中国科学:生命科学 2015年第45卷第9期:820-844 《中国科学》杂志社 SCIENTIA SINICA Vitae www.scichina.comlifescichina.com SCIENCE CHINA PRESS 自闭症的病因和治疗方法研究进展 段云峰,吴晓丽°,金锋 ①中国科学院心理研究所,心理健康重点实验室,北京100101 ②中国科学院大学,北京100101 ·联系人,E-mail: jinfeng@ psych.accn 收稿日期:2015-04-10.接受日期:2015-08-28 中国博士后科学基金(批准号:2013M541072)和日本 NS BIO JAPAN株式会社和广东新日生物科技有限公司资助项目 doi:10.1360N052015-0108 摘要自闭症是一种发育障碍类疾病,病程可持续一生,难以逆转,且患病率逐年升高,已关键词 给家庭和社会造成巨大的经济和社会负担然而,自闭症的病因尚未完全明晰,缺少有效的治自闭症 疗和干预方法.自闭症是生物性疾病,受基因和环境因素共同影响,环境可能是主要影响因素病因 自闭症儿童大脑早期发育异常可能是自闭症发病的直接诱因,神经毒性物质、营养物质、代谢/本生物 肠道微 产物和神经活性物质等都可能是自闭症的病因.一些自闭症患者存在染色体异常和基因变异,菌肠脑轴 同时,更多的病例在胃肠道症状等其他方面也表现异常.自闭症患者中较高比例的胃肠道异常 症状与患者肠道微生物紊乱关系密切,因此推论,微生物、肠道与大脑构成的菌-肠-脑轴可能 在自闭症的发病过程中起重要作用.针对不同的影响因素,目前,已有多种干预方法,包括生 物和非生物疗法.生物疗法包括:抗生素、药物和饮食等,其中,以肠道微生物为靶点的检测与 干预的自闭症疗法将是未来的趋势,用益生菌和粪菌移植进行干预也日趋引起关注.虽然,这 些疗法都有患者在使用,但多数疗法并不能有效改善自闭症核心症状,仍缺乏完整有效的安全 性和有效性评估,因此,今后应加强系统性的控制研究,开展针对菌-肠-脑轴的病因探索和微 生物干预研究 自闭症(auim或 autistic disorder又称孤独症,斯伯格综合征( Asperger syndrome)、儿童期分裂障碍 是一种具有生物基础的发育障碍类疾病,包括一系( childhood disintegrative disorder)和非特异的广泛性 列复杂的神经发育障碍.最新版的美国精神疾病诊发育障碍( pervasive developmental disorder not other 断及统计手册第五版( Diagnostic and Statistical Man- wise specified, PDD-NOS)等.虽然ASD的特征和 ual of mental disorders-V,DSM-V)已将自闭症的核严重程度各异,但在各种族和经济阶层中都会出现, 心症状归结为社交障碍,沟通困难和有限的、重复和并对任何年龄段人群都可能造成影响 刻板的行为.自闭症谱系障碍( (autism spectrum 不容乐观的是自闭症的患病人数在逐年增加, disorder,ASD)是这类疾病的总称,较严重的状况称据美国疾病控制与预防中心统计,截止到2010年, 为自闭症或经典自闭症谱系障碍,其他的类型有阿美国8岁的儿童中每68人中就有一人患有ASD,并 引用格式:段云峰,吴晓丽,金锋.自闭症的病因和治疗方法研究进展.中国科学:生命科学,2015,45:820-844 Duan Y F, Wu X L, Jin F. Advance in causes and treatment of autism. SCIENTIA SINICA Vitae. 2015, 45: 820-844 doi: 10. 136/N052015-0108
中国科学: 生命科学 2015 年 第 45 卷 第 9 期: 820 ~ 844 SCIENTIA SINICA Vitae www.scichina.com life.scichina.com 引用格式: 段云峰, 吴晓丽, 金锋. 自闭症的病因和治疗方法研究进展. 中国科学: 生命科学, 2015, 45: 820–844 Duan Y F, Wu X L, Jin F. Advance in causes and treatment of autism. SCIENTIA SINICA Vitae, 2015, 45: 820–844, doi: 10.1360/N052015-0108 《中国科学》杂志社 SCIENCE CHINA PRESS 评 述 自闭症的病因和治疗方法研究进展 段云峰① , 吴晓丽①② , 金锋①* ① 中国科学院心理研究所, 心理健康重点实验室, 北京 100101; ② 中国科学院大学, 北京 100101 * 联系人, E-mail: jinfeng@psych.ac.cn 收稿日期: 2015-04-10; 接受日期: 2015-08-28 中国博士后科学基金(批准号: 2013M541072)和日本 NS BIO JAPAN 株式会社和广东新日生物科技有限公司资助项目 doi: 10.1360/N052015-0108 摘要 自闭症是一种发育障碍类疾病, 病程可持续一生, 难以逆转, 且患病率逐年升高, 已 给家庭和社会造成巨大的经济和社会负担. 然而, 自闭症的病因尚未完全明晰, 缺少有效的治 疗和干预方法. 自闭症是生物性疾病, 受基因和环境因素共同影响, 环境可能是主要影响因素. 自闭症儿童大脑早期发育异常可能是自闭症发病的直接诱因, 神经毒性物质、营养物质、代谢 产物和神经活性物质等都可能是自闭症的病因. 一些自闭症患者存在染色体异常和基因变异, 同时, 更多的病例在胃肠道症状等其他方面也表现异常. 自闭症患者中较高比例的胃肠道异常 症状与患者肠道微生物紊乱关系密切, 因此推论, 微生物、肠道与大脑构成的菌-肠-脑轴可能 在自闭症的发病过程中起重要作用. 