2015年中国临床肿瘤学年度研究进展报告

中国临床肿瘤学年度研究进展2015 酸激酶抑制剂可以显著抑制FGFR基因融合的肿瘤细胞生长。然而,FCF融合基因在亚 裔人种的发生率及其优势人群特征目前尚无详细报道。复旦大学附属肿瘤医院的陈海泉团 队采用 RT-PCR联合测序,在1328例手术切除的非小细胞肺癌(non- small cell lung cancer, NSCLC)标本中检测FGFR融合基因的发生率,并试图探寻FGFR融合阳性患者的临床和病 理特征。1328例 NSCLC中,腺癌1016例,鳞癌312例,其中FGFR融合在 NSCLC中发 生率为1.3%(17/1328),鱗癌中的发生率高于腺癌[3.5%(11312)vs.0.6%(6/1016))。研究者 同时还检测了 NSCLC中其他驱动基因(EGFR、KRAS、HER2、BRAF、AK、RET和ROS1)的变 异状态,未发现FGFR融合基因与其他驱动基因共存。进一步比较FGFR融合阳性和非融 合患者的临床病理特征,发现FGFR融合基因多见于吸烟者(941%,16/17,P<0001)、大肿瘤 (>3cm,8.2%,15/17,P<0001)该研究中,FGFR融合阳性和非融合患者未见预后差别,然而, 因为阳性患者例数较少,FGFR融合基因的预后价值仍需后续大样本量的研究验证。本研究 从较大的样本量来筛查FGFR融合基因的发生率及探寻可能的优势人群,为后续FGFR抑 制剂的临床应用提供了初步依据。2015年WCLC会议上,广东省人民医院张琪等报道采用 FISH法在200例手术切除的肺鳞癌患者中检测FGFRⅠ基因扩增状态。FGFR扩增阳性患 者共37例(185%),FGFR扩增与患者吸烟状态无相关性。初步的生存分析结果提示,FGFR 扩增可能预示着更高的复发风险,然而,目前生存数据仍不成熟,无法得出确定的结论。针 对FGFR通路改变(FGFR扩增、突变、融合)在亚洲晚期实体瘤患者中开展的BCJ398口服 给药Ⅰ期临床试验目前正在入组,期待这些临床试验数据能给FGFR阳性患者的治疗带来 新的希望,尤其是能在肺鳞癌患者中有所突破。然而,与c-MET基因变异类似,FGFR的活 化形式多样(扩增、突变、融合、 FGFRI蛋白过表达),究竟哪种检测方法才能更高效的预测 FGFR抑制剂的疗效,仍需要更多探索。 除了基于驱动基因变异为靶点的分子靶向治疗,近年来,以程序性死亡受体1( programmed cell death-1,PD-)及其配体( programmed cell death- igand l,PD-L1)为靶点的免疫检查 点( checkpoint)抑制剂成为肺癌免疫治疔的新兴热点。既往研究表明,EGFR突变可以诱 导PDL1表达,而应用EGFR-TKs则可以下调PDLl表达0。那么PDL1表达可否预测 EGFR-TKls的疗效呢?中山大学肿瘤医院张力教授团队的研究深入探讨了PD-LI表达与 EGFR-TKIs疗效的关系,并进一步探索了PD-L1表达的预后价值!。该研究纳入了170例 接受EGFR-TKIs治疗的晚期 NSCLC患者,其中99例为EGFR突变患者,71例为EGFR野 生型。采用免疫组化法( immunohistochemistry,IHC)检测PDL1表达。170例患者中,PD-L 表达率为65.9%(112/70),PD-L1表达与患者的年龄、性别、组织学类型、肿瘤分期和EGFR 突变状态无相关性。单独分析肺腺癌患者,PD-Ll似乎在EGFR突变患者中阳性率更高,差 异有边缘统计学意义[71.9%(6489)v.57.1%(32/56),P=0.067]。研究未发现PD-L1表达与 EGFR-TKIs的疗效相关。进一步分析PD-L表达与患者预后的关系,总体人群中,PD-L1表 达与患者的OS无相关。单独分析EGFR突变和野生患者,研究提示,EGFR野生型人群中, PDL1表达阳性患者预后更差(HR3738,95%C11.341~10.419,P=0012)。现今关于PD-l PDLⅠ抑制剂的临床试验多认为PDL1表达能预测免疫治疗获益人群。随着更多PD-1/ PDLl抑制剂的上市,有必要深入研究EGFR与PDL1的关系,为后续 EGFR-TKIs与PD-1/ PD-L1抑制剂的联合用药提供更多理论依据。此外,对于EGFR野生型,PD-Ll高表达患者, 免疫检查点治疗可能成为有希望的治疗手段

18 中国临床肿瘤学年度研究进展 2015 酸激酶抑制剂可以显著抑制 FGFR 基因融合的肿瘤细胞生长。然而，FGFR 融合基因在亚 裔人种的发生率及其优势人群特征目前尚无详细报道。复旦大学附属肿瘤医院的陈海泉团 队采用 RT-PCR 联合测序，在 1328 例手术切除的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）标本中检测 FGFR 融合基因的发生率，并试图探寻 FGFR 融合阳性患者的临床和病 理特征［9］。1328 例 NSCLC 中，腺癌 1016 例，鳞癌 312 例，其中 FGFR 融合在 NSCLC 中发 生率为 1.3%（17/1328），鳞癌中的发生率高于腺癌［3.5%（11/312） vs. 0.6%（6/1016））。