2015年中国临床肿瘤学年度研究进展报告

中国临床肿瘤学年度研究进展2015 第一部分研究成果概要 2014年9月1日至2015年8月31日由中国大陆学者主要参与发表的、临床研究相关 的肺癌领域文献共4l04篇,占临床肿瘤学总文献量的1%,仅次于乳腺癌,位居第二。 1.文章发表数量与杂志影响因子分析 对国内发表肺癌文献量前20名的杂志及其影响因子进行分析(图1),中国研究者文章 主要集中发表于影响因子小于4分的杂志,其中 Tumor Biology和 Plos One发表文章数量 最高。进一步分析肺癌领域主流的20种杂志及中国发表文章数目(图2),另外几个波峰是 Lung Cancer到JO,AOO到CCR,甚至JCO到 Lancet Oncology也有令人满意的产出。最高 影响力的杂志,如NEM、 Lancet、MAMA和CNwS等,去年我国肺癌文献还是空白,是今后需要 努力的方向。由此提示,中国肺癌硏究者在保证文章数量的同时,更需要重视研究深度,为 国际肺癌研究进展提供更高级别的证据。 2.作者及研究机构的文章发表数量排名 统计文章发表量最多的前30名作者(图3),排在前面的都是我们非常熟悉的肺癌领域 专家,吴一龙、周彩存、何建行、陈海泉、宋勇、张力教授等。数据检索由北京大学第一医院图 书馆提供,采用盲法进行筛查 进一步汇总发表文章量最多的10个研究机构(图4),其中位居前3位的分别是上海交 通大学、南京医科大学、复旦大学。这一排名结果与我们平时的认知及以上的作者排名是相 233 Illini L量 6.359 621 361132342514 3.081 2.634 2.297 1554 0.898 1271783231 0.775 2331901118075726688653854740343331282525 图1国内发表肺癌文献量前20名杂志|一览

13 中国临床肿瘤学年度研究进展 2015 第一部分 研究成果概要 2014 年 9 月 1 日至 2015 年 8 月 31 日由中国大陆学者主要参与发表的、临床研究相关 的肺癌领域文献共 4104 篇，占临床肿瘤学总文献量的 17%，仅次于乳腺癌，位居第二。 1.  文章发表数量与杂志影响因子分析 对国内发表肺癌文献量前 20 名的杂志及其影响因子进行分析（图 1），中国研究者文章 主要集中发表于影响因子小于 4 分的杂志，其中 Tumor Biology 和 PloS One 发表文章数量 最高。进一步分析肺癌领域主流的 20 种杂志及中国发表文章数目（图 2），另外几个波峰是 Lung Cancer 到 JTO，AOO 到 CCR，甚至 JCO 到 Lancet Oncology 也有令人满意的产出。最高 影响力的杂志，如 NEJM、Lancet、JAMA 和 CNS 等，去年我国肺癌文献还是空白，是今后需要 努力的方向。由此提示，中国肺癌研究者在保证文章数量的同时，更需要重视研究深度，为 国际肺癌研究进展提供更高级别的证据。 2.  作者及研究机构的文章发表数量排名 统计文章发表量最多的前 30 名作者（图 3），排在前面的都是我们非常熟悉的肺癌领域 专家，吴一龙、周彩存、何建行、陈海泉、宋勇、张力教授等。数据检索由北京大学第一医院图 书馆提供，采用盲法进行筛查。 进一步汇总发表文章量最多的 10 个研究机构（图 4），其中位居前 3 位的分别是上海交 通大学、南京医科大学、复旦大学。这一排名结果与我们平时的认知及以上的作者排名是相 图 1 国内发表肺癌文献量前 20 名杂志 IF 一览

中国临床肿瘤学年度研究进展2015 文章数 影响因子 30 △ SACRBCOSMALCHANLGDAIAUAU 图220种重点杂志影响因子及发表肺癌文章数量 31313131313212 11 11 10 1010 101o010 5s◇ 图3作者发表量前30排名 吻合的。同时,为了尽可能减少偏倚,还联系了各研究机构的中青年学者,让他们提供本机 构近1年来所发表的重要文献 3.高引频作者和机构排名 高引频作者的排名(图5)比照发表文章数量,可以看出引频次数与之呈正相关。由此 可见,只有在进行了大量的基础研究工作后,才更有可能发出高质量的文章 再以研究机构进行排名(图6),发表文章累计引用频数位居前3位的机构分别为复旦大 学、上海交通大学、中山大学

