协和医学杂志（2020）——系统性红斑狼疮新型生物治疗靶点：希望与挑战

协和医学杂志 Medical Joumal of Peking Union Medical College Hospital 系统性红斑狼疮新型生物治疗靶点:希望与挑战 杨华夏,张奉春 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心 风湿免疫病学教育部重点实验室,北京100730 通信作者:张奉春电话:010-69158792,E-mal:zhangfeera@aliyun.com 【摘要】随着贝利木单克隆抗体(肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子拮抗剂)在中国用于治疗系统性红斑狼疮(s mie lupus erythematosus,SIE)适应证的获批,SIE的治疗逐渐迈向了生物制剂时代。SIE发病机制复杂,包括B细胞和T 细胞免疫耐受机制的破坏。本文关注SE的新型生物治疗靶点,以及正在进行的SE临床试验,围绕靶向B细胞特异性表 面分子(CD20、CD19),靶向B细胞信号通路和细胞因子(肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子、增值诱导配体),靶向 刺激因子减少B细胞抗原呈递(CD40及其配体、可诱导共刺激分子及其配体),以及T细胞及信号通路( rigerimod、干扰 素α、JAK-SIAT)等SIE相关靶标展开讨论。总而言之,生物靶向治疗SLE已获得一定进展,未来前景可期。 【关键词】系统性红斑狼疮;生物制剂; 点;临床试验 【中图分类号】R593.24【文献标志码】A【文章编号】1674-9081(2020)03-0241-06 DOl:10.3969isna.l6749081.20200091 New Biologic Targets for Systemic Lupus Erythematosus: Hope and Challenge YANG Hua-xia. ZHANG Feng-chun Department of Rheumatology and Clinical Immunology, National Clinical Research Center for Dermatologic Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences Peking Union Medical College, Beijing 100730, China CorrespondingauthorZhaNgFeng-chunTel:86-10-69158792,E-mail;zhangfcera(@aliyun.com Abstract] Belimumab is a human monoclonal antibody that inhibits B-cell activating factor of the tumor necrosis factor family BAFF). With the approval of belimumab for treating patients with systemic lupus ery- thematosus(SLE), targeted biologies has generally ushered a new era in the treatment of Sle. The pathogene is of sle involves a general breakdown in both B cell and t cell tolerance. In this review, we focused on the new promising therapeutie targets and several ongoing clinical trials for SLE. The approaches of these biologic therapeutic agents included targeting B cell selective cell surface molecules( CD20 or CD19), inhibiting B cell survival by targeting cytokines and signaling molecules( BAFF or a proliferation-inducing ligand ) interfering with