研究者 同时还检测了 NSCLC 中其他驱动基因（EGFR、KRAS、HER2、BRAF、ALK、RET 和 ROS1）的变 异状态，未发现 FGFR 融合基因与其他驱动基因共存。进一步比较 FGFR 融合阳性和非融 合患者的临床病理特征，发现 FGFR 融合基因多见于吸烟者（94.1%，16/17，P<0.001）、大肿瘤 （>3cm，88.2%，15/17，P<0.001）。该研究中，FGFR融合阳性和非融合患者未见预后差别，然而， 因为阳性患者例数较少，FGFR 融合基因的预后价值仍需后续大样本量的研究验证。本研究 从较大的样本量来筛查 FGFR 融合基因的发生率及探寻可能的优势人群，为后续 FGFR 抑 制剂的临床应用提供了初步依据。2015 年 WCLC 会议上，广东省人民医院张琪等报道采用 FISH 法在 200 例手术切除的肺鳞癌患者中检测 FGFR1 基因扩增状态。FGFR 扩增阳性患 者共 37 例（18.5%），FGFR 扩增与患者吸烟状态无相关性。初步的生存分析结果提示，FGFR 扩增可能预示着更高的复发风险，然而，目前生存数据仍不成熟，无法得出确定的结论。针 对 FGFR 通路改变（FGFR 扩增、突变、融合）在亚洲晚期实体瘤患者中开展的 BGJ398 口服 给药Ⅰ期临床试验目前正在入组，期待这些临床试验数据能给 FGFR 阳性患者的治疗带来 新的希望，尤其是能在肺鳞癌患者中有所突破。然而，与 c-MET 基因变异类似，FGFR 的活 化形式多样（扩增、突变、融合、FGFR1 蛋白过表达），究竟哪种检测方法才能更高效的预测 FGFR 抑制剂的疗效，仍需要更多探索。 除了基于驱动基因变异为靶点的分子靶向治疗，近年来，以程序性死亡受体 1（programmed cell death-1，PD-1）及 其 配 体（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）为 靶 点 的 免 疫 检 查 点（checkpoint）抑制剂成为肺癌免疫治疗的新兴热点。既往研究表明，EGFR 突变可以诱 导 PD-L1 表达，而应用 EGFR-TKIs 则可以下调 PD-L1 表达［10］。那么 PD-L1 表达可否预测 EGFR-TKIs 的疗效呢？中山大学肿瘤医院张力教授团队的研究深入探讨了 PD-L1 表达与 EGFR-TKIs 疗效的关系，并进一步探索了 PD-L1 表达的预后价值［11］。该研究纳入了 170 例 接受 EGFR-TKIs 治疗的晚期 NSCLC 患者，其中 99 例为 EGFR 突变患者，71 例为 EGFR 野 生型。采用免疫组化法（immunohistochemistry，IHC）检测 PD-L1 表达。170 例患者中，PD-L1 表达率为 65.9%（112/170），PD-L1 表达与患者的年龄、性别、组织学类型、肿瘤分期和 EGFR 突变状态无相关性。单独分析肺腺癌患者，PD-L1 似乎在 EGFR 突变患者中阳性率更高，差 异有边缘统计学意义［71.9%（64/89） vs. 57.1%（32/56），P=0.067］。研究未发现 PD-L1 表达与 EGFR-TKIs 的疗效相关。进一步分析 PD-L1 表达与患者预后的关系，总体人群中，PD-L1 表 达与患者的 OS 无相关。单独分析 EGFR 突变和野生患者，研究提示，EGFR 野生型人群中， PD-L1 表达阳性患者预后更差（HR 3.738，95%CI 1.341~10.419，P=0.012）。现今关于 PD-1/ PD-L1 抑制剂的临床试验多认为 PD-L1 表达能预测免疫治疗获益人群。随着更多 PD-1/ PD-L1 抑制剂的上市，有必要深入研究 EGFR 与 PD-L1 的关系，为后续 EGFR-TKIs 与 PD-1/ PD-L1 抑制剂的联合用药提供更多理论依据。此外，对于 EGFR 野生型，PD-L1 高表达患者， 免疫检查点治疗可能成为有希望的治疗手段

中国临床肿瘤学年度研究进展2015 精准医学时代,肺癌的诊断不应仅局限于常规的组织学分类,分子分型也至关重要,这 就对病理医师提出了更多挑战。尤其对于晚期肺癌患者,多数只能获取穿刺小标本,如何最 大程度的利用标本,需要临床医师和病理医师的高效沟通,在满足临床病理分型和分子诊断 的同时,还能进行更多转化研究,不断探寻新靶点,优化肺癌治疗。 2.精准靶向治疗优化 在肺癌分子分型的基础上,分子靶向治疗及优化也是肺癌研究中的重点。在这方面做 出突出贡献的主要是 CTONG的主要成员单位:广东省人民医院、同济大学附属上海市肺科 医院、上海交通大学附属胸科医院、中山大学附属肿瘤医院、吉林省肿瘤医院、南京军区总医 院、福建省肿瘤医院、北京协和医院等。 现今,已有8项EGFR-TKIs对比化疗的随机对照临床试验奠定了EGFR-TKs在EGFR 突变型患者中的一线治疗地位,今后不需要再做更多的类似研究来证实。但是,遗留下来两 个问题:首先,这8个随机对照试验都仅提供给我们PFS获益的证据,最终Os是否改善目 前尚存争议;其次,对于EGFR野生型患者,二线治疗有没有应用EGFR-TKls的证据呢? 