14 中国临床肿瘤学年度研究进展 2015 吻合的。同时，为了尽可能减少偏倚，还联系了各研究机构的中青年学者，让他们提供本机 构近 1 年来所发表的重要文献。 3.  高引频作者和机构排名 高引频作者的排名（图 5）比照发表文章数量，可以看出引频次数与之呈正相关。由此 可见，只有在进行了大量的基础研究工作后，才更有可能发出高质量的文章。 再以研究机构进行排名（图 6），发表文章累计引用频数位居前 3 位的机构分别为复旦大 学、上海交通大学、中山大学。 图 2 20 种重点杂志影响因子及发表肺癌文章数量 图 3 作者发表量前 30 排名

中国临床肿瘤学年度研究进展2015 136135 104103 86 univerity Medeal Univerity Univ 图4发表文章数量前10位的研究机构 10 图5高引频通讯作者

15 中国临床肿瘤学年度研究进展 2015 图 4 发表文章数量前 10 位的研究机构 图 5 高引频通讯作者

中国临床肿瘤学年度研究进展2015 图6高引频研究机构 第二部分主要研究进展 对所有入选文章进行系统梳理(图7),可将中国肺癌的临床研究大致分为5类。首先, 肺癌分子和病理分型是基础,在此基础上衍生出多学 科理念;其他包括液体活检和TKI耐药及靶向治疗优 化,最后是肺癌分期和微创外科。下面将从以上5个 的前瞻 方面,逐一详细介绍我国肺癌临床研究的主要进展。 中心研究 1.肺癌分子和病理分型 肺癌分子和 病理分型 在过去10年里,我国研究者在肺癌的分子分型 上做了大量的工作,并发现亚裔人种和欧美人种在肺④体活 肺癌分期和 微创外和 癌的驱动基因谱上存在着巨大的差异。2015年度在 该研究方向做出重要贡献的研究机构主要有复旦大 图7中国肺癌临床研究分类 学附属肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、北京协 和医院、解放军总医院、广东省人民医院等。 2011年由 LASLCIATS/ERS推出的国际肺腺癌新分类里新增了微乳头型腺癌这一亚型 相比于乳头型腺癌,其在肿瘤细胞形态学表型上缺乏纤维血管核心「。基于肺腺癌新分类 标准, Arne warth等回顾性分析了500例接受手术切除的肺腺癌患者的生存数据,结果提示, 不同亚型肺腺癌患者预后差别较大,其中微乳头型腺癌患者预后较差(2。该研究同时也提 示我们,除了TNM分期是最关键的肺癌预后因子之外,肺腺癌新分类的病理亚型也是重要 16

16 中国临床肿瘤学年度研究进展 2015 第二部分 主要研究进展 对所有入选文章进行系统梳理（图 7），可将中国肺癌的临床研究大致分为 5 类。首先， 肺癌分子和病理分型是基础，在此基础上衍生出多学 科理念；其他包括液体活检和 TKI 耐药及靶向治疗优 化，最后是肺癌分期和微创外科。下面将从以上 5 个 方面，逐一详细介绍我国肺癌临床研究的主要进展。 1.  肺癌分子和病理分型 在过去 10 年里，我国研究者在肺癌的分子分型 上做了大量的工作，并发现亚裔人种和欧美人种在肺 癌的驱动基因谱上存在着巨大的差异。2015 年度在 该研究方向做出重要贡献的研究机构主要有复旦大 学附属肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、北京协 和医院、解放军总医院、广东省人民医院等。 2011 年由 IASLC/ATS/ERS 推出的国际肺腺癌新分类里新增了微乳头型腺癌这一亚型， 相比于乳头型腺癌，其在肿瘤细胞形态学表型上缺乏纤维血管核心［1］。基于肺腺癌新分类 标准，Arne Warth 等回顾性分析了 500 例接受手术切除的肺腺癌患者的生存数据，结果提示， 不同亚型肺腺癌患者预后差别较大，其中微乳头型腺癌患者预后较差［2］。该研究同时也提 示我们，除了 TNM 分期是最关键的肺癌预后因子之外，肺腺癌新分类的病理亚型也是重要 图 6 高引频研究机构 图 7 中国肺癌临床研究分类