针对不同的影响因素, 目前, 已有多种干预方法, 包括生 物和非生物疗法. 生物疗法包括: 抗生素、药物和饮食等, 其中, 以肠道微生物为靶点的检测与 干预的自闭症疗法将是未来的趋势, 用益生菌和粪菌移植进行干预也日趋引起关注. 虽然, 这 些疗法都有患者在使用, 但多数疗法并不能有效改善自闭症核心症状, 仍缺乏完整有效的安全 性和有效性评估, 因此, 今后应加强系统性的控制研究, 开展针对菌-肠-脑轴的病因探索和微 生物干预研究. 关键词 自闭症 病因 肠道微生物 饮食 菌-肠-脑轴 自闭症(autism 或 autistic disorder)又称孤独症, 是一种具有生物基础的发育障碍类疾病, 包括一系 列复杂的神经发育障碍. 最新版的美国精神疾病诊 断及统计手册第五版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-V, DSM-V)已将自闭症的核 心症状归结为社交障碍, 沟通困难和有限的、重复和 刻板的行为 . 自闭症谱系障碍 (autism spectrum disorder, ASD)是这类疾病的总称, 较严重的状况称 为自闭症或经典自闭症谱系障碍, 其他的类型有阿 斯伯格综合征(Asperger syndrome)、儿童期分裂障碍 (childhood disintegrative disorder)和非特异的广泛性 发育障碍(pervasive developmental disorder not otherwise specified, PDD-NOS)等[1]. 虽然 ASD 的特征和 严重程度各异, 但在各种族和经济阶层中都会出现, 并对任何年龄段人群都可能造成影响. 不容乐观的是自闭症的患病人数在逐年增加, 据美国疾病控制与预防中心统计, 截止到 2010 年, 美国 8 岁的儿童中每 68 人中就有一人患有 ASD, 并
中国科学:生命科学2015年第45卷第9期 且男性患病比例约为1/42,是女性的4-5倍而和 microRNAs等P232. 具有特定遗传或染色体特征 2013年的报告显示,在6-17岁的孩子中每50个孩子的人更容易患自闭症,如脆性Ⅹ染色体综合征或结 中就有1个患有自闭症国,增长趋势十分明显.来自节性硬化症( tuberous sclerosis}20-28.虽然,基因是自 不同国家的统计表明,自闭症在总人口的患病比例闭症的一个风险因素,然而,到目前为止尚未确定自 可达2%甚至更高34.在美国,每个自闭症儿童一闭症基因,仅报道了一些潜在的易感或致病基因,如 生的护理费用超过320万美元,全国每年的花费超过CMMP2 contactin associated protein like-2)基因、突 350亿美元然而,目前我国还缺乏官方的统计报触蛋白基因 SHANKS(SH3 and multiple ankyrin repeat 告,据世卫组织统计,中国大陆的自闭症儿童数量约 domains)和NGN4X( neuroligin4,X- linked)基因 为60-180万人,有学者则认为实际数量可能达到等-53.另外,结节性硬化症基因可能与自闭症相 260-800万人67.自闭症已经成为儿童精神类致残关,据估计,大约在1%-4%的自闭症患者中能够检 的重要疾病,随着发病率的升高,正在并将持续给家测到该基因异常23在某些自闭症儿童体内影响 庭和社会带来巨大的社会和经济负担 大脑发育的拓扑异构酶相关基因(如TOP1发生了突 自闭症由环境因素,生物和遗传因素等共同作变导致表达量降低自闭症患者表现了高度的遗 用引起,目前的治疗措施主要包括行为干预和药传异质性,仍不清楚这些基因是单独或组合影响自 物干预0-1.然而,到目前为止,人们对自闭症的致症的发生,如 NRXNI(neurexin-1)基因是维持脊椎 病机制尚未完全阐明,也还没有切实有效的针对核动物神经系统功能的细胞黏附分子和受体的一组蛋 心症状的治疗方法.本文将对近年来发现的致病因白家族基因,可能参与了自闭症和精神分裂症的形 素和自闭症的治疗方法进行综述,着重从生物学相成,然而,大规模调查并没有发现自闭症儿童体内 关的致病因素和治疗方法进行综述,特别介绍了最相应的编码序列的异常,并且这个基因单独并不会 具前景的肠道微生物相关疗法,以期为广大科研人导致自闭症,必须与其他因子一起才可能引起自闭 员、医疗工作者和相关人员提供参考. 症.据估计,大约3-12个基因协同作用才可能导 致自闭症山,并且这些可疑的基因多位于第2号、5 号、7号和16号染色体上B3-.科研人员已经构建某 1自闭症的致病因素 些神经生物学相关的基因异常的自闭症动物模型来 1.1遗传因素 进一步研究2 尽管研究认为自闭症是一种复杂的多基因控制 对自闭症患者的双生子和家庭成员的研究表明, 的遗传性疾病,然而并没有发现确切的自闭症致病 些患者存在明显的遗传易感性.同卵双生子之 基因,仍不清楚它们之间的联系机制.事实上,遗 患有自闭症,另一个的患病几率可达60%,甚至 传学因素大约能够解释10%-30%的自闭症成因,它 90%;而异卵双生子则只有5%的患病几率,结合目的发病率逐年迅速升高明显偏离哈迪-温伯格平衡 闭症的发病率,有研究推测自闭症及类似行为特征 ( Hardy- Weinberg Equilibrium),提示自闭症是遗传和 的遗传性达90%1·除此之外,直系亲属患病率也外部环境相互作用引起的疾病而环境可能更是 受遗传因素影响,自闭症患儿的兄弟姐妹患病风险值得我们关注的因素 会明显增加;家庭中有一个孩子患有自闭症,那再生 个孩子患病几率可达5%-6%5.研究者还发现,1.2环境因素 自闭症孩子的家庭成员出现较多的社交技能或重复 (1)生物异源物质重金属.杀虫剂、农药、添 性行为异常,以及某些情感障碍类精神疾患,如躁加剂和防腐剂等正常人体不存在的生物异源物质 郁症等.还有理论认为两个具有重复、刻板、注重( xenobiotics进入体内会对人体产生伤害.某些重金 秩序和规则等超系统性( hyper-systemising)行为比较属,如砷、铅、汞、镉、锑和锰等会对人体神经系统 明显的人结婚后更容易生出自闭症的孩子 产生毒害.有研究发现,重金属和生物异源物质会引 自闭症的遗传学因素主要集中在基因突变和染起硫代谢异常,氧化还原水平以及甲基化都会受到 色体异常,包括点突变、基因拷贝数变异、连锁区域影响, 821