对于第二个问题,周清等的 TONG0806研究给了我们肯定的答案,对于EGFR野生型 患者二线治疗不应该再使用EGFR-TKst12。CTON0806研究是首个在EGFR野生型晚期 非鳞 NSCLC患者中对比二线培美曲塞单药或gefi疗效的Ⅱ期临床试验。结果显示 美曲塞较 gefitinib显著提高患者的中位PFS(4.8个月vs.1.6个月,P<0.001);培美曲塞组患 者中位0S亦有延长趋势(12.4个月ws.9.6个月,P=0077)。该研究也是对肺癌精准治疗的 完美阐释。美中不足的是,该研究入组的是经直接测序法证实的ECFR野生型患者,后续的 探索性研究证实,在这类患者中仍存在低丰度的EGF突变患者(测序法阴性,ARMS法阳 性),这类患者亦能从EGFR-TKs治疗中获益3。同期的两个Meta分析也均证实,EGFR野 生型患者,二线化疗优于EGFR-TKIs 虽然现在所有的指南都推荐 EGFR-TKIs作为EGFR突变型晚期 NSCLC的一线标准治 疗方案,然而,在临床实践中,究竟是先化疗还是先靶向却一直存在争议。究其原因是, 线EGFR-TKls并没有带来总生存的获益。 OPTIMAL和 ENSURE两个研究的总生存的数据 2015年也相继在 Annuals of oncology发表6,1,与之前的研究结果一致,一线的 erlotinib并 没有带来患者Os的获益。而一线的EGFR-IKs会不会影响二线化疗的疗效呢?曾珠等的 单中心回顾性研究纳入了203例EGFR突变患者,旨在对比一线EGFR-TKls失败二线化疗 对比一线化疗失败二线 EGFR-TKIs的疗效该研究纳入了68例一线TKI失败的NSCC 作为研究组,135例一线接受化疗的作为对照。结果提示,二线化疔的客观缓解率( objective response rate,OR)显著低于一线化疗(132%vs.341%,P=0.002);PFS也明显缩短(39个月 vs.69个月,P<0001)。相比,EGFR-TKls的ORR(76.5%vs.68.9%,P=0.259)和PFS(11.0个 月vs.10.2个月,P=0670)却不受之前化疗的影响。这一结果让临床决策更加艰难。就在大 家争议纷纷时,二代EGFR- TKI afatinib的汇总分析结果给这一争议带来了可能的答案 中国台湾杨志新教授和广东省人民医院吴一龙教授汇总 afatinib两个Ⅲ期临床试验 LUX-lung3和 LUX-lungt6的研究结果,首次发现 EGFR exons9l和L88R可能为两种不 同的疾病,应该区别对待。研究结果提示, EGFR exonl9lel患者能从一线 afatinib治疗上获 得生存获益(31.7个月vs.20.7个月,P=0.0001),而L858R患者,一线应用 afatinib没有生存 获益,与一线化疗相比OS在数值上似乎更短(22.1个月vs.26.9个月,P=0.16)。这一研究提

19 中国临床肿瘤学年度研究进展 2015 精准医学时代，肺癌的诊断不应仅局限于常规的组织学分类，分子分型也至关重要，这 就对病理医师提出了更多挑战。尤其对于晚期肺癌患者，多数只能获取穿刺小标本，如何最 大程度的利用标本，需要临床医师和病理医师的高效沟通，在满足临床病理分型和分子诊断 的同时，还能进行更多转化研究，不断探寻新靶点，优化肺癌治疗。 2.  精准靶向治疗优化 在肺癌分子分型的基础上，分子靶向治疗及优化也是肺癌研究中的重点。在这方面做 出突出贡献的主要是 CTONG 的主要成员单位：广东省人民医院、同济大学附属上海市肺科 医院、上海交通大学附属胸科医院、中山大学附属肿瘤医院、吉林省肿瘤医院、南京军区总医 院、福建省肿瘤医院、北京协和医院等。 现今，已有 8 项 EGFR-TKIs 对比化疗的随机对照临床试验奠定了 EGFR-TKIs 在 EGFR 突变型患者中的一线治疗地位，今后不需要再做更多的类似研究来证实。但是，遗留下来两 个问题：首先，这 8 个随机对照试验都仅提供给我们 PFS 获益的证据，最终 OS 是否改善目 前尚存争议；其次，对于 EGFR 野生型患者，二线治疗有没有应用 EGFR-TKIs 的证据呢？ 对于第二个问题，周清等的 CTONG0806 研究给了我们肯定的答案，对于 EGFR 野生型 患者二线治疗不应该再使用 EGFR-TKIs［12］。CTONG0806 研究是首个在 EGFR 野生型晚期 非鳞 NSCLC 患者中对比二线培美曲塞单药或 gefitinib 疗效的Ⅱ期临床试验。结果显示，培 美曲塞较 gefitinib 显著提高患者的中位 PFS（4.8 个月 vs. 1.6 个月，P<0.001）；培美曲塞组患 者中位 OS 亦有延长趋势（12.4 个月 vs. 9.6 个月，P=0.077）。该研究也是对肺癌精准治疗的 完美阐释。美中不足的是，该研究入组的是经直接测序法证实的 EGFR 野生型患者，后续的 探索性研究证实，在这类患者中仍存在低丰度的 EGFR 突变患者（测序法阴性，ARMS 法阳 性），这类患者亦能从 EGFR-TKIs 治疗中获益［13］。同期的两个 Meta 分析也均证实，EGFR 野 生型患者，二线化疗优于 EGFR-TKIs［14，15］。 