优化的新模式: 先导化合物 先导化合物 类似物的合成 体内安全 分子水平 性评价 筛选 分子水平筛选 细胞水平筛选 PKADME 细胞水平 测试 筛选 动物水平筛选 体外毒性 动物水平 测试 筛选 体外毒性测试 PK和ADME测试 计算机辅助预测 ADMET性质 体内安全性评价」 传统的药物研究的串行模式现代的药物研究的并行模式6
类似物的合成 分子水平筛选 细胞水平筛选 动物水平筛选 体外毒性测试 PK和ADME测试 体内安全性评价 先导化合物 传统的药物研究的串行模式 分子水平 筛选 细胞水平 筛选 动物水平 筛选 体外毒性 测试 PK/ADME 测试 体内安全 性评价 先导化合物 现代的药物研究的并行模式 类似物 的合成 计算机辅助预测ADME/T性质 优化的新模式： 6
基于结构的药物设计中优化的目标 提高活性和特异性(药效学性质) 追求治疗效果 D M √活性高 √毒性小 Property A Target activity
7 基于结构的药物设计中优化的目标 ——提高活性和特异性（药效学性质） 追求治疗效果 活性高 毒性小
基于性质的药物设计中优化的目标 改善ADME性质(药动学性质) ●●@@@ ●●0●00●@@●●@●0@●●●●● 追求最大效率 D M √保证吸收 √定向分布 operty √控制代谢 A √充分消除 Target activity T
8 基于性质的药物设计中优化的目标 追求最大效率 保证吸收 定向分布 控制代谢 充分消除 —— 改善ADME性质（药动学性质）
(1)保证吸收 口服吸收 可电离化合物pKa值测定 吸收的〈·生物膜模型(aco细胞、MDCK细胞)测定 体外评价 AHTS实验模型测定( Absorption HTS) 构吸关系研究SAbR
9 (1) 保证吸收 吸收的 体外评价 • 口服吸收 • 可电离化合物pKa值测定 • 生物膜模型（Caco细胞、MDCK细胞）测定 • AHTS实验模型测定（Absorption HTS） • 构吸关系研究SAbR
类药性( druglikeness) 某化合物与药物的相似性。 具有类药性分子( druglike molecule并不一定是药物,但从 生物利用度的角度上可能性较大,是高质量的先导化合物 类药性区分较模糊,却可定量。 类药性通常具有以下性质: √对水和脂肪都有理想的溶解度。 √分子量越小越好,利于药物扩散。 √有着已知的化学性质和药理学性质。 扩展为成药性概念, √对靶点具有较强的作用强度和选择性。」有时混用 成药性( druggability)-候选药物必须具有的属性。包括 有较强的作用强度和选择性,有较好的水溶性和肠通透性
类药性（druglikeness）—— 某化合物与药物的相似性。 具有类药性分子（druglike molecule)并不一定是药物，但从 生物利用度的角度上可能性较大，是高质量的先导化合物。 类药性区分较模糊，却可定量。 类药性通常具有以下性质： 对水和脂肪都有理想的溶解度。 分子量越小越好，利于药物扩散。 有着已知的化学性质和药理学性质。 对靶点具有较强的作用强度和选择性。 扩展为成药性概念， 有时混用 10 成药性（druggability) ——候选药物必须具有的属性。包括 有较强的作用强度和选择性，有较好的水溶性和肠通透性