中国科学: 生命科学 2015 年 第 45 卷 第 9 期 821 且男性患病比例约为 1/42, 是女性的 4~5 倍[2]. 而 2013 年的报告显示, 在 6~17 岁的孩子中每 50 个孩子 中就有 1 个患有自闭症[3], 增长趋势十分明显. 来自 不同国家的统计表明, 自闭症在总人口的患病比例 可达 2%甚至更高[1,3,4]. 在美国, 每个自闭症儿童一 生的护理费用超过 320 万美元, 全国每年的花费超过 350 亿美元[5]. 然而, 目前我国还缺乏官方的统计报 告, 据世卫组织统计, 中国大陆的自闭症儿童数量约 为 60~180 万人, 有学者则认为实际数量可能达到 260~800 万人[6,7]. 自闭症已经成为儿童精神类致残 的重要疾病, 随着发病率的升高, 正在并将持续给家 庭和社会带来巨大的社会和经济负担. 自闭症由环境因素, 生物和遗传因素等共同作 用引起[8,9], 目前的治疗措施主要包括行为干预和药 物干预[10~13]. 然而, 到目前为止, 人们对自闭症的致 病机制尚未完全阐明, 也还没有切实有效的针对核 心症状的治疗方法. 本文将对近年来发现的致病因 素和自闭症的治疗方法进行综述, 着重从生物学相 关的致病因素和治疗方法进行综述, 特别介绍了最 具前景的肠道微生物相关疗法, 以期为广大科研人 员、医疗工作者和相关人员提供参考. 1 自闭症的致病因素 1.1 遗传因素 对自闭症患者的双生子和家庭成员的研究表明, 一些患者存在明显的遗传易感性. 同卵双生子之一 患有自闭症, 另一个的患病几率可达 60%, 甚至 90%; 而异卵双生子则只有 5%的患病几率, 结合自 闭症的发病率, 有研究推测自闭症及类似行为特征 的遗传性达 90%[11,14]. 除此之外, 直系亲属患病率也 受遗传因素影响, 自闭症患儿的兄弟姐妹患病风险 会明显增加; 家庭中有一个孩子患有自闭症, 那再生 一个孩子患病几率可达 5%~6%[15~19]. 研究者还发现, 自闭症孩子的家庭成员出现较多的社交技能或重复 性行为异常[20], 以及某些情感障碍类精神疾患, 如躁 郁症等[21]. 还有理论认为两个具有重复、刻板、注重 秩序和规则等超系统性(hyper-systemising)行为比较 明显的人结婚后更容易生出自闭症的孩子[22]. 自闭症的遗传学因素主要集中在基因突变和染 色体异常, 包括点突变、基因拷贝数变异、连锁区域 和 microRNAs 等[23~25]. 具有特定遗传或染色体特征 的人更容易患自闭症, 如脆性 X 染色体综合征或结 节性硬化症(tuberous sclerosis)[26~28]. 虽然, 基因是自 闭症的一个风险因素, 然而, 到目前为止尚未确定自 闭症基因, 仅报道了一些潜在的易感或致病基因, 如 CNTNAP2(contactin associated protein like-2)基因、突 触蛋白基因 SHANKs(SH3 and multiple ankyrin repeat domains)和 NLGN4X(neuroligin 4, X-linked)基因 等[29~31]. 另外, 结节性硬化症基因可能与自闭症相 关, 据估计, 大约在 1%~4%的自闭症患者中能够检 测到该基因异常[32,33]. 在某些自闭症儿童体内影响 大脑发育的拓扑异构酶相关基因(如 TOP1)发生了突 变导致表达量降低[34]. 自闭症患者表现了高度的遗 传异质性, 仍不清楚这些基因是单独或组合影响自 闭症的发生, 如 NRXN1(neurexin-1)基因是维持脊椎 动物神经系统功能的细胞黏附分子和受体的一组蛋 白家族基因, 可能参与了自闭症和精神分裂症的形 成[35], 然而, 大规模调查并没有发现自闭症儿童体内 相应的编码序列的异常, 并且这个基因单独并不会 导致自闭症, 必须与其他因子一起才可能引起自闭 症[36]. 据估计, 大约 3~12 个基因协同作用才可能导 致自闭症[11], 并且这些可疑的基因多位于第 2 号、5 号、7 号和 16 号染色体上[37~41]. 科研人员已经构建某 些神经生物学相关的基因异常的自闭症动物模型来 进一步研究[42]. 尽管研究认为自闭症是一种复杂的多基因控制 的遗传性疾病, 然而并没有发现确切的自闭症致病 基因, 仍不清楚它们之间的联系机制[43]. 事实上, 遗 传学因素大约能够解释 10%~30%的自闭症成因, 它 的发病率逐年迅速升高明显偏离哈迪-温伯格平衡 (Hardy-Weinberg Equilibrium), 提示自闭症是遗传和 外部环境相互作用引起的疾病[10]. 而环境可能更是 值得我们关注的因素. 1.2 环境因素 (1) 生物异源物质/重金属. 杀虫剂、农药、添 加剂和防腐剂等正常人体不存在的生物异源物质 (xenobiotics)进入体内会对人体产生伤害. 某些重金 属, 如砷、铅、汞、镉、锑和锰等会对人体神经系统 产生毒害. 有研究发现, 重金属和生物异源物质会引 起硫代谢异常, 氧化还原水平以及甲基化都会受到 影响[11,44~46]