虽然现在所有的指南都推荐 EGFR-TKIs 作为 EGFR 突变型晚期 NSCLC 的一线标准治 疗方案，然而，在临床实践中，究竟是先化疗还是先靶向却一直存在争议。究其原因是，一 线 EGFR-TKIs 并没有带来总生存的获益。OPTIMAL 和 ENSURE 两个研究的总生存的数据 2015 年也相继在 Annuals of Oncology 发表［16，17］，与之前的研究结果一致，一线的 erlotinib 并 没有带来患者 OS 的获益。而一线的 EGFR-TKIs 会不会影响二线化疗的疗效呢？曾珠等的 单中心回顾性研究纳入了 203 例 EGFR 突变患者，旨在对比一线 EGFR-TKIs 失败二线化疗 对比一线化疗失败二线 EGFR-TKIs 的疗效［18］。该研究纳入了 68 例一线 TKI 失败的 NSCLC 作为研究组，135 例一线接受化疗的作为对照。结果提示，二线化疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）显著低于一线化疗（13.2% vs. 34.1%，P=0.002）；PFS 也明显缩短（3.9 个月 vs. 6.9 个月，P<0.001）。相比，EGFR-TKIs 的 ORR（76.5% vs. 68.9%，P=0.259）和 PFS（11.0 个 月 vs. 10.2 个月，P=0.670）却不受之前化疗的影响。这一结果让临床决策更加艰难。就在大 家争议纷纷时，二代 EGFR-TKI afatinib 的汇总分析结果给这一争议带来了可能的答案。 中国台湾杨志新教授和广东省人民医院吴一龙教授汇总 afatinib 两个Ⅲ期临床试验 LUX-lung3 和 LUX-lung6 的研究结果［19］，首次发现 EGFR exon19del 和 L858R 可能为两种不 同的疾病，应该区别对待。研究结果提示，EGFR exon19del 患者能从一线 afatinib 治疗上获 得生存获益（31.7 个月 vs. 20.7 个月，P=0.0001），而 L858R 患者，一线应用 afatinib 没有生存 获益，与一线化疗相比 OS 在数值上似乎更短（22.1 个月 vs. 26.9 个月，P=0.16）。这一研究提

中国临床肿瘤学年度研究进展2015 示我们,对于 EGFR exonl9del患者,一线 EGFR-TKI是较好的选择;而对于L858R患者, 线TKI还是化疗,目前尚无定论。这个研究提示我们, EGFR exonl9del和L858R应该区别 对待,那么一代TKI是否也存在类似现象呢?既往的单个研究没有看到两者的区别,是否与 单个研究样本量较小有关呢?期待研究者汇总一代TKI的数据,给我们一个明确的答案 EGFR exonl9de和L858R占所有EGFR突变人群的90%,而其余10%少见突变患者 是一个异质性很强的群体,既往的硏究报道,这类突变患者通常对一代EGFR-TKIs不敏感。 从 afatinib的几个临床试验结果来看,这些少见突变患者可能从 afatinil治疗中获益。为进 一步明确 afatinib在EGFR少见突变患者中的疗效,研究者们汇总分析了LUX-lung2、LUX lung3和LUx-lmng6三大临床试验少见突变患者数据。纳入3个临床试验中的少见突变 患者,共75例,依据突变类型将其分为三组:1821外显子的点突变或插入突变(38例);原 发T790M突变(14例);20外显子插入突变(23例)。三组患者接受 afatinib的ORR分别为 71.1%、14.3%和8.7%;中位PFS分别为107、29和27个月;中位OS分别为194、149和 92个月。单独分析较高频的少见突变患者:G719X(18例)、L86lG(16例)、S7681(8例)接受 afatinib治疗的ORR分别为778%、56.3%、100.0%;中位PFS分别为13.8、82、147个月。研 究提示, afatinib对于G719X,L86lG,S768l等少见突变有较好的疗效,而对于原发T790M突 变和20外显子插入突变作用有限。从之前的8个一线TKls对比化疗的临床试验来看,在 EGFR常见突变患者中, afatinil相比一代TKls并未体现出任何优势,毒性反而更大;本研究 针对少见突变患者,似乎为 afatinib找到了一线新希望。 EGFR虽然是大家非常熟悉的靶点,然而这个老靶点却一直在演绎着新的故事。2015 年的wCLC会议上,吉林省肿瘤医院程颖院长报道了JMT研究的初步结果。这项Ⅱ期随 机对照研究,纳入初治EGFR敏感突变型非鳞 NSCLC患者,人组患者2:1随机分配接受 吉非替尼+培美曲塞(G+P)和吉非替尼(G)单药,主要研究终点为评估一线吉非替尼联合 培美曲塞较吉非替尼单药能否延长患者PFS。研究共入组191例患者,G+P联合组的中位 PFS相对G单药组显著延长近5个月(158个月v.10.9个月,HR=0.68,95%CI048-0.96, P=0.029)。这一结果提示,联合培美曲塞治疗也许会延缓耐药的发生,与两种药物之间可能 产生协同效应有关,需要开展相关生物标记物研究以对联合治疗的机制做更进一步的诠释。 然而,我们最关注问题仍然为:这种PFS获益是否能够最终转换成OS获益?