类药性评价的意义: 要求先导化合物具有良好的ADME性质 1、化合物库设计。或从已有化合物库中挑选建成类药库。 选择合成化合物。 3、选择化合物进入开发阶段,降低研发的风险,早期淘汰, 廉价淘汰( fail early, fail cheaply)。 4、指导优化
类药性评价的意义 ： 要求先导化合物具有良好的ADME性质。 1、化合物库设计。或从已有化合物库中挑选建成类药库。 2、选择合成化合物。 3、选择化合物进入开发阶段，降低研发的风险，早期淘汰， 廉价淘汰（fail early, fail cheaply）。 4、指导优化。 11
类药性的评估方法: 排除法——基于一些分子特征会导致毒性和降低生物利用 度等,这些特征作为排除的依据。这些依据是按经验制定的。 模仿已知药物—利用已知的药物结构中有利的特性对化 合物进行评估。 预测性质 通过计算的方法预测某些性质。如溶解性、 口服利用度、血脑屏障、代谢稳定性、毒性等,目前都有计 算的方法来预测,但不精准。 经验规则( rule of thumb)—通过统计分析已有药物的理 化特性,得到经验性规则
类药性的评估方法 ： 排除法 —— 基于一些分子特征会导致毒性和降低生物利用 度等，这些特征作为排除的依据。这些依据是按经验制定的。 模仿已知药物 —— 利用已知的药物结构中有利的特性对化 合物进行评估。 预测性质 —— 通过计算的方法预测某些性质。如溶解性、 口服利用度、血脑屏障、代谢稳定性、毒性等，目前都有计 算的方法来预测，但不精准。 经验规则（rule of thumb）—— 通过统计分析已有药物的理 化特性，得到经验性规则。 12
Lipinski类药五规则(RO5,Role- of-five) 辉瑞的 Lipinski从 World Drug Index中收集了245种已通 过Ⅱ期临床研究的口服用药的药物或候选药物分子,分别统 计了这些化合物的性质,得到经验性规则 1)分子量<500; 2) LogP (Clog P)<5a MlogP<4.5; 3)氢键给体数目(OH与NH数目之和)<5; 4)氢键受体数目(O与N数目之和)<10 仅满足一条时,化合物可能具有较差的吸收或渗透性, 但同时违背了以上两条就很有可能不被生物体吸收。 应用: 用于HTS或对接前的初筛; √为优化提供指导
辉瑞的Lipinski从World Drug Index中收集了2245种已通 过II期临床研究的口服用药的药物或候选药物分子，分别统 计了这些化合物的性质，得到经验性规则： 1）分子量 < 500； 2）LogP (ClogP) < 5或 MlogP < 4.5； 3）氢键给体数目(OH与NH数目之和)<5； 4）氢键受体数目（O与N数目之和）< 10； 仅满足一条时，化合物可能具有较差的吸收或渗透性， 但同时违背了以上两条就很有可能不被生物体吸收。 Lipinski 类药五规则（RO5，Role-of-five）： 13 应用: 用于HTS或对接前的初筛; 为优化提供指导
预测类药性的主要理化参数 影响口服药物吸收的主要因素 1、药物的水溶性 取决于化合物的极性和晶体结构堆积能。一般极性越大,越易溶,但 又可能增加晶体堆积力而不易溶解。因此水溶性的构效关系不甚明确。 2、药物的肠通透性( permeability) 通透性 低:<10%;中:10%~90%;高:>90% 一般极性较小不利于水溶性,却有利于肠通透性。 药物有合适的酸碱性(巩Ka值不小于3,不大于11.5)和较小的极性 表面积(PSA小于140-150A2),应有较好的通透性
14 预测类药性的主要理化参数 —— 影响口服药物吸收的主要因素 1、药物的水溶性 2、药物的肠通透性（permeability ） 一般极性较小不利于水溶性，却有利于肠通透性。 药物有合适的酸碱性（pKa值不小于3，不大于11.5）和较小的极性 表面积（PSA小于140-150 Å 2），应有较好的通透性。 取决于化合物的极性和晶体结构堆积能。一般极性越大，越易溶，但 又可能增加晶体堆积力而不易溶解。因此水溶性的构效关系不甚明确。 通透性: 低: < 10%; 中: 10% ~ 90%; 高: >90%
药物的最小溶解度与产生临床药效的投药剂量 及通透性之间的关系 10000 2100 520 1000 207 52 100 100 10 投药量mg/kg0.10.10.1 1.01.01.0 101010 药物通透性 low avg high low avg high low avg high KaKa Ka KaKa Ka KaKaKa Projected dose in mg/kg 当药物有平均的通透性(Ka),投药量为lmg/kg 时,化合物的最小溶解度为52μg/ml
15 药物的最小溶解度与产生临床药效的投药剂量 及通透性之间的关系 投药量 mg/kg 药物通透性 当药物有平均的通透性（Ka），投药量为1mg/kg 时，化合物的最小溶解度为52 μg/ml