B cell antigen presentation by targeting co-stimulatory molecules(CD40-CD40 ligand interactions or ICOS- ICOS ligand interactions ), blocking the signal pathways(rigerimod, interferon-a, or JAK/STAT), et al logic target therapies for SLE have made some progress and bringing successful new biologic therapies into the clinical practice for SLE remains challenging but promising in the future Key words] systemic lupus erythematosus: biologics: therapeutic target; clinical trial Med J PUMCH,2020,11(3):241-246 基金项目:国家自然科学基金(81801633 利益冲突:无 VoL. 11 No. 3 241

协 和 医 学 杂 志 Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｖｏｌ􀆰 １１ Ｎｏ􀆰 ３ ２４１ 基金项目: 国家自然科学基金 (８１８０１６３３) 利益冲突: 无 􀅰述 评􀅰 系统性红斑狼疮新型生物治疗靶点: 希望与挑战 杨华夏ꎬ 张奉春 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心 风湿免疫病学教育部重点实验室ꎬ 北京 １００７３０ 通信作者: 张奉春 电话: ０１０￣６９１５８７９２ꎬ Ｅ￣ｍａｉｌ: ｚｈａｎｇｆｃｃｒａ＠ ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ 【摘要】 随着贝利木单克隆抗体 (肿瘤坏死因子家族 Ｂ 细胞活化因子拮抗剂) 在中国用于治疗系统性红斑狼疮 (ｓｙｓ￣ ｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓꎬ ＳＬＥ) 适应证的获批ꎬ ＳＬＥ 的治疗逐渐迈向了生物制剂时代ꎮ ＳＬＥ 发病机制复杂ꎬ 包括 Ｂ 细胞和 Ｔ 细胞免疫耐受机制的破坏ꎮ 本文关注 ＳＬＥ 的新型生物治疗靶点ꎬ 以及正在进行的 ＳＬＥ 临床试验ꎬ 围绕靶向 Ｂ 细胞特异性表 面分子 (ＣＤ２０、 ＣＤ１９)ꎬ 靶向 Ｂ 细胞信号通路和细胞因子 (肿瘤坏死因子家族 Ｂ 细胞活化因子、 增值诱导配体)ꎬ 靶向共 刺激因子减少 Ｂ 细胞抗原呈递 (ＣＤ４０ 及其配体、 可诱导共刺激分子及其配体)ꎬ 以及 Ｔ 细胞及信号通路 (ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ、 干扰 素 α、 ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ) 等 ＳＬＥ 相关靶标展开讨论ꎮ 总而言之ꎬ 生物靶向治疗 ＳＬＥ 已获得一定进展ꎬ 未来前景可期ꎮ 【关键词】 系统性红斑狼疮ꎻ 生物制剂ꎻ 治疗靶点ꎻ 临床试验 【中图分类号】 Ｒ５９３􀆰 ２４ 【文献标志码】 Ａ 【文章编号】 １６７４￣９０８１(２０２０)０３￣０２４１￣０６ ＤＯＩ: １０􀆰 ３９６９ / ｊ􀆰 ｉｓｓｎ􀆰 １６７４￣９０８１􀆰 ２０２０００９１ Ｎｅｗ Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ: Ｈｏｐｅ ａｎｄ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ＹＡＮＧ Ｈｕａ￣ｘｉａꎬ ＺＨＡＮＧ Ｆｅｎｇ￣ｃｈｕｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓꎬ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎꎬ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌꎬ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＆ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅꎬ Ｂｅｉｊｉｎｇ １００７３０ꎬ Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ: ＺＨＡＮＧ Ｆｅｎｇ￣ｃｈｕｎ Ｔｅｌ: ８６￣１０￣６９１５８７９２ꎬ Ｅ￣ｍａｉｌ: ｚｈａｎｇｆｃｃｒａ＠ ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ ｉｓ ａ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｈａｔ ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｂ￣ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ (ＢＡＦＦ). Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｐｐｒｏｖａｌ ｏｆ ｂｅｌｉｍｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙ￣ ｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ (ＳＬＥ)ꎬ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｈａｓ ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｕｓｈｅｒｅｄ ａ ｎｅｗ ｅｒａ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＳＬＥ. Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅ￣ ｓｉｓ ｏｆ ＳＬＥ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｂｒｅａｋｄｏｗｎ ｉｎ ｂｏｔｈ Ｂ ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ. Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗꎬ ｗｅ ｆｏｃｕｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｎｅｗ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ ｓｅｖｅｒａｌ ｏｎｇｏｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ ＳＬＥ. Ｔｈｅ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｂ ｃｅｌｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ (ＣＤ２０ ｏｒ ＣＤ１９)ꎬ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｂ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ (ＢＡＦＦ ｏｒ ａ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ)ꎬ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｂ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｏ￣ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ (ＣＤ４０￣ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｒ ＩＣＯＳ￣ ＩＣＯＳ ｌｉｇａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ)ꎬ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｔｈｅ ｓｉｇｎａｌ ｐａｔｈｗａｙｓ (ｒｉｇｅｒｉｍｏｄꎬ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ￣αꎬ ｏｒ ＪＡＫ/ ＳＴＡＴ)ꎬ ｅｔ ａｌ. Ｂｉｏ￣ ｌｏｇｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ＳＬＥ ｈａｖｅ ｍａｄｅ ｓｏｍｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｂｒｉｎｇｉｎｇ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｎｅｗ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ ＳＬＥ ｒｅｍａｉｎｓ ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ ｂｕｔ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ. 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓꎻ ｂｉｏｌｏｇｉｃｓꎻ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔꎻ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ Ｍｅｄ Ｊ ＰＵＭＣＨꎬ ２０２０ꎬ１１(３):２４１－２４６

协和医学杂志 系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus,能掩盖了利妥昔单克隆抗体的好处。然而在非对照 SIE)是发病机制复杂的自身免疫性疾病的代表,观察性研究中,有许多利妥昔单克隆抗体用于难治 T/B细胞免疫耐受失衡、B细胞产生大量自身抗体攻重症SIE的成功报道。2019年欧洲抗风湿病联盟在 击自身组织、T细胞活化并产生大量细胞因子均在免SE治疗中推荐,对标准免疫抑制剂疗效不佳/不耐 疫失衡中发挥重要作用。目前少数生物制剂用于治疗受/有禁忌的脏器受累患者,可考虑采用利妥昔单 SIE适应证的获批,以及不断涌现的令人振奋的转化克隆抗体治疗13 研究结果,均提示生物靶向治疗在SLE中具有广阔 的临床应用前景。本文关注SE发病机制中的关键2正在研发和有希望的生物治疗靶点 靶点,论述生物靶向治疗在SLE中的临床研究进展 及未来挑战。 2.1靶向B细胞 2.1.1抗CD20单克隆抗体 1临床应用现状 抗CD20单克隆抗体可发挥靶向B细胞清除作 用,目前可用的抗CD20单克隆抗体包括I型和Ⅱ 1.1贝利木单克隆抗体 型,二者具有不同的生物学功能。利妥昔单克隆抗体 对于难治性或复发性SIE患者,使用生物制剂可是最先被考虑用于SIE治疗的Ⅰ型抗CD20单克隆抗 显著增加患者的临床缓解率,降低疾病活动度/复发率体,但因在Ⅲ期临床试验(非肾病轻症SE和LN) 并减少激素用量。贝利木单克隆抗体( belimumab)是中均未达到主要研究终点而宣告失败。 Ocrelizumab 人源化lgGlγ单克隆抗体,可特异性结合可溶性肿瘤是另一种I型抗CD20单克隆抗体,治疗LN的Ⅲ期 坏死因子家族B细胞活化因子(B- cell activating factor临床研究由于其与吗替麦考酚酯联合治疗后重症感染 of the tumor necrosis factor family,BAF),阻止BAFF高发而提前终止。 obinutuzumab(Ⅱ型抗CD20单克 与B细胞结合,促进B细胞凋亡,实现治疗SIE的隆抗体)与利妥昔单克隆抗体相比,具有更强的B 目的。贝利木单克隆抗体在2011年获得美国食品药细胞清除作用,其用于LN的Ⅱ期临床研究正在招 品监督管理局( Food and drug administration,FDA)募中(4 批准,成为50年来首个用于治疗SIE的生物靶向药2.1.2抗CD20单克隆抗体与抗BAFF单克隆抗体 物,2016年在英国也获批用于治疗SE。2018年东联用 北亚研究提示,在中国、日本和韩国入组的677例 联合应用抗CD20单克隆抗体和抗BAFF单克隆 SIE患者中,SLE标准治疗基础上联合使用贝利木单抗体治疗的理论基础是B细胞清除后BAFF可能会促 克隆抗体的应达率为53.8%,显著高于对照组口。进自身反应性B细胞活化,因此在抗CD20单克隆抗 2019年贝利木单克隆抗体获得中国FDA批准,适用体之后使用贝利木单克隆抗体靶向清除BAFF可能有 于在常规治疗基础上仍有高疾病活动[如抗双链助于SE疾病缓解。 