目前OS结果 尚未成熟,让我们拭目以待。这项研究代表了一个方向,那就是我们对有突变的患者目前的 结果不满意,总是想更优化争取更长的生存期。该研究特点就是在一线中把副作用最大的 铂去掉,显然,这会大大减少副作用和毒性,也是争议最大的,将一线化疗的基石——铂去掉 的依据何在?是否会导致疗效的降低同时影响了后续治疗上的排兵遣将呢?当然,目前这 个研究只是一个Ⅱ期临床研究,这意味还需要更高级别的证据支持。 EGFR-TKs在EGFR突变型患者的地位毋庸置疑,而除EGFR-TKls外,有无其他有前 景的靶向药物呢?显然,周彩存教授牵头的 CONG08O2研究,回答了这一问题2。该研究 纳入了276例晚期非鱗 NSCLC,随机Ⅰ:1接受紫杉醇卡铂(PC}贝伐珠单抗(B)安慰 剂(P)。总体人群中,B+PC组中位PFS显著优于Pl+PC组(92个月v.6.5个月,P<0.001), B+PC组中位OS也显著延长(243个月v.17.7个月,P=00154)再进一步根据患者EGFR 突变状态分层分析,无论是ECFR突变型还是野生型患者,B+PC均显著延长患者中位PFS (EGFR突变组:124个月vs.79个月;EGFR野生组:8.3个月vs.56个月,P<0.001)。3度不

20 中国临床肿瘤学年度研究进展 2015 示我们，对于 EGFR exon19del 患者，一线 EGFR-TKI 是较好的选择；而对于 L858R 患者，一 线 TKI 还是化疗，目前尚无定论。这个研究提示我们，EGFR exon19del 和 L858R 应该区别 对待，那么一代 TKI 是否也存在类似现象呢？既往的单个研究没有看到两者的区别，是否与 单个研究样本量较小有关呢？期待研究者汇总一代 TKI 的数据，给我们一个明确的答案。 EGFR exon19del 和 L858R 占所有 EGFR 突变人群的 90%，而其余 10% 少见突变患者 是一个异质性很强的群体，既往的研究报道，这类突变患者通常对一代 EGFR-TKIs 不敏感。 从 afatinib 的几个临床试验结果来看，这些少见突变患者可能从 afatinib 治疗中获益。为进 一步明确 afatinib 在 EGFR 少见突变患者中的疗效，研究者们汇总分析了 LUX-lung2、LUX￾lung3 和 LUX-lung6 三大临床试验少见突变患者数据［20］。纳入 3 个临床试验中的少见突变 患者，共 75 例，依据突变类型将其分为三组：18/21 外显子的点突变或插入突变（38 例）；原 发 T790M 突变（14 例）；20 外显子插入突变（23 例）。三组患者接受 afatinib 的 ORR 分别为 71.1%、14.3% 和 8.7%；中位 PFS 分别为 10.7、2.9 和 2.7 个月；中位 OS 分别为 19.4、14.9 和 9.2 个月。单独分析较高频的少见突变患者：G719X（18 例）、L861G（16 例）、S768I（8 例）接受 afatinib 治疗的 ORR 分别为 77.8%、56.3%、100.0%；中位 PFS 分别为 13.8、8.2、14.7 个月。研 究提示，afatinib 对于 G719X，L861G，S768I 等少见突变有较好的疗效，而对于原发 T790M 突 变和 20 外显子插入突变作用有限。从之前的 8 个一线 TKIs 对比化疗的临床试验来看，在 EGFR 常见突变患者中，afatinib 相比一代 TKIs 并未体现出任何优势，毒性反而更大；本研究 针对少见突变患者，似乎为 afatinib 找到了一线新希望。 EGFR 虽然是大家非常熟悉的靶点，然而这个老靶点却一直在演绎着新的故事。2015 年的 WCLC 会议上，吉林省肿瘤医院程颖院长报道了 JMIT 研究的初步结果。这项Ⅱ期随 机对照研究，纳入初治 EGFR 敏感突变型非鳞 NSCLC 患者，入组患者 2∶1 随机分配接受 吉非替尼 + 培美曲塞（G+P）和吉非替尼（G）单药，主要研究终点为评估一线吉非替尼联合 培美曲塞较吉非替尼单药能否延长患者 PFS。研究共入组 191 例患者，G+P 联合组的中位 PFS 相对 G 单药组显著延长近 5 个月（15.8 个月 vs. 10.9 个月，HR=0.68，95%CI 0.48~0.96， P=0.029）。这一结果提示，联合培美曲塞治疗也许会延缓耐药的发生，与两种药物之间可能 产生协同效应有关，需要开展相关生物标记物研究以对联合治疗的机制做更进一步的诠释。 然而，我们最关注问题仍然为：这种 PFS 获益是否能够最终转换成 OS 获益？目前 OS 结果 尚未成熟，让我们拭目以待。这项研究代表了一个方向，那就是我们对有突变的患者目前的 结果不满意，总是想更优化争取更长的生存期。该研究特点就是在一线中把副作用最大的 铂去掉，显然，这会大大减少副作用和毒性，也是争议最大的，将一线化疗的基石——铂去掉 的依据何在？是否会导致疗效的降低同时影响了后续治疗上的排兵遣将呢？当然，目前这 个研究只是一个Ⅱ期临床研究，这意味还需要更高级别的证据支持。” EGFR-TKIs 在 EGFR 突变型患者的地位毋庸置疑，而除 EGFR-TKIs 外，有无其他有前 景的靶向药物呢？