第6章先导物的优化 Optimization of leads /
1 第 6章 先导物的优化 Optimization of leads
第一节概述 Medicinal Discovery Chemistr compounds 先导物可能活性不 Cytotoxic Assessment 强,作用特异性低 MDCK Metabolic Stability Protein 也可能药物代谢动力 P450 Induction 学性质不佳或存在不 Interspecies Comparison Metabolite Identification 良作用、毒性较大而 In Vivo Pharmacokinetics/Bioavailability 无效 Exploratory/Toxicity/ Studies Optimal Preclinical Candidates
2 先导物可能活性不 强，作用特异性低， 也可能药物代谢动力 学性质不佳或存在不 良作用、毒性较大而 无效 第一节 概述
药物临床试验淘汰原因 1990年 2000年 口 Efficacy a Preclinical Safety Others 口 Others 对ADME的早期评价,可降低药物研发中因PK/生物利用度不良 造成中止的比例。 Pharn.Res.24(5),842-858,2007 2011-2012间临床IⅢ期淘汰分析 Causes of failure 56%口 Effcacy 淘汰主因为药效不佳 ■ Safety Strate a Commercial 日 Operational Nat Rev. Drug discov. 569, 2013
3 药物临床试验淘汰原因 对ADME的早期评价，可降低药物研发中因PK/生物利用度不良 造成中止的比例。 1990 年 Pharm. Res. 24(5), 842-858, 2007 2000 年 2011-2012间临床II 、III期淘汰分析 Nat. Rev. Drug Discov. 569, 2013 淘汰主因为药效不佳
优化的概念和基本方法 先导物的优化( optimization) 对先导物作结 构改造和修饰,以改善药效学和药动学性质,获 得疗效好、毒副作用小的新药结构
4 先导物的优化（optimization）—— 对先导物作结 构改造和修饰，以改善药效学和药动学性质，获 得疗效好、毒副作用小的新药结构 一、优化的概念和基本方法
命中化合物(h)—通过合理设应具结构新颖性;应有较大的化学空 计或随机筛选得到,对特定的靶点 间进行优化;分子量不宜过大;尽可 或作用环节具有初步活性。 能具类先导性和类药性 Hit-to-lead优化 分子结构、分子量等变化不大 向类先导性和类药性过渡。 先导化合物(Lead)-具有类先强度一般在1uM(酶)或0.1pM(受 导性,药理活性可重复,有量效关体 应有细胞活性;分子量不宜过大 系,类似物有合理的构效关系。 应有较大的化学空间进行优化 Lead-to-candidate优化增加活性、选择性,改善ADME 候选药物( drug candidate) 具 有类药性和成药性,有良好的理化有成为药物的前景。按药政法规对候 性质,药效学性质和药动学性质,选药物进行系统的临床前研究,经审 毒副作用小,药理活性可重复,有批后进入临床研究。 量效关系
先导化合物（Lead）——具有类先 导性，药理活性可重复，有量效关 系，类似物有合理的构效关系。 候选药物（drug candidate）——具 有类药性和成药性，有良好的理化 性质，药效学性质和药动学性质， 毒副作用小，药理活性可重复，有 量效关系。 优化 命中化合物（hit）——通过合理设 计或随机筛选得到，对特定的靶点 或作用环节具有初步活性。 Lead-to-candidate 优化 Hit-to-lead 分子结构、分子量等变化不大， 向类先导性和类药性过渡。 强度一般在1 μM（酶）或0.1 μM（受 体）；应有细胞活性；分子量不宜过大； 应有较大的化学空间进行优化。 有成为药物的前景。按药政法规对候 选药物进行系统的临床前研究，经审 批后进入临床研究。 应具结构新颖性；应有较大的化学空 间进行优化；分子量不宜过大；尽可 能具类先导性和类药性。 增加活性、选择性，改善ADME 5