DNA抗体阳性、低补体、SIE疾病活动指数(SLE 目前已有多项联合治疗方案用于SLE的临床试 disease activity index,SEDA1)-2000评分≥8分]的验, CALIBRAT试验用于评价利妥昔单克隆抗体联 SIE成年患者,也作为唯一推荐的生物制剂写入了合环磷酰胺冲击后,予每月一次贝利木单克隆抗体对 “2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南”2。目前,贝活动性IN的疗效,结果未提示有显著性差异。 利木单克隆抗体临床试验的入组对象多为具有关节 SYNBIOSE研究是一项开放标签的概念验证研究,结 炎、皮肤病变和血清学活动的SIE患者,其用于狼果提示难治性SIE联用利妥昔单克隆抗体和贝利木 疮性肾炎( lupus nephritis,IN)的研究正在进行中。单克隆抗体临床治疗有效,这一结果需后续Ⅲ期临床 此外,其在SIE其他脏器受累如狼疮脑病、消化道试验加以验证。BEAT- lupus研究是评价贝利木单克 受累中的作用亦需更多研究结果的支持。 隆抗体在利妥昔单克隆抗体治疗后使用4~8周有效 1.2利妥昔单克隆抗体 性和安全性的Ⅲ期临床试验,结果尚未公布。综 利妥昔单克隆抗体( rituximab)用于治疗SLE上,评估联合抗CD20和抗BAFF治疗在SLE中疗效 的Ⅲ期随机对照试验 EXPLORER和 LUNAR研究未的临床研究正陆续开展,其应用前景值得期待。 达到主要研究终点。这两个试验的入组患者除免疫2.1.3抗BAFF和增值诱导配体 抑制剂外,均接受了大剂量糖皮质激素治疗,这可 BAFF和增值诱导配体( a proliferation- inducing 242May,2020

协 和 医 学 杂 志 ２４２ Ｍａｙꎬ ２０２０ 系统性红斑狼疮 ( ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓꎬ ＳＬＥ) 是发病机制复杂的自身免疫性疾病的代表ꎬ Ｔ / Ｂ细胞免疫耐受失衡、 Ｂ 细胞产生大量自身抗体攻 击自身组织、 Ｔ 细胞活化并产生大量细胞因子均在免 疫失衡中发挥重要作用ꎮ 目前少数生物制剂用于治疗 ＳＬＥ 适应证的获批ꎬ 以及不断涌现的令人振奋的转化 研究结果ꎬ 均提示生物靶向治疗在 ＳＬＥ 中具有广阔 的临床应用前景ꎮ 本文关注 ＳＬＥ 发病机制中的关键 靶点ꎬ 论述生物靶向治疗在 ＳＬＥ 中的临床研究进展 及未来挑战ꎮ １ 临床应用现状 １􀆰 １ 贝利木单克隆抗体 对于难治性或复发性 ＳＬＥ 患者ꎬ 使用生物制剂可 显著增加患者的临床缓解率ꎬ 降低疾病活动度/ 复发率 并减少激素用量ꎮ 贝利木单克隆抗体 (ｂｅｌｉｍｕｍａｂ) 是 人源化 ＩｇＧ１γ 单克隆抗体ꎬ 可特异性结合可溶性肿瘤 坏死因子家族 Ｂ 细胞活化因子 (Ｂ￣ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｆａｍｉｌｙꎬ ＢＡＦＦ)ꎬ 阻止 ＢＡＦＦ 与 Ｂ 细胞结合ꎬ 促进 Ｂ 细胞凋亡ꎬ 实现治疗 ＳＬＥ 的 目的ꎮ 贝利木单克隆抗体在 ２０１１ 年获得美国食品药 品监督管理局 ( Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬ ＦＤＡ) 批准ꎬ 成为 ５０ 年来首个用于治疗 ＳＬＥ 的生物靶向药 物ꎬ ２０１６ 年在英国也获批用于治疗 ＳＬＥꎮ ２０１８ 年东 北亚研究提示ꎬ 在中国、 日本和韩国入组的 ６７７ 例 ＳＬＥ 患者中ꎬ ＳＬＥ 标准治疗基础上联合使用贝利木单 克隆抗体的应达率为 ５３􀆰 ８％ꎬ 显著高于对照组[１] ꎮ ２０１９ 年贝利木单克隆抗体获得中国 ＦＤＡ 批准ꎬ 适用 于在常规治疗基础上仍有高疾病活动 [ 如抗双链 ＤＮＡ 抗体阳性、 低补体、 ＳＬＥ 疾病活动指数 ( ＳＬＥ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘꎬ ＳＬＥＤＡＩ)￣ ２０００ 评分≥８ 分] 的 ＳＬＥ 成年患者ꎬ 也作为唯一推荐的生物制剂写入了 “２０２０ 中国系统性红斑狼疮诊疗指南” [２] ꎮ 目前ꎬ 贝 利木单克隆抗体临床试验的入组对象多为具有关节 炎、 皮肤病变和血清学活动的 ＳＬＥ 患者ꎬ 其用于狼 疮性肾炎 ( ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓꎬ ＬＮ) 的研究正在进行中ꎮ 此外ꎬ 其在 ＳＬＥ 其他脏器受累如狼疮脑病、 消化道 受累中的作用亦需更多研究结果的支持ꎮ １􀆰 ２ 利妥昔单克隆抗体 利妥昔单克隆抗体 ( ｒｉｔｕｘｉｍａｂ) 用于治疗 ＳＬＥ 的Ⅲ期随机对照试验 ＥＸＰＬＯＲＥＲ 和 ＬＵＮＡＲ 研究未 达到主要研究终点ꎮ 这两个试验的入组患者除免疫 