中国临床肿瘤学年度研究进展2015 预后因子。此外,很多回顾性研究单独分析Ⅰ期肺腺癌患者,均提示微乳头型腺癌患者复发 风险更高3 肺腺癌是异质性较大的一类肿瘤,同一腺癌标本内通常含有多种细胞成分,除了微乳头 型腺癌以微乳头成分为主外,其他类型腺癌如腺泡型、乳头型、实性型都可能混杂有微乳头 状腺癌成分。复旦大学附属肿瘤医院陈海泉团队的硏究分析了含有微乳头状成分肺腺癌患 者的临床病理特征、无复发生存期( recurrence- -free surviva,RFS)、总生存期( overall survival, OS)和驱动基因谱6。该研究纳入了2007年10月至2013年5月单中心的1302例肺腺癌 患者,依据病理组织切片中是否含有微乳头状腺癌成分将其分为3类:微乳头型为主腺癌 ( micropapillary predominant lung adenocarcinoma,MPP,含有≥5%微乳头状腺癌成分的腺癌 (nonmicropapillary predominant tumors harboring a micropapillary component of at least 5%, MPC) 和不含有微乳头状腺癌成分的腺癌(微乳头状腺癌成分<5%,MPC- negative)。共筛选出21 例MPP患者和100例MPC患者,检测已知驱动基因(EGFR、KRAS、HER2、BRAF、ALK、ROS 和RET),同时对比分析MPP和MPC患者的RFS及OS。结果提示,121例含有微乳头腺癌 成分的患者,105例发现有明确的驱动基因(EGFR突变93例,KRAS突变3例,HER2突变2 例,BRAF突变1例,ALK融合4例,RET融合2例);单独分析21例MPP患者,20例(20/21, 952%)患者含有明确的驱动基因,其中18例(857%)患者含有EGFR突变,HER2突变和 RET融合阳性患者各1例。驱动基因突变频率在MPP和MPC患者之间无统计学差异。此外, 研究者同时从MPC- negative患者中筛选出有较完整随访数据的272·例患者,与MPC- positive (MPP和MPC)患者进行生存比较,结果显示,无论是RFS(P=0016)还是Os(P=0025),MPC negative患者都显著优于 MPC-positive患者。再对比MPP和MPC患者,两组患者总体RFS 和OS均无统计学差异;而单独分析Ⅰ期患者,MPP患者RFS显著劣于MPC患者(P<0.001) 该研究首次对比了MPP和MPC患者的预后,其结果提示I期MPP患者可能为侵袭性较强 的一类肿瘤。众所周知,IB期患者是否需要进行辅助化疗一直是争议很大的话题,临床指 南中很多的高危因素缺乏循证医学证据。结合该研究的结果,作者提出了临床值得探索的 问题:病理亚型能否成为辅助化疗的依据之一?尤其对于这一类侵袭性强的患者,ⅠB期 是不是应该给予辅助化疗。上海复旦大学中山医院徐松涛等,回顾性分析了单中心187例 IB期完全切除术后腺癌患者,所有病理切片均采用201l年肺腺癌新分类重新评估。研究 结果提示,实性腺癌是肿瘤复发的危险因素(HR=2.045,95%C11.172-3.568,P=0.012)t7 2015年初发表在JCO的文章也提示,微乳头型腺癌和实性腺癌更能从辅助化疗中获得DFS ( disease- free survival)的获益8。然而在临床实践中,目前尚无高级别循证医学证据支持依 据肺腺癌亚型来决定患者是否接受辅助化疗,期待前瞻性临床硏究进一步验证 在病理分型不断细化的同时,肺癌的驱动基因谱也不断完善。近年来,一些低频的驱动 基因正不断被发现和验证。成纤维生长因子( fibroblast growth factor,FGF)及其受体( fibroblast growth factor receptor,FGFR)普遍存在于正常细胞中,共同构成FGF信号通路,在细胞生长 分化、迁移、血管生成以及组织创伤修复中起重要作用。近年来的研究表明,该通路在肿瘤 的发生、发展过程中也扮演重要角色。FGFR属于跨膜酪氨酸激酶受体家族( transmembrane receptor tyrosine kinase,RTK,包含FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四种亚型。FGFR基因 扩增、突变或转位均可以导致FGFR蛋白酪氨酸激酶激活,目前已在多种实体瘤中发现有 FGFR融合基因。临床前研究证实,FGFR基因融合可以诱发和维持肿瘤生长,FGFR酪氨