段云峰等:自闭症的病因和治疗方法研究进展 起初,人们注意到自闭症儿童通常在发病前进间正是幼儿生长发育的关键时期,极易受到外界环 行过疫苗注射,并怀疑其中的防腐剂-硫柳汞境的影响.研究发现,怀孕期间的多种影响因素都有 ( thimerosal)才是导致自闭症的罪魁祸首.但后续研可能影响孩子的神经系统发育,如怀孕期子宫感染 究否定了这一发现.此外,疫苗中的抗体刺激蛋白和孕期并发症、接触化学物质、环境污染85、 和多糖与自闭症并不相关.虽然研究结果不一,但围产期和产后健康状况56606等都将增高幼儿患病 为了谨慎起见,世界卫生组织已经不再鼓励在疫苗风险 中使用硫柳汞作为防腐剂 动物研究发现,产前应激会使母鼠脑中五羟色 值得注意的是汞对人体健康的影响并不简单.胺(血清素 serotonin或5 hydroxytryptamine,5HT)的 在正常情况下,人体能够将汞代谢为乙基汞含量显著升高,而它的代谢产物五羟吲哚乙酸会在 ethylmercury),大约18天内就被排出体外.然而,在后代中积累,导致后代婴儿期出现行为缺陷2.在怀 体外,某些肠道微生物能够将汞甲基化或去甲基化,孕和围产期感染病毒也可导致后代患自闭症和精神 甲基化的汞具有神经毒性,可破坏神经系统,引起脑分裂症的风险增加有研究发现,给怀孕母鼠注射人 萎缩凹.历史上著名的环境污染事件“日本水俣事流感病毒后,其产生的后代会出现缺乏探究行为和 件”就是由于环境中的微生物将污水中的汞转化为甲交流行为等类似自闭症的异常行为6可能产前应 基汞而引起的中毒事件.此外,用抗生素清除大鼠激在人体内也会有类似的影响 ( Rattus norvegicus)肠道中的微生物后,会导致组织 有研究报道,父母生育孩子时的年龄越大孩子 中汞的含量增加,并且甲基汞的比例也明显增加.患自闭症的风险越高,并且祖父母晚育也会增加 因此,在研究物质的毒性时,需考虑微生物的影响,第三代患自闭症的风险6.最近的一项研究表明,自 某些肠道微生物可能将本身无毒的物质转化为有毒闭症儿童母亲的年龄显著高于对照组,且约有50% 的物质,对含汞疫苗的安全评价应考虑特定肠道微的患者曾经有过产前并发症M.在怀孕期间服用药 生物的代谢. 物可能增加自闭症风险,如孕期服用处方药丙戊酸 除汞外,另一种环境中常见的重金属-铅在自闭和萨力多胺等6.此外,母亲孕期接触可卡因和酒 症患儿体内的含量也显著高于对照组③.一项对精,病毒感染以及甲状腺功能减退等都可能提高孩 5-16岁的5位自闭症儿童和44位对照的研究发现,子患自闭症的风险凹.孕妇生活的环境会影响孩子, 重金属在自闭症患儿血液和尿液中含量更高,其中环境污染会增加自闭症的发生率,研究发现,怀孕期 自闭症组血液中铅的含量高于对照组41%,尿液中间以及在孩子出生后的第一年暴露于交通空气污染 的铅、铊、锡和钨含量分别比对照组高74%,77%,中高浓度的二氧化氮,PM2.5和PM10会增加孩子患 115%和44%,而血液中钙含量却比对照组低19%,自闭症的风险.因此,对自闭症的诊断和预防可能 并且,自闭症的严重程度与体内的重金属含量密切并不需要等到孩子长大,而是在孩子出生时,孕期乃 相关 至在母亲怀孕之前就应该进行后代自闭症风险评估 某些生物异源物质也可能导致自闭症.有研究和干预 通过使用致畸剂,如常用的抗痉挛( anticonvulsant)药 (3)肠脑.肠道里的神经细胞在细胞类型、神经 丙戊酸钠 (sodium valproate)处理怀孕的母鼠,丙戊酸递质及感受器方面都与大脑极其相似,与大脑的神 钠在母鼠体内生成的丙戊酸( valproic acid,ⅤPA)会导经细胞数量相当,比脊髓里的还多6,常见的5-HT 致后代出现类似自闭症症状的发育和行为异常,并多巴胺( dopamin,DA)、谷氨酸、去甲肾上腺素、一氧 持续到成年的.目前,尚未有具体的影响机制报道,化氮、阿片肽、P物质、促胃激素、促胰激素等神经 推测可能是丙戊酸通过影响叶酸代谢、组蛋白脱乙酰递质和激素在大脑和肠神经系统都有广泛分布, 作用、氧化应激、突触可塑性和神经细胞凋亡导致神因此,肠道也被称为人的“第二脑”或“肠脑.肠脑 经系统发育异常 与头脑之间双向互通,它们之间通过脑-肠轴 (2)怀孕.自闭症的发病时间通常是三岁以内,( brain- gut-axis)进行联接m.肠脑能够影响中枢神经 关键时期是出生之前、期间或出生后不久,这段时系统,进而影响人的情感,认知和行为,并且肠道 822
段云峰等: 自闭症的病因和治疗方法研究进展 822 起初, 人们注意到自闭症儿童通常在发病前进 行过疫苗注射[47], 并怀疑其中的防腐剂-硫柳汞 (thimerosal)才是导致自闭症的罪魁祸首. 但后续研 究否定了这一发现[48]. 此外, 疫苗中的抗体刺激蛋白 和多糖与自闭症并不相关[49]. 虽然研究结果不一, 但 为了谨慎起见, 世界卫生组织已经不再鼓励在疫苗 中使用硫柳汞作为防腐剂[50]. 值得注意的是汞对人体健康的影响并不简单. 在正常情况下 , 人体能够将汞代谢为乙基汞 (ethylmercury), 大约 18 天内就被排出体外. 然而, 在 体外, 某些肠道微生物能够将汞甲基化或去甲基化, 甲基化的汞具有神经毒性, 可破坏神经系统, 引起脑 萎缩[51]. 历史上著名的环境污染事件“日本水俣事 件”就是由于环境中的微生物将污水中的汞转化为甲 基汞而引起的中毒事件. 此外, 用抗生素清除大鼠 (Rattus norvegicus)肠道中的微生物后, 会导致组织 中汞的含量增加, 并且甲基汞的比例也明显增加[52]. 因此, 在研究物质的毒性时, 需考虑微生物的影响, 某些肠道微生物可能将本身无毒的物质转化为有毒 的物质, 对含汞疫苗的安全评价应考虑特定肠道微 生物的代谢. 除汞外, 另一种环境中常见的重金属-铅在自闭 症患儿体内的含量也显著高于对照组[53]. 一项对 5~16 岁的 55 位自闭症儿童和 44 位对照的研究发现, 重金属在自闭症患儿血液和尿液中含量更高, 其中 自闭症组血液中铅的含量高于对照组 41%, 尿液中 的铅、铊、锡和钨含量分别比对照组高 74%, 77%, 115%和 44%, 而血液中钙含量却比对照组低 19%, 并且, 自闭症的严重程度与体内的重金属含量密切 相关[54]. 某些生物异源物质也可能导致自闭症. 