显然，周彩存教授牵头的 CTONG0802 研究，回答了这一问题［21］。该研究 纳入了 276 例晚期非鳞 NSCLC，随机 1∶1 接受紫杉醇卡铂（PC）+ 贝伐珠单抗（B）/ 安慰 剂（Pl）。总体人群中，B+PC 组中位 PFS 显著优于 Pl+PC 组（9.2 个月 vs. 6.5 个月，P<0.001）， B+PC 组中位 OS 也显著延长（24.3 个月 vs. 17.7 个月，P=0.0154）。再进一步根据患者 EGFR 突变状态分层分析，无论是 EGFR 突变型还是野生型患者，B+PC 均显著延长患者中位 PFS （EGFR 突变组：12.4 个月 vs. 7.9 个月；EGFR 野生组：8.3 个月 vs. 5.6 个月，P<0.001）。3 度不

中国临床肿瘤学年度研究进展2015 良事件发生率两组相当,贝伐珠单抗相关的不良事件主要有高血压和蛋白尿,但发生率都 较低。这样的研究是非常鼓舞人心的,尤其是对于EGFR状态未明或者EGFR野生型非鳞 NSCLC患者,B+PC是很好的一线治疗方案。 同为抗血管生成药物,国产的重组人血管内皮抑制素(恩度, Endostar)在小细胞肺癌 ( small cell lung cancer,sCLω)中的研究却取得了阴性的结果。该Ⅱ期研究由陆舜教授牵 头,在初治的SCLC中,对比恩度联合化疗和单纯化疗的疗效2研究共纳入138例晚期 sCLC,1:1随机接受依托泊苷卡铂(EC)联合恩度或EC,两组中位PFS无显著性差异(6.4 个月v.5.87个月,P=0.2126);总生存亦未见差异(12.1个月v.1237个月,P=0.8119)。由此 可见,小细胞的靶向之路仍然异常坎坷。 随着更多靶向新药的不断上市,晚期 NSCLC的治疗模式将依据病理和分子分型多元 化,吴一龙教授总结了现阶段晚期 NSCLC患者的治疗模式(表1)然而,肿瘤学的进展迅 速,靶向药物联合应用的治疗模式也不断超越和挑战,如EGFR-TKls联合贝伐珠单抗;未来, TKI和免疫检查点抑制剂的联合也会开展,我们充满期待。 表1晚期 NSCLO患者的推荐治疗模式 EGFRALK/ROSI SCC TKIs 紫杉醇卡铂+贝伐珠单抗培美曲塞顺铂含铂双药化疗 线维持TKls 贝伐珠单抗/培美曲塞 三代EGFR- TKIs PD-L1+免疫检查点抑制剂 免疫检查点抑制剂 二代ALK-TKIs PDL1-单药化疗 含铂双药化疗 单药化疗 单药化疗 单药化疗 免疫检查点抑制剂 3.肺癌分期和微创外科 虽然缺乏随机对照研究,但腔镜技术不断发展和微创外科理念逐步深人人心的同时,第 版TNM分期的T、N、M分期建议也在2015年问世,以期更好地指导临床治疗和预测患者 预后。国内的众多研究机构如广州医科大学第一附属医院、四川大学华西医院、中山大学附 属肿瘤医院、上海胸科医院、上海肺科医院、复旦大学中山医院等为肺癌微创外科的发展提 高了宝贵的经验。 TNM分期是目前最常用的肺癌患者预后指标,然而该分期只考虑了肿瘤大小、侵犯程 度和淋巴结转移范围,没有综合考虑其他可能的预后因素,而且只能对特定人群进行风险 分层而无法对单个病人进行个体化评估。鉴于此,广州医科大学第一附属医院的何建行教 授联合国内七大医学中心开展了一项回顾性研究,试图制定临床列线图( nomogram)来预测 手术切除的 NSCLC患者的预后23该项研究收集来自中国各大医学中心共6111例根治 术后的非小细胞肺癌( NSCLC)患者,经过多因素分析,筛选出年龄、性别、病理类型、T分期 N分期、淋巴结采样数目等独立预后因素,并根据各因素对预后的影响大小按权重分配评分 以建立 nomogram。该研究结果显示, nomogram预测的生存和实际观察到的生存结果非常吻 合,而且预后判别能力更优于TNM分期系统(二者拟合度指数 C-index对比:071vs.068

21 中国临床肿瘤学年度研究进展 2015 良事件发生率两组相当，贝伐珠单抗相关的不良事件主要有高血压和蛋白尿，但发生率都 较低。这样的研究是非常鼓舞人心的，尤其是对于 EGFR 状态未明或者 EGFR 野生型非鳞 NSCLC 患者，B+PC 是很好的一线治疗方案。 同为抗血管生成药物，国产的重组人血管内皮抑制素（恩度，Endostar）在小细胞肺癌 （small cell lung cancer，SCLC）中的研究却取得了阴性的结果。该Ⅱ期研究由陆舜教授牵 头，在初治的 SCLC 中，对比恩度联合化疗和单纯化疗的疗效［22］。研究共纳入 138 例晚期 SCLC，1∶1 随机接受依托泊苷卡铂（EC）联合恩度或 EC，两组中位 PFS 无显著性差异（6.4 个月 vs. 5.87 个月，P=0.2126）；总生存亦未见差异（12.1 个月 vs. 12.37 个月，P=0.8119）。由此 可见，小细胞的靶向之路仍然异常坎坷。 随着更多靶向新药的不断上市，晚期 NSCLC 的治疗模式将依据病理和分子分型多元 化，吴一龙教授总结了现阶段晚期 NSCLC 患者的治疗模式（表 1）。然而，肿瘤学的进展迅 速，靶向药物联合应用的治疗模式也不断超越和挑战，如 EGFR-TKIs 联合贝伐珠单抗；未来， TKI 和免疫检查点抑制剂的联合也会开展，我们充满期待。 