疏水性——非极性分子或基团在水溶液中被水分子排斥的趋势,可用疏水能来衡量 亲脂性分子或基团对亲脂环境的亲和性,用正辛醇水体系中的分配(分布)表示 分配系数 Partition coefficient-logP 用于非电离溶质,对电离物质需调节pH到化合物呈非电离 log Poct/wat=log [solute. octane solute un→ ionized water 分布系数 Distribution coefficient-logD 用于电离性溶质。LogD随pH变化而不同,一般用血浆的pH=74时。 对非电离性溶质,在任何pH下logP=logD。 solute g Doct/wat log octanol ionized neutral solut +solut 预测: Atomic based prediction: Alog P; Xlog P; Mlog P Fragment based prediction( group contribution): Clog P
16 分配系数 Partition coefficient —— log P 用于非电离溶质，对电离物质需调节pH到化合物呈非电离 分布系数 Distribution coefficient ——log D 用于电离性溶质。Log D 随pH变化而不同，一般用血浆的pH = 7.4时。 对非电离性溶质，在任何pH下 log P = log D。 预测： Atomic based prediction: Alog P; Xlog P; Mlog P Fragment based prediction (group contribution): Clog P 疏水性——非极性分子或基团在水溶液中被水分子排斥的趋势，可用疏水能来衡量 亲脂性——分子或基团对亲脂环境的亲和性，用正辛醇/水体系中的分配（分布）表示
(2)定向分布 AD HTS 考虑SAbR和SDR 普通药物 药物作用代谢 消除 潜在不可控的 毒性作用时间 潜在毒性 程序代谢 代谢 前药 活性分子 药物作用 消除 (非活性) 延长作 用时间 潜在毒性 程序代谢 软药 药物作用 消除 降低|缩短作 毒性 无毒性 用时间
17 (2) 定向分布 • A/D HTS —— 考虑SAbR和SDR • 普通药物 药物作用 消除 不可控的 作用时间 潜在毒性 潜在毒性 • 前 药 活性分子 药物作用 消除 延长作 用时间 潜在毒性 • 软 药 药物作用 消除 缩短作 用时间 无毒性 降低毒性 代谢 程序代谢 (非活性) 代谢 程序代谢
(3)控制代谢 ary loxypropanolamine OH pharmacophore metabophore CH2CH2 CO2 CH3 芳氧丙醇胺类 艾司洛尔 Esmolol β阻断剂超短效药物(属软药) Duration of time(min) SMR研究: 000 ( CH2)n CO2CH
18 (3) 控制代谢 β-阻断剂 超短效药物（属软药） O N OH O N OH CH2CH2CO2CH3 芳氧丙醇胺类 艾司洛尔Esmolol aryloxypropanolamine pharmacophore metabophore O N OH 10 20 30 40 50 60 0 1 2 3 n Duration of time (min) (CH2)nCO2CH3 SMR研究：
优化增加代谢稳定性 包括血浆代谢和肝脏代谢。 实验室测定:与血浆、肝(微粒体、细胞、切片) 重组CYP450共孵。 1)第一相代谢——产生或暴露出极性基团 如:氧化、去甲基化、水解。 大部分由P450(CYP)类酶催化,如:CYP2C,CYPD6,CYP2E1 CYP3A。 CYP3A4 丁螺环酮, buspirone optimiza 5HT1A激动剂抗焦虑药 t12=46mn t12=523min EC50=0.025um EC50=0.036um
19 优化增加代谢稳定性 包括血浆代谢和肝脏代谢。 实验室测定：与血浆、肝（微粒体、细胞、切片）、 重组CYP450共孵。 1）第一相代谢 ——产生或暴露出极性基团 如：氧化、去甲基化、水解。 大部分由P450 （CYP）类酶催化，如：CYP2C， CYP2D6， CYP2E1， CYP3A 。 N N N N N 丁螺环酮, buspirone O O CYP3A4 optimization 5HT1A激动剂抗焦虑药 t1/2 = 4.6 min EC50 = 0.025 um t1/2 = 52.3 min EC50 = 0.036 um N N N N N O O N N N N N O O HO F
2)第二相代谢——药物或I相代谢物与体内强极性物质轭合, 增加极性和水溶性,以利于消除。 如:与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽结合。 羟基葡萄糖醛酸苷化 N-CH HO optimization N-CH3 固定 构象 艾可匹泮, Ecopipam 保留氢键 D,D5拮抗剂 供给体 K(D1)1.2nM K(D1)7.0nM K(D5)2 nM K(D5)4.2 nM 生物利用度0.6% 生物利用度87%
20 2）第二相代谢 ——药物或I相代谢物与体内强极性物质轭合， 增加极性和水溶性，以利于消除。 如：与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽结合。 艾可匹泮 1 5拮抗剂 3 1) 7.0 nM 5) 4.2 nM 生物利用度 87% 羟基葡萄糖醛酸苷化 3 1) 1.2 nM 5) 2 nM 生物利用度 0.6% 固定 构象 保留氢键 供给体