有研究 通过使用致畸剂, 如常用的抗痉挛(anticonvulsant)药 丙戊酸钠(sodium valproate)处理怀孕的母鼠, 丙戊酸 钠在母鼠体内生成的丙戊酸(valproic acid, VPA)会导 致后代出现类似自闭症症状的发育和行为异常, 并 持续到成年[55]. 目前, 尚未有具体的影响机制报道, 推测可能是丙戊酸通过影响叶酸代谢、组蛋白脱乙酰 作用、氧化应激、突触可塑性和神经细胞凋亡导致神 经系统发育异常. (2) 怀孕. 自闭症的发病时间通常是三岁以内, 关键时期是出生之前、期间或出生后不久[56], 这段时 间正是幼儿生长发育的关键时期, 极易受到外界环 境的影响. 研究发现, 怀孕期间的多种影响因素都有 可能影响孩子的神经系统发育, 如怀孕期子宫感染 和孕期并发症[57]、接触化学物质[46]、环境污染[58,59]、 围产期和产后健康状况[56,60,61]等都将增高幼儿患病 风险. 动物研究发现, 产前应激会使母鼠脑中五羟色 胺(血清素 serotonin 或 5-hydroxytryptamine, 5-HT)的 含量显著升高, 而它的代谢产物五羟吲哚乙酸会在 后代中积累, 导致后代婴儿期出现行为缺陷[62]. 在怀 孕和围产期感染病毒也可导致后代患自闭症和精神 分裂症的风险增加. 有研究发现, 给怀孕母鼠注射人 流感病毒后, 其产生的后代会出现缺乏探究行为和 交流行为等类似自闭症的异常行为[63]. 可能产前应 激在人体内也会有类似的影响. 有研究报道, 父母生育孩子时的年龄越大孩子 患自闭症的风险越高[64], 并且祖父母晚育也会增加 第三代患自闭症的风险[65]. 最近的一项研究表明, 自 闭症儿童母亲的年龄显著高于对照组, 且约有 50% 的患者曾经有过产前并发症[66]. 在怀孕期间服用药 物可能增加自闭症风险, 如孕期服用处方药丙戊酸 和萨力多胺等[59,67]. 此外, 母亲孕期接触可卡因和酒 精, 病毒感染以及甲状腺功能减退等都可能提高孩 子患自闭症的风险[11]. 孕妇生活的环境会影响孩子, 环境污染会增加自闭症的发生率, 研究发现, 怀孕期 间以及在孩子出生后的第一年暴露于交通空气污染 中高浓度的二氧化氮, PM2. 5 和 PM10 会增加孩子患 自闭症的风险[58]. 因此, 对自闭症的诊断和预防可能 并不需要等到孩子长大, 而是在孩子出生时, 孕期乃 至在母亲怀孕之前就应该进行后代自闭症风险评估 和干预. (3) 肠脑. 肠道里的神经细胞在细胞类型、神经 递质及感受器方面都与大脑极其相似, 与大脑的神 经细胞数量相当, 比脊髓里的还多[68], 常见的 5-HT、 多巴胺(dopamin, DA)、谷氨酸、去甲肾上腺素、一氧 化氮、阿片肽、P 物质、促胃激素、促胰激素等神经 递质和激素在大脑和肠神经系统都有广泛分布[69], 因此, 肠道也被称为人的“第二脑”或“肠脑”[70]. 肠脑 与头脑之间双向互通 , 它们之间通过脑 - 肠 轴 (brain-gut-axis)进行联接[71]. 肠脑能够影响中枢神经 系统, 进而影响人的情感, 认知和行为[69], 并且肠道
中国科学:生命科学2015年第45卷第9期 微生物可能在其中具有重要作用2.自闭症可能也杆菌门 Bacteriodetes)和厚壁菌门( Firmicutes,并且 受脑-肠轴的影响 可以大致聚类为以拟杆菌属( Bacteroides)、普氏菌属 肠道是人体最大的消化器官,负责营养物质的( Prevotella)和瘤胃球菌属( Ruminococcus)3个属的微 消化和吸收,小分子物质能够被肠道直接吸收,某些生物为主的类型,称为肠型 (enterotypes).肠型是 大分子物质需要通过特定的通道或受体才能被人体稳定的,几乎不受饮食等因素的影响,可用于区分个 吸收.自闭症患者通常伴有肠道异常,当肠道出现炎体的肠道微生物特征,研究发现,自闭症儿童具有 症时,会引起肠道细胞肿胀,细胞间隙变大,引起肠其独特的肠型,他们大多为拟杆菌属和瘤胃球菌属 漏( gut leakage),导致大分子物质能够穿透肠璧进入肠型,而缺少普氏菌属肠型∞ 体内,此外,严重的肠道问题可能伴随肠道的破损和 肠道微生物可通过血液系统,内分泌系统和神 溃疡,大分子物质就更容易进入肠道 经系统影响大脑和行为,它们之间相互影响构成了 研究发现,2002010年,美国3-17岁的自闭症微生物肠道大脑轴( microbiome-gut-brain axis,也称 儿童患有腹泻或结肠炎的比例是正常人的7倍最菌肠-脑轴y.02.肠道微生物不仅影响人体的生理 近的一项研究发现,61%的自闭症儿童同时伴有至少健康,并可能通过神经化学物质的变化0,影响人 种胃肠道症状,并且所有伴有消化道症状的儿童的心理和行为0肠道微生物还能够影响记忆的 情感问题都比较严重此外,不同群体自闭症患者形成m,因而推论,自闭症也受菌肠-脑轴的影响 同时伴随胃肠道症状的比例不同,大约为9%~有研究发现,自闭症样小鼠( Mus musculus)肠道通透 91%,这种巨大差异可能是由于调查过程中,自闭性增大,肠道中微生物的代谢产物能够进入血液循 症患者语言和沟通障碍造成的.自闭症的胃肠道症环系统并且可以改变宿主特定的行为 状主要包括:淋巴结节性增生、小肠结肠炎、胃 个体的发育不仅由父母垂直传递的基因决定 炎、食管炎、肠道通透性增加、双糖酶活性不还受水平传递的、定植于肠道的微生物影响.个体肠 足闆、淋巴细胞种群密度较高3、异常的细胞因道菌群有自己的生长发育规律,婴儿出生后微生物 子和免疫球蛋白(1gG)3等.有研究发现,患有逐渐定植,一岁左右肠道微生物趋于稳定,3岁左右 自闭症的儿童中有1/4伴有腹泻,1/4伴有便秘,并且与成人类似或一致0早期研究认为婴儿在母体子 胃肠道炎症影响患者对营养物质的吸收,有宫中是完全无菌的,随着测序技术的发展,在胎 36.7%的自闭症儿童肠道通透性增加,而进行无酪蛋盘中也可检测到微生物,它们有可能很早就定植在 白/谷蛋白饮食控制的患者相比没有进行饮食控制的胎儿肠道中.