATE-NK100 联合西妥昔单抗 ；具 体结果仍需等待后续报道