抑制剂外ꎬ 均接受了大剂量糖皮质激素治疗ꎬ 这可 能掩盖了利妥昔单克隆抗体的好处ꎮ 然而在非对照 观察性研究中ꎬ 有许多利妥昔单克隆抗体用于难治 重症 ＳＬＥ 的成功报道ꎮ ２０１９ 年欧洲抗风湿病联盟在 ＳＬＥ 治疗中推荐ꎬ 对标准免疫抑制剂疗效不佳 / 不耐 受 / 有禁忌的脏器受累患者ꎬ 可考虑采用利妥昔单 克隆抗体治疗[３] ꎮ ２ 正在研发和有希望的生物治疗靶点 ２􀆰 １ 靶向 Ｂ 细胞 ２􀆰 １􀆰 １ 抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体 抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体可发挥靶向 Ｂ 细胞清除作 用ꎬ 目前可用的抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体包括Ⅰ型和Ⅱ 型ꎬ 二者具有不同的生物学功能ꎮ 利妥昔单克隆抗体 是最先被考虑用于 ＳＬＥ 治疗的Ⅰ型抗 ＣＤ２０ 单克隆抗 体ꎬ 但因在Ⅲ期临床试验 (非肾病轻症 ＳＬＥ 和 ＬＮ) 中均未达到主要研究终点而宣告失败ꎮ Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ 是另一种Ⅰ型抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体ꎬ 治疗 ＬＮ 的Ⅲ期 临床研究由于其与吗替麦考酚酯联合治疗后重症感染 高发而提前终止ꎮ ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ (Ⅱ型抗 ＣＤ２０ 单克 隆抗体) 与利妥昔单克隆抗体相比ꎬ 具有更强的 Ｂ 细胞清除作用ꎬ 其用于 ＬＮ 的Ⅱ期临床研究正在招 募中[４] ꎮ ２􀆰 １􀆰 ２ 抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体与抗 ＢＡＦＦ 单克隆抗体 联用 联合应用抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体和抗 ＢＡＦＦ 单克隆 抗体治疗的理论基础是 Ｂ 细胞清除后 ＢＡＦＦ 可能会促 进自身反应性 Ｂ 细胞活化ꎬ 因此在抗 ＣＤ２０ 单克隆抗 体之后使用贝利木单克隆抗体靶向清除 ＢＡＦＦ 可能有 助于 ＳＬＥ 疾病缓解ꎮ 目前已有多项联合治疗方案用于 ＳＬＥ 的临床试 验ꎬ ＣＡＬＩＢＲＡＴＥ 试验用于评价利妥昔单克隆抗体联 合环磷酰胺冲击后ꎬ 予每月一次贝利木单克隆抗体对 活动性 ＬＮ 的疗效ꎬ 结果未提示有显著性差异[５] ꎮ ＳＹＮＢＩＯＳＥ 研究是一项开放标签的概念验证研究ꎬ 结 果提示难治性 ＳＬＥ 联用利妥昔单克隆抗体和贝利木 单克隆抗体临床治疗有效ꎬ 这一结果需后续Ⅲ期临床 试验加以验证ꎮ ＢＥＡＴ￣ｌｕｐｕｓ 研究是评价贝利木单克 隆抗体在利妥昔单克隆抗体治疗后使用 ４ ~ ８ 周有效 性和安全性的Ⅲ期临床试验[６] ꎬ 结果尚未公布ꎮ 综 上ꎬ 评估联合抗 ＣＤ２０ 和抗 ＢＡＦＦ 治疗在 ＳＬＥ 中疗效 的临床研究正陆续开展ꎬ 其应用前景值得期待ꎮ ２􀆰 １􀆰 ３ 抗 ＢＡＦＦ 和增值诱导配体 ＢＡＦＦ 和增 值 诱 导 配 体 ( ａ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｉｎｇ

系统性红斑狼疮新型生物治疗靶点:希望与挑战 ligand,APRL)是B细胞分化成熟的关键因子,该的重要成员,可与B细胞表面表达CD40受体结合, 因子的过度表达参与SLE的发病,联合抑制BAFF和参与B细胞的分化、抗原类别转换和生发中心的形 APRIL可有效降低机体免疫反应,达到治疗目的 成。在SLE患者中,CD4和CD8+T细胞均过表达 泰它西普( telitacicept)是国内研发的同时抑制CD4oL。在NZB/W狼疮小鼠中,使用抗CD4OL单克 BAFF和APRL双靶向生物新药,在中国进行的Ⅱb隆抗体能有效延迟小鼠发病、降低尿蛋白和提高小鼠 期临床研究数据提示,SIE治疗组在48周时的应答存活率。 率为79.2%,明显高于对照组(32.0%),达到了临 ruplizumab(人源化的抗CD40L单克隆抗体)在 床试验主要终点。该药在2019年9月已启动全球Ⅲ项早期开放标签的临床试验中提示对部分IN患者 期临床试验,其在治疗SLE领域的有效性和安全性有效,但因该药使用后出现了严重合并症(血栓) 数据尚需更多证据支持。阿塞西普( atacicept)也而导致试验提前终止。