此外,出生方式不同会导致婴儿体 患者和对照,他们肠漏症状显著减轻 内定植的微生物群不同1,剖腹产和顺产的婴儿其 (4)肠道微生物.近年来的研究发现,人体携肠道菌群差异显著口214.不同出生方式使婴儿接触 带有1-2kg的微生物,这些微生物总数量达人体自微生物的时机和部位不同,导致肠道中微生物定植 身细胞数量的10-100倍,编码的基因数量是人体自的差异.喂养方式也会导致微生物的差异,出生后采 身的300多倍,被称为人体的“第二基因组”或“被遗用母乳喂养与吃配方奶的婴儿的肠道微生物构成也 忘的器官肠道微生物能够帮助人体消化和吸存在显著差异.母亲直接哺乳可通过乳头和乳汁 收营养物质,通过分泌各种酶类,合成某些维生素和向婴儿传递有益细菌,而吃配方奶或使用奶瓶奶嘴 生物活性物质影响人体代谢、控制体重、塑造人体免则使婴儿无法从母亲体内获取特定的有益微生物, 疫系统以及帮助抵御病原微生物的侵入”,并且因此,微生物的传递被阻碍可能导致健康和大脑发 血液中大约70%的物质来自于肠道,其中36%的育异常等一系列问题 小分子物质是由肠道微生物产生肠道微生物的 自闭症儿童的消化道症状可由特定的肠道微生 平衡对人体健康至关重要,这种平衡一旦被打破将物引起,并且肠道早期定植的微生物出现异常可能 可能导致多种疾病 会干扰大脑发育,引起或促进后代出现自闭症症状16 最近的研究显示,粪便中有超过90%的DNA序值得注意的是,自闭症儿童在一岁以前开始出现症 列来自肠道微生物,这些微生物主要属于两个门:拟状,大多数发病都是在3岁以内,这与婴儿肠道菌群
中国科学: 生命科学 2015 年 第 45 卷 第 9 期 823 微生物可能在其中具有重要作用[72]. 自闭症可能也 受脑-肠轴的影响[73]. 肠道是人体最大的消化器官, 负责营养物质的 消化和吸收, 小分子物质能够被肠道直接吸收, 某些 大分子物质需要通过特定的通道或受体才能被人体 吸收. 自闭症患者通常伴有肠道异常, 当肠道出现炎 症时, 会引起肠道细胞肿胀, 细胞间隙变大, 引起肠 漏(gut leakage), 导致大分子物质能够穿透肠壁进入 体内, 此外, 严重的肠道问题可能伴随肠道的破损和 溃疡, 大分子物质就更容易进入肠道[74]. 研究发现, 2006~2010 年, 美国 3~17 岁的自闭症 儿童患有腹泻或结肠炎的比例是正常人的7倍[75]. 最 近的一项研究发现, 61%的自闭症儿童同时伴有至少 一种胃肠道症状, 并且所有伴有消化道症状的儿童 情感问题都比较严重[76]. 此外, 不同群体自闭症患者 同时伴随胃肠道症状的比例不同, 大约为 9%~ 91%[77], 这种巨大差异可能是由于调查过程中, 自闭 症患者语言和沟通障碍造成的. 自闭症的胃肠道症 状主要包括: 淋巴结节性增生[78]、小肠结肠炎[79]、胃 炎、食管炎[80]、肠道通透性增加[81]、双糖酶活性不 足[82]、淋巴细胞种群密度较高[83,84]、异常的细胞因 子[85]和免疫球蛋白(IgG)[86,87]等. 有研究发现, 患有 自闭症的儿童中有 1/4 伴有腹泻, 1/4 伴有便秘, 并且 胃肠道炎症影响患者对营养物质的吸收[88,89], 有 36.7%的自闭症儿童肠道通透性增加, 而进行无酪蛋 白/谷蛋白饮食控制的患者相比没有进行饮食控制的 患者和对照, 他们肠漏症状显著减轻[74]. (4) 肠道微生物. 近年来的研究发现, 人体携 带有 1~2 kg 的微生物, 这些微生物总数量达人体自 身细胞数量的 10~100 倍, 编码的基因数量是人体自 身的 300 多倍, 被称为人体的“第二基因组”或“被遗 忘的器官”[90~92]. 肠道微生物能够帮助人体消化和吸 收营养物质, 通过分泌各种酶类, 合成某些维生素和 生物活性物质影响人体代谢、控制体重、塑造人体免 疫系统以及帮助抵御病原微生物的侵入[93~95], 并且 血液中大约 70%的物质来自于肠道[96], 其中 36%的 小分子物质是由肠道微生物产生[97]. 肠道微生物的 平衡对人体健康至关重要, 这种平衡一旦被打破将 可能导致多种疾病. 最近的研究显示, 粪便中有超过 90%的 DNA 序 列来自肠道微生物, 这些微生物主要属于两个门: 拟 杆菌门(Bacteriodetes)和厚壁菌门(Firmicutes), 并且 可以大致聚类为以拟杆菌属(Bacteroides)、普氏菌属 (Prevotella)和瘤胃球菌属(Ruminococcus) 3 个属的微 生物为主的类型, 称为肠型(enterotypes)[98]. 肠型是 稳定的, 几乎不受饮食等因素的影响, 可用于区分个 体的肠道微生物特征[99], 研究发现, 自闭症儿童具有 其独特的肠型, 他们大多为拟杆菌属和瘤胃球菌属 肠型, 而缺少普氏菌属肠型[100]. 肠道微生物可通过血液系统, 内分泌系统和神 经系统影响大脑和行为, 它们之间相互影响构成了 微生物-肠道-大脑轴(microbiome-gut-brain axis, 也称 菌-肠-脑轴) [101,102]. 肠道微生物不仅影响人体的生理 健康, 并可能通过神经化学物质的变化[103], 影响人 的心理和行为[104~106]. 肠道微生物还能够影响记忆的 形成[107], 因而推论, 自闭症也受菌-肠-脑轴的影响. 有研究发现, 自闭症样小鼠(Mus musculus)肠道通透 性增大, 肠道中微生物的代谢产物能够进入血液循 环系统并且可以改变宿主特定的行为[108]. 个体的发育不仅由父母垂直传递的基因决定, 还受水平传递的、定植于肠道的微生物影响. 个体肠 道菌群有自己的生长发育规律, 婴儿出生后微生物 逐渐定植, 一岁左右肠道微生物趋于稳定, 3 岁左右 与成人类似或一致[109]. 早期研究认为婴儿在母体子 宫中是完全无菌的[109], 随着测序技术的发展, 在胎 盘中也可检测到微生物, 它们有可能很早就定植在 胎儿肠道中[110]. 此外, 出生方式不同会导致婴儿体 内定植的微生物群不同[111], 剖腹产和顺产的婴儿其 肠道菌群差异显著[112~114]. 不同出生方式使婴儿接触 微生物的时机和部位不同, 导致肠道中微生物定植 的差异. 喂养方式也会导致微生物的差异, 出生后采 用母乳喂养与吃配方奶的婴儿的肠道微生物构成也 存在显著差异[115]. 母亲直接哺乳可通过乳头和乳汁 向婴儿传递有益细菌, 而吃配方奶或使用奶瓶奶嘴 则使婴儿无法从母亲体内获取特定的有益微生物, 因此, 微生物的传递被阻碍可能导致健康和大脑发 育异常等一系列问题. 自闭症儿童的消化道症状可由特定的肠道微生 物引起, 并且肠道早期定植的微生物出现异常可能 会干扰大脑发育, 引起或促进后代出现自闭症症状[116]. 值得注意的是, 自闭症儿童在一岁以前开始出现症 状, 大多数发病都是在 3 岁以内, 这与婴儿肠道菌群