表 1  晚期 NSCLC 患者的推荐治疗模式 EGFR/ALK/ROS1 Non-SCC SCC 一线 TKIs 紫杉醇卡铂 + 贝伐珠单抗培美曲塞顺铂 含铂双药化疗 一线维持 TKIs 贝伐珠单抗 / 培美曲塞 二线 三代 EGFR-TKIs 二代 ALK-TKIs 含铂双药化疗 PD-L1+ 免疫检查点抑制剂 PD-L1- 单药化疗 免疫检查点抑制剂 三线 单药化疗 免疫检查点抑制剂 单药化疗 单药化疗 3.  肺癌分期和微创外科 虽然缺乏随机对照研究，但腔镜技术不断发展和微创外科理念逐步深入人心的同时，第 8 版 TNM 分期的 T、N、M 分期建议也在 2015 年问世，以期更好地指导临床治疗和预测患者 预后。国内的众多研究机构如广州医科大学第一附属医院、四川大学华西医院、中山大学附 属肿瘤医院、上海胸科医院、上海肺科医院、复旦大学中山医院等为肺癌微创外科的发展提 高了宝贵的经验。 TNM 分期是目前最常用的肺癌患者预后指标，然而该分期只考虑了肿瘤大小、侵犯程 度和淋巴结转移范围，没有综合考虑其他可能的预后因素，而且只能对特定人群进行风险 分层而无法对单个病人进行个体化评估。鉴于此，广州医科大学第一附属医院的何建行教 授联合国内七大医学中心开展了一项回顾性研究，试图制定临床列线图（nomogram）来预测 手术切除的 NSCLC 患者的预后［23］。该项研究收集来自中国各大医学中心共 6111 例根治 术后的非小细胞肺癌 （NSCLC）患者，经过多因素分析，筛选出年龄、性别、病理类型、T 分期、 N 分期、淋巴结采样数目等独立预后因素，并根据各因素对预后的影响大小按权重分配评分 以建立 nomogram。该研究结果显示，nomogram 预测的生存和实际观察到的生存结果非常吻 合，而且预后判别能力更优于 TNM 分期系统（二者拟合度指数 C-index 对比：0.71 vs. 0.68

中国临床肿瘤学年度研究进展2015 P<001)。为了验证这个 nomogram的普遍适用性,研究者们利用了国际肺癌研究协会( IASLC) 的官方数据进行了外部验证,验证队列的2148例患者绝大部分来自欧洲和北美,证实了这 模型同样适用于欧美 NSCLC根治术后患者(C- index:067v.064,P=0.06。该 nomogram 使用简便,根据患者特征计算总分,即可获得相对应的1、3、5年生存率,适合临床上医生快 速对患者进行个体化的生存预测。期待研究者们通过国际多中心数据库合作平台的方式 进一步将这一模型进行细化和完善,纳入驱动基因变异等分子标志物信息。然而国内众多 医院胸外科回顾性数据分析存在的最大缺陷,是基本资料如TNM分期、术中情况、病理亚 型、NI淋巴结清扫和随访删失等的记录残缺,影响更有深度的数据挖掘。 近年来,电视辅助胸腔镜手术( video assisted thoracic surgery,VATs)已在各大医院广泛 应用,何建行等进行的一项以倾向指数分析为基础的多中心研究表明,与传统开胸手术相 比,ⅤATS可减少术后并发症发生率(6%vs.16%)和术中出血量、减轻术后疼痛、缩短胸管停 留时间和住院时间,但患者的术后总生存并无显著差异(P=0.07)241。这是目前对比VATS 和传统开胸手术预后的最大样本量研究,该研究确立了ⅤATS手术在肺癌外科领域中的重 要地位。四川大学华西医院刘伦旭等报道了单中心的外科经验,ⅤATS下行上叶支气管和肺 动脉的双袖状成型肺叶切除术,提出了ⅤATS对复杂手术的可行性2 随着低剂量螺旋CT筛查的普及,更多早期的肺癌被发现。目前的指南推荐肺叶切 除是Ⅰ期肺癌的标准治疗手段,而我们知道,Ⅰ期肺癌是一类异质性非常大的疾病,包括预 后非常好的原位腺癌( adenocarcinoma in situ,AS)和微小浸润性腺癌( minimally invasive adenocarcinoma,MA)是否所有的I期肺癌患者都应该进行标准肺叶切除呢?肺叶切除和 亚肺叶切除预后有无差别?亚肺叶切除中肺段和楔形切除有无差别呢?欧美和日本在开展 三项随机对照研究,国内也已启动相关研究,复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队,针对 目前这一肺癌个体化外科治疗的热点问题,系统性汇总了1980年至2014年42个对比肺叶 和局限性切除的研究,并进行荟萃分析研究结果表明,无论是OS还是RFS,肺叶切除 都显著优于亚肺叶切除。单独分析肿瘤T≤2cm的患者或年龄≥65岁的患者,肺叶切除仍 然更优。进一步对比接受肺段和楔形切除患者,两组患者总生存无差别,接受肺段的患者有 生存获益的趋势。该研究表明,目前尚无明确证据推翻标准肺叶切除的地位,患者的肿瘤直 径或年龄不应该作为术式选择的依据。但这个荟萃分析也有较大的缺陷,纳入的42个研究 多为回顾性研究,仅1个RCT研究和3个前瞻性研究,这些研究本身的可信度和各研究之 间的异质性,必然会影响荟萃分析的质量 在我们检索的数据中,这一年来,国内发表的综述共64篇,其中系统评价就占了非常大 的比例51篇)现在,中国也成为meta分析的大国,甚至出现 Springer数据库撤稿丑闻。然而, 我们是不是随意选择一个问题和分子标记物就做meta分析呢?其实不然,meta分析的焦点 应该是目前临床意义重大,而又存在争议的问题,或者是罕见疾病的汇总,有合适的研究数 量,最好方法学新颖,以及基于个体化数据的meta分析。 在外科技术进展的同时,以解剖为基础的TNM分期也在更新。第8版TNM分期之T 分期预案2015年在JTo发表2,吴一龙教授作为唯一来自中国大陆的国际肺癌研究协会 ( LASLO)国际分期委员会委员,作为本文的 senior author参与了此次修订。本次修订, LASLO 收集了1999—2010年期间提交至CRAB( Cancer research and biostatistics)的肺癌患者数据 最后,研究共纳入77156例肺癌患者。值得称赞的是,亚洲的日本、韩国和中国为本次研究

22 中国临床肿瘤学年度研究进展 2015 P<0.01）。为了验证这个 nomogram 的普遍适用性，研究者们利用了国际肺癌研究协会（IASLC） 的官方数据进行了外部验证，验证队列的 2148 例患者绝大部分来自欧洲和北美，证实了这 一模型同样适用于欧美 NSCLC 根治术后患者（C-index：0.67 vs. 0.64，P=0.06）。该 nomogram 使用简便，根据患者特征计算总分，即可获得相对应的 1、3、5 年生存率，适合临床上医生快 速对患者进行个体化的生存预测。期待研究者们通过国际多中心数据库合作平台的方式， 进一步将这一模型进行细化和完善，纳入驱动基因变异等分子标志物信息。然而国内众多 医院胸外科回顾性数据分析存在的最大缺陷，是基本资料如 TNM 分期、术中情况、病理亚 型、N1 淋巴结清扫和随访删失等的记录残缺，影响更有深度的数据挖掘。 近年来，电视辅助胸腔镜手术（video assisted thoracic surgery，VATS）已在各大医院广泛 应用，何建行等进行的一项以倾向指数分析为基础的多中心研究表明，与传统开胸手术相 比，VATS 可减少术后并发症发生率（6% vs.16%）和术中出血量、减轻术后疼痛、缩短胸管停 留时间和住院时间，但患者的术后总生存并无显著差异（P=0.07）［24］。这是目前对比 VATS 和传统开胸手术预后的最大样本量研究，该研究确立了 VATS 手术在肺癌外科领域中的重 要地位。四川大学华西医院刘伦旭等报道了单中心的外科经验，VATS 下行上叶支气管和肺 动脉的双袖状成型肺叶切除术，提出了 VATS 对复杂手术的可行性［25］。 随着低剂量螺旋 CT 筛查的普及，更多早期的肺癌被发现。目前的指南推荐肺叶切 除是Ⅰ期肺癌的标准治疗手段，而我们知道，Ⅰ期肺癌是一类异质性非常大的疾病，包括预 后非常好的原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微小浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）。是否所有的Ⅰ期肺癌患者都应该进行标准肺叶切除呢？肺叶切除和 亚肺叶切除预后有无差别？亚肺叶切除中肺段和楔形切除有无差别呢？欧美和日本在开展 三项随机对照研究，国内也已启动相关研究，复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队，针对 目前这一肺癌个体化外科治疗的热点问题，系统性汇总了 1980 年至 2014 年 42 个对比肺叶 和局限性切除的研究，并进行荟萃分析［26］。研究结果表明，无论是 OS 还是 RFS，肺叶切除 都显著优于亚肺叶切除。单独分析肿瘤 T≤2cm 的患者或年龄≥65 岁的患者，肺叶切除仍 然更优。进一步对比接受肺段和楔形切除患者，两组患者总生存无差别，接受肺段的患者有 生存获益的趋势。该研究表明，目前尚无明确证据推翻标准肺叶切除的地位，患者的肿瘤直 径或年龄不应该作为术式选择的依据。但这个荟萃分析也有较大的缺陷，纳入的 42 个研究 多为回顾性研究，仅 1 个 RCT 研究和 3 个前瞻性研究，这些研究本身的可信度和各研究之 间的异质性，必然会影响荟萃分析的质量。 在我们检索的数据中，这一年来，国内发表的综述共 64 篇，其中系统评价就占了非常大 的比例（51 篇）。现在，中国也成为 meta 分析的大国，甚至出现 Springer 数据库撤稿丑闻。然而， 我们是不是随意选择一个问题和分子标记物就做 meta 分析呢？其实不然，meta 分析的焦点 应该是目前临床意义重大，而又存在争议的问题，或者是罕见疾病的汇总，有合适的研究数 量，最好方法学新颖，以及基于个体化数据的 meta 分析。 在外科技术进展的同时，以解剖为基础的 TNM 分期也在更新。第 8 版 TNM 分期之 T 分期预案 2015 年在 JTO 发表［27］，吴一龙教授作为唯一来自中国大陆的国际肺癌研究协会 （IASLC）国际分期委员会委员，作为本文的 senior author 参与了此次修订。本次修订，IASLC 收集了 1999—2010 年期间提交至 CRAB （Cancer Research And Biostatistics）的肺癌患者数据， 最后，研究共纳入 77 156 例肺癌患者。值得称赞的是，亚洲的日本、韩国和中国为本次研究