17 中国临床肿瘤学年度研究进展 2015 预后因子。此外，很多回顾性研究单独分析Ⅰ期肺腺癌患者，均提示微乳头型腺癌患者复发 风险更高［3-5］。 肺腺癌是异质性较大的一类肿瘤，同一腺癌标本内通常含有多种细胞成分，除了微乳头 型腺癌以微乳头成分为主外，其他类型腺癌如腺泡型、乳头型、实性型都可能混杂有微乳头 状腺癌成分。复旦大学附属肿瘤医院陈海泉团队的研究分析了含有微乳头状成分肺腺癌患 者的临床病理特征、无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）、总生存期（overall survival， OS）和驱动基因谱［6］。该研究纳入了 2007 年 10 月至 2013 年 5 月单中心的 1302 例肺腺癌 患者，依据病理组织切片中是否含有微乳头状腺癌成分将其分为 3 类：微乳头型为主腺癌 （micropapillary predominant lung adenocarcinoma，MPP），含有≥5% 微乳头状腺癌成分的腺癌 （nonmicropapillary predominant tumors harboring a micropapillary component of at least 5%，MPC） 和不含有微乳头状腺癌成分的腺癌（微乳头状腺癌成分 <5%，MPC-negative）。共筛选出 21 例 MPP 患者和 100 例 MPC 患者，检测已知驱动基因（EGFR、KRAS、HER2、BRAF、ALK、ROS1 和 RET），同时对比分析 MPP 和 MPC 患者的 RFS 及 OS。结果提示，121 例含有微乳头腺癌 成分的患者，105 例发现有明确的驱动基因（EGFR 突变 93 例，KRAS 突变 3 例，HER2 突变 2 例，BRAF 突变 1 例，ALK 融合 4 例，RET 融合 2 例）；单独分析 21 例 MPP 患者，20 例（20/21， 95.2%）患者含有明确的驱动基因，其中 18 例（85.7%）患者含有 EGFR 突变，HER2 突变和 RET 融合阳性患者各 1 例。驱动基因突变频率在 MPP 和 MPC 患者之间无统计学差异。此外， 研究者同时从 MPC-negative 患者中筛选出有较完整随访数据的 272 例患者，与 MPC-positive （MPP 和 MPC）患者进行生存比较，结果显示，无论是 RFS（P=0.016）还是 OS（P=0.025），MPC￾negative 患者都显著优于 MPC-positive 患者。再对比 MPP 和 MPC 患者，两组患者总体 RFS 和 OS 均无统计学差异；而单独分析Ⅰ期患者，MPP 患者 RFS 显著劣于 MPC 患者（P<0.001）。 该研究首次对比了 MPP 和 MPC 患者的预后，其结果提示Ⅰ期 MPP 患者可能为侵袭性较强 的一类肿瘤。众所周知，ⅠB 期患者是否需要进行辅助化疗一直是争议很大的话题，临床指 南中很多的高危因素缺乏循证医学证据。结合该研究的结果，作者提出了临床值得探索的 问题：病理亚型能否成为辅助化疗的依据之一？尤其对于这一类侵袭性强的患者，ⅠB 期 是不是应该给予辅助化疗。上海复旦大学中山医院徐松涛等，回顾性分析了单中心 187 例 ⅠB 期完全切除术后腺癌患者，所有病理切片均采用 2011 年肺腺癌新分类重新评估。研究 结果提示，实性腺癌是肿瘤复发的危险因素（HR=2.045，95%CI 1.172~3.568，P=0.012）［7］。 2015 年初发表在 JCO 的文章也提示，微乳头型腺癌和实性腺癌更能从辅助化疗中获得 DFS （disease-free survival）的获益［8］。然而在临床实践中，目前尚无高级别循证医学证据支持依 据肺腺癌亚型来决定患者是否接受辅助化疗，期待前瞻性临床研究进一步验证。 在病理分型不断细化的同时，肺癌的驱动基因谱也不断完善。近年来，一些低频的驱动 基因正不断被发现和验证。成纤维生长因子（fibroblast growth factor，FGF）及其受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）普遍存在于正常细胞中，共同构成 FGF 信号通路，在细胞生长、 分化、迁移、血管生成以及组织创伤修复中起重要作用。近年来的研究表明，该通路在肿瘤 的发生、发展过程中也扮演重要角色。FGFR 属于跨膜酪氨酸激酶受体家族（transmembrane receptor tyrosine kinase，RTK），包含 FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4 四种亚型。FGFR 基因 扩增、突变或转位均可以导致 FGFR 蛋白酪氨酸激酶激活，目前已在多种实体瘤中发现有 FGFR 融合基因。临床前研究证实，FGFR 基因融合可以诱发和维持肿瘤生长，FGFR 酪氨