段云峰等:自闭症的病因和治疗方法研究进展 的发育过程的时间节点重叠,推测婴儿的大脑发育 美国哥伦比亚大学的研究人员发现,有超过1/ 需要伴随肠道微生物的正常定植而完成.所以,自闭的伴有胃肠功能障碍的自闭症儿童肠道中存在另 症可能为婴儿早期肠道微生物的发育异常导致.目种肠道微生物——萨特菌,而正常人中没有发现23 前,已经发现了一些疑似与自闭症密切相关的肠道萨特菌属于产碱菌科( Alcaligenaceae)可抵抗胆碱,约 微生物或菌群组成紊乱,一些在正常人体内出现的占肠道中全部细菌的1%-7%12425.然而,目前还不 细菌缺失,或者出现了正常人体内没有的菌群,或者清楚其影响机制 各种菌群的比例发生了明显变化,有益菌减少,有害 酵母菌( Yeast).白色念球菌( Candida albicans)属 菌增加 于酵母菌,是引起肠炎和阴道炎的一种致病真菌120 梭菌属( Clostridium)细菌.最初,人们怀疑梭菌有研究认为自闭症与真菌的过度增殖有关,制霉菌 属细菌可能跟自闭症关系密切,如破伤风梭菌素( nystatin)、氟康唑( Fluconazole)和酮康唑( (ketocona ( Clostridium tetani)、产气荚膜梭菌( Clostridium zole)等抗真菌素类药物或酵母抑制剂 (yeast inhibitor) perfringens)以及梭状芽孢杆菌( Clostridium bolteae可改善自闭症症状1.白色念球菌能够产生一种类 novo sp)等.梭菌是肠道中的坏菌”,可产生酚类、对似y氨基丁酸( y-aminobutyric acid,GABA)的阝两氨 甲酚或某些吲哚衍生物等毒性物质或前体物质.研酸2,可越过血脑屏障与GABA进行竞争,干扰 究发现,在晚发型自闭症 late-onset/regressive autism)GABA的正常功能.有研究发现,自闭症患者体 患者中,肠道菌群明显紊乱,由梭菌产生的破伤风毒内阝-丙氨酸显著高于正常人吗,可能是由于自闭症 素 etanus antitoxin)的浓度异常高11肠道中梭患者肠道中的白色念球菌产生了大量阝-丙氨酸,透 菌和瘤胃球菌属细菌数量明显高于对照组,自闭症过血脑屏障后与抑制性神经递质GABA进行拮抗, 儿童粪便中25种不同的梭菌,有9种梭菌在对照组导致大脑加速产生GABA,最终导致自闭症患者在 中不存在,而对照组中有3种校菌在自闭症组中也没社会交往能力方面受到抑制132 有发现,且自闭症儿童的消化道上游和下游的微生 其他肠道微生物.除了上述几种微生物在自闭 物发生了明显改变.然而,这一研究主要基于细菌症患者和正常人之间存在差异,最近的研究还发现 培养,也不能排除饮食干预的影响.另有研究发现,自闭症患者肠道中的厚壁菌门( Firmicutes)和拟杆菌 自闭症患者体内的梭状芽孢杆菌( Clostridium门 Bacteroidetes)的比例比正常人低13,而放线菌门 bolted)是正常对照组的46倍,梭状芽孢杆菌和变形菌门在严重自闭症患者中明显增多,脱硫弧 ( Clostridium clusters)和X/则分别是正常对照组菌属和普通拟杆菌( Bacteroides vulgatus)的比例也都 的9倍和35倍.自闭症儿童肠道中的溶组织梭菌显著高于对照组.此外,粪杆菌属( Faecalibact ( Clostridium histolyticum比例也明显偏高,溶组织梭 erium)和瘤胃球菌属( ruminococcus在 PDD-NOS患 菌产生的毒素可能导致肠道异常和功能紊乱,并且儿和健康对照儿童粪便样品中含量更多,而喜热菌 还可能进入血液系统,再透过血脑屏障影响大脑属( Caloramator)、八叠球菌属( sarcina)和梭状芽胞杆 发育120 菌属在自闭症儿童粪便中最多;与健康对照相比,毛 脱硫弧菌属( Desulfovibrio)和萨特菌属( Sutter-螺旋菌科( Lachnospiraceae)的组成与 PDD-NOS患儿 ela)细菌.除梭菌外,最近也发现了其他可能与自闭显著不同,特别是与自闭症儿童差异更大;除了惰性 症相关的细菌.如脱硫弧菌属( Desulfovibrio和萨特真杆菌( Eubacterium siraeun外,真杆菌科 菌属( Sutterella.在自闭症儿童中,大约50%的患者( Eubacteriaceae)在自闭症儿童粪便中最少;拟杆菌属 中存在脱硫弧菌,其兄弟姐妹中有一部分存在,而正和一些 Alistipes和 Akkermansia菌在 PDD-NOS和自 常人中几乎没有2.这种硫酸盐还原菌属于革兰氏闭症患儿粪便中最高;几乎所有确认的萨特菌科 阴性厌氧弧菌,能够引起硫代谢异常,通过检测自闭( Sutterellaceae)和肠杆菌科( Enterobacteriaceae)在自闭 症患者的血液和尿液,确实发现自闭症儿童血液中症儿童粪便中均为最多,而与健康对照相比,自闭症 硫含量较低,而尿液中硫含量较高□2,推测脱硫弧儿童粪便中双歧杆菌却明显减少35. 菌可能通过影响儿童体内的硫代谢过程引起自闭症. 另有研究发现,自闭症儿童粪便中除了萨特菌 824