另一种全人源化的抗CD40L 是同时抑制BAFF和APRL的重组融合蛋白,遗憾的单克隆抗体是 omalizumab,Ⅱ期临床试验结果显示其 是,其在SIEⅢ/Ⅲ期的临床试验均因存在重症感染在治疗组和对照组之间无显著差异。无独有偶,在 死亡而提前终止或未达到主要研究终点。 toralizumab治疗克罗恩病的临床试验中也出现了严重 2.1.4抗CD19单克隆抗体 血栓事件,可能与这两种抗体的Fe段介导了免疫复 bexelimab是新研发的抗CDl9单克隆抗体,具合物沉积,引起血小板聚集和活化,进而形成血栓有 有对FeYRⅡb(抑制性IgG受体)的高亲和性。关。达必洛珠单克隆抗体( dapirolizumab pegol)是一 obexelimab用于治疗SIE的Ⅱ期临床试验设计方案为种聚乙二醇结合的抗CD40LFab片段单克隆抗体,临 以肌肉注射复方倍他米松(得宝松)为背景治疗后床前研究显示未增加血栓风险,目前正处于Ⅱ期临床 使用 obexelimab控制SLE疾病活动,结果显示治疗组试验中山1,其对SLE治疗的有效性和安全性亦需更 和对照组之间具有显著性差异。基于该结果,后多临床试验结果支持。 续可开展Ⅲ期临床试验进一步验证。 2.4靶向可诱导共刺激分子及其配体 2.2靶向布鲁顿酪氨酸激酶 可诱导共刺激分子( inducible co- - stimulator, 布鲁顿酪氨酸激酶( Bruton' s tyrosine kinase,ICOS)及其配体( ICOS ligand, ICOSL)分别是CD28 BIK)在一些免疫细胞如巨噬细胞、单核细胞和B细家族与B7家族的成员。 ICOS-ICOSL共刺激信号对细 胞中均有表达。在SE中,BIK参与调控B细胞受胞免疫和体液免疫起调节作用,可增强CD28/B7-1/ 体如re受体、孤儿核样受体的下游信号通路的激活。B7-2的共刺激信号的效应功能,诱导辅助性T细胞 狼疮小鼠模型中过表达细胞内的BTK可使小鼠出现( helper T cel,Th)1和Th2细胞因子的产生,并在 狼疮样表现,如抗双链DNA升高,而BIK活性下降T细胞依赖的B细胞的活化中起重要作用。SLE患者 可减弱狼疮样表现。 中表达ICOS的T细胞上调而表达 ICOSL的B细胞下 目前在研的BTK抑制剂包括 ibrutinib和GDC-调,提示调控ICOS- ICOSL共刺激通路可望成为免疫 0853。 ibrutinib是不可逆的BIK选择性抑制剂,通过治疗的一种新途径。2016年的一项临床研究证实了 与BTK结合诱导活化的B细胞凋亡。动物实验结果AMG557(抗 ICOSL单克隆抗体)在SLE治疗中的安 提示其能有效降低小鼠中抗核小体抗体和抗组蛋白抗全性{2,其有效性研究尚需更多临床试验加以明确 体的产生,缓解狼疮小鼠的肾病表现9。GDC-08532.5靶向免疫复合物 是另一种BTK抑制剂,正在进行的Ⅱ期临床试验用 免疫复合物lgG的Fe段被B细胞和树突细胞表 以评估 SLED1-2000评分>6分的SLE患者治疗的有面的跨膜蛋白FR识别后能激活一系列细胞内信号 效性和安全性,主要研究终点为48周时系统性红斑通路导致免疫应答。与大多数FcR不同,FcyRⅡB 狼疮反应者指数( SLE responder index,SR)0。与是重要的抑制性受体,被激活后可调控B细胞活化 其他药物类似,高质量的试验结果才能用以支持BTK导致SIE患者中FcyRⅡB表达下调。 靶向治疗转化应用于临床。 SM101是竞争性受体,通过与免疫复合物的竞争 2.3靶向CD40及其配体 性结合阻止FR调控的胞内信号通路的激活。 CD40与其配体(CDA40 ligand,CDA4OL)相互作SM101在SLE中的Ⅱ期研究结果令人鼓舞,安全性 用参与SIE的重要发病机制,也是SLE转化研究关数据显示未观察到严重的药物不良反应,且狼疮活动 注的重要干预靶点。CD40L作为肿瘤坏死因子家族度评分明显下降,肾病临床缓解。这一结果促使 VoL. 11 No. 3 243

系统性红斑狼疮新型生物治疗靶点: 希望与挑战 Ｖｏｌ􀆰 １１ Ｎｏ􀆰 ３ ２４３ ｌｉｇａｎｄꎬ ＡＰＲＩＬ) 是 Ｂ 细胞分化成熟的关键因子ꎬ 该 因子的过度表达参与 ＳＬＥ 的发病ꎬ 联合抑制 ＢＡＦＦ 和 ＡＰＲＩＬ 可有效降低机体免疫反应ꎬ 达到治疗目的ꎮ 泰它西普 ( ｔｅｌｉｔａｃｉｃｅｐｔ) 是国内研发的同时抑制 ＢＡＦＦ 和 ＡＰＲＩＬ 双靶向生物新药ꎬ 在中国进行的Ⅱｂ 期临床研究数据提示ꎬ ＳＬＥ 治疗组在 ４８ 周时的应答 率为 ７９􀆰 ２％ꎬ 明显高于对照组 (３２􀆰 ０％)ꎬ 达到了临 床试验主要终点ꎮ 该药在 ２０１９ 年 ９ 月已启动全球Ⅲ 期临床试验ꎬ 其在治疗 ＳＬＥ 领域的有效性和安全性 数据尚需更多证据支持[７] ꎮ 阿塞西普 ( ａｔａｃｉｃｅｐｔ) 也 是同时抑制 ＢＡＦＦ 和 ＡＰＲＩＬ 的重组融合蛋白ꎬ 遗憾的 是ꎬ 其在 ＳＬＥ Ⅱ/ Ⅲ期的临床试验均因存在重症感染 死亡而提前终止或未达到主要研究终点ꎮ ２􀆰 １􀆰 ４ 抗 ＣＤ１９ 单克隆抗体 ｏｂｅｘｅｌｉｍａｂ 是新研发的抗 ＣＤ１９ 单克隆抗体ꎬ 具 有对 ＦｃγＲ Ⅱ ｂ ( 抑 制 性 ＩｇＧ 受 体) 的 高 亲 和 性ꎮ ｏｂｅｘｅｌｉｍａｂ 用于治疗 ＳＬＥ 的Ⅱ期临床试验设计方案为 以肌肉注射复方倍他米松 (得宝松) 为背景治疗后 使用 ｏｂｅｘｅｌｉｍａｂ 控制 ＳＬＥ 疾病活动ꎬ 结果显示治疗组 和对照组之间具有显著性差异[８] ꎮ 基于该结果ꎬ 后 续可开展Ⅲ期临床试验进一步验证ꎮ ２􀆰 ２ 靶向布鲁顿酪氨酸激酶 布 鲁 顿 酪 氨 酸 激 酶 ( Ｂｒｕｔｏｎ􀆳ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅꎬ ＢＴＫ) 在一些免疫细胞如巨噬细胞、 单核细胞和 Ｂ 细 胞中均有表达ꎮ 在 ＳＬＥ 中ꎬ ＢＴＫ 参与调控 Ｂ 细胞受 体如 Ｆｃ 受体、 孤儿核样受体的下游信号通路的激活ꎮ 狼疮小鼠模型中过表达细胞内的 ＢＴＫ 可使小鼠出现 狼疮样表现ꎬ 如抗双链 ＤＮＡ 升高ꎬ 而 ＢＴＫ 活性下降 可减弱狼疮样表现ꎮ 目前在研的 ＢＴＫ 抑制剂包括 ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ 和 ＧＤＣ￣ ０８５３ꎮ ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ 是不可逆的 ＢＴＫ 选择性抑制剂ꎬ 通过 与 ＢＴＫ 结合诱导活化的 Ｂ 细胞凋亡ꎮ 动物实验结果 提示其能有效降低小鼠中抗核小体抗体和抗组蛋白抗 体的产生ꎬ 缓解狼疮小鼠的肾病表现[９] ꎮ ＧＤＣ￣ ０８５３ 是另一种 ＢＴＫ 抑制剂ꎬ 正在进行的Ⅱ期临床试验用 以评估 ＳＬＥＤＡＩ￣ ２０００ 评分>６ 分的 ＳＬＥ 患者治疗的有 效性和安全性ꎬ 主要研究终点为 ４８ 周时系统性红斑 狼疮反应者指数 (ＳＬＥ ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ ｉｎｄｅｘꎬ ＳＲＩ) [１０] ꎮ 与 其他药物类似ꎬ 高质量的试验结果才能用以支持 ＢＴＫ 靶向治疗转化应用于临床ꎮ ２􀆰 ３ 靶向 ＣＤ４０ 及其配体 ＣＤ４０ 与其配体 (ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄꎬ ＣＤ４０Ｌ) 相互作 用参与 ＳＬＥ 的重要发病机制ꎬ 也是 ＳＬＥ 转化研究关 注的重要干预靶点ꎮ ＣＤ４０Ｌ 作为肿瘤坏死因子家族 的重要成员ꎬ 可与 Ｂ 细胞表面表达 ＣＤ４０ 受体结合ꎬ 参与 Ｂ 细胞的分化、 抗原类别转换和生发中心的形 成ꎮ 在 ＳＬＥ 患者中ꎬ ＣＤ４ ＋ 和 ＣＤ８ ＋ Ｔ 细胞均过表达 ＣＤ４０Ｌꎮ 在 ＮＺＢ/ Ｗ 狼疮小鼠中ꎬ 使用抗 ＣＤ４０Ｌ 单克 隆抗体能有效延迟小鼠发病、 降低尿蛋白和提高小鼠 存活率ꎮ ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ (人源化的抗 ＣＤ４０Ｌ 单克隆抗体) 在 一项早期开放标签的临床试验中提示对部分 ＬＮ 患者 有效ꎬ 但因该药使用后出现了严重合并症 ( 血栓) 而导致试验提前终止ꎮ 另一种全人源化的抗 ＣＤ４０Ｌ 单克隆抗体是 ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂꎬ Ⅱ期临床试验结果显示其 在治疗组和对照组之间无显著差异ꎮ 无独有偶ꎬ 在 ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ 治疗克罗恩病的临床试验中也出现了严重 血栓事件ꎬ 可能与这两种抗体的 Ｆｃ 段介导了免疫复 合物沉积ꎬ 引起血小板聚集和活化ꎬ 进而形成血栓有 关ꎮ 达必洛珠单克隆抗体 (ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ) 是一 种聚乙二醇结合的抗 ＣＤ４０Ｌ Ｆａｂ 片段单克隆抗体ꎬ 临 床前研究显示未增加血栓风险ꎬ 目前正处于Ⅱ期临床 试验中[１１] ꎬ 其对 ＳＬＥ 治疗的有效性和安全性亦