段云峰等: 自闭症的病因和治疗方法研究进展 824 的发育过程的时间节点重叠, 推测婴儿的大脑发育 需要伴随肠道微生物的正常定植而完成. 所以, 自闭 症可能为婴儿早期肠道微生物的发育异常导致. 目 前, 已经发现了一些疑似与自闭症密切相关的肠道 微生物或菌群组成紊乱, 一些在正常人体内出现的 细菌缺失, 或者出现了正常人体内没有的菌群, 或者 各种菌群的比例发生了明显变化, 有益菌减少, 有害 菌增加. 梭菌属(Clostridium)细菌. 最初, 人们怀疑梭菌 属细菌可能跟自闭症关系密切 , 如破伤风梭菌 (Clostridium tetani)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)以及梭状芽孢杆菌(Clostridium bolteae novo sp.)等. 梭菌是肠道中的“坏菌”, 可产生酚类、对 甲酚或某些吲哚衍生物等毒性物质或前体物质. 研 究发现, 在晚发型自闭症(late-onset/regressive autism) 患者中, 肠道菌群明显紊乱, 由梭菌产生的破伤风毒 素(tetanus antitoxin)的浓度异常高[94,117,118], 肠道中梭 菌和瘤胃球菌属细菌数量明显高于对照组, 自闭症 儿童粪便中 25 种不同的梭菌, 有 9 种梭菌在对照组 中不存在, 而对照组中有 3 种梭菌在自闭症组中也没 有发现, 且自闭症儿童的消化道上游和下游的微生 物发生了明显改变[94]. 然而, 这一研究主要基于细菌 培养, 也不能排除饮食干预的影响. 另有研究发现, 自闭症患者体内的梭状芽孢杆菌(C l o s t r i d i u m bolteae )是正常对照组的 46 倍, 梭状芽孢杆菌 (Clostridium clusters)Ⅰ和ⅩⅠ则分别是正常对照组 的 9 倍和 3.5 倍[119]. 自闭症儿童肠道中的溶组织梭菌 (Clostridium histolyticum)比例也明显偏高, 溶组织梭 菌产生的毒素可能导致肠道异常和功能紊乱, 并且 还可能进入血液系统, 再透过血脑屏障影响大脑 发育[120]. 脱硫弧菌属(Desulfovibrio)和萨特菌属(Sutterella)细菌. 除梭菌外, 最近也发现了其他可能与自闭 症相关的细菌. 如脱硫弧菌属(Desulfovibrio)和萨特 菌属(Sutterella). 在自闭症儿童中, 大约 50%的患者 中存在脱硫弧菌, 其兄弟姐妹中有一部分存在, 而正 常人中几乎没有[121]. 这种硫酸盐还原菌属于革兰氏 阴性厌氧弧菌, 能够引起硫代谢异常, 通过检测自闭 症患者的血液和尿液, 确实发现自闭症儿童血液中 硫含量较低, 而尿液中硫含量较高[122], 推测脱硫弧 菌可能通过影响儿童体内的硫代谢过程引起自闭症. 美国哥伦比亚大学的研究人员发现, 有超过 1/2 的伴有胃肠功能障碍的自闭症儿童肠道中存在另一 种肠道微生物—萨特菌, 而正常人中没有发现[123]. 萨特菌属于产碱菌科(Alcaligenaceae)可抵抗胆碱, 约 占肠道中全部细菌的 1%~7%[124,125]. 然而, 目前还不 清楚其影响机制. 酵母菌(Yeast). 白色念球菌(Candida albicans)属 于酵母菌, 是引起肠炎和阴道炎的一种致病真菌[126]. 有研究认为自闭症与真菌的过度增殖有关, 制霉菌 素(nystatin)、氟康唑(fluconazole)和酮康唑(ketoconazole)等抗真菌素类药物或酵母抑制剂(yeast inhibitor) 可改善自闭症症状[127]. 白色念球菌能够产生一种类 似-氨基丁酸(-aminobutyric acid, GABA)的-丙氨 酸[128], 可越过血脑屏障[129]与 GABA 进行竞争, 干扰 GABA 的正常功能[130]. 有研究发现, 自闭症患者体 内-丙氨酸显著高于正常人[131], 可能是由于自闭症 患者肠道中的白色念球菌产生了大量-丙氨酸, 透 过血脑屏障后与抑制性神经递质 GABA 进行拮抗, 导致大脑加速产生 GABA, 最终导致自闭症患者在 社会交往能力方面受到抑制[132]. 其他肠道微生物. 除了上述几种微生物在自闭 症患者和正常人之间存在差异, 最近的研究还发现 自闭症患者肠道中的厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌 门(Bacteroidetes)的比例比正常人低[133], 而放线菌门 和变形菌门在严重自闭症患者中明显增多, 脱硫弧 菌属和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)的比例也都 显著高于对照组[134]. 此外, 粪杆菌属(Faecalibacterium)和瘤胃球菌属(Ruminococcus)在 PDD-NOS 患 儿和健康对照儿童粪便样品中含量更多, 而喜热菌 属(Caloramator)、八叠球菌属(Sarcina)和梭状芽胞杆 菌属在自闭症儿童粪便中最多; 与健康对照相比, 毛 螺旋菌科(Lachnospiraceae)的组成与 PDD-NOS 患儿 显著不同, 特别是与自闭症儿童差异更大; 除了惰性 真杆菌 (Eubacterium siraeum) 外 , 真杆菌科 (Eubacteriaceae)在自闭症儿童粪便中最少; 拟杆菌属 和一些 Alistipes 和 Akkermansia 菌在 PDD-NOS 和自 闭症患儿粪便中最高; 几乎所有确认的萨特菌科 (Sutterellaceae)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)在自闭 症儿童粪便中均为最多, 而与健康对照相比, 自闭症 儿童粪便中双歧杆菌却明显减少[135]. 另有研究发现, 自闭症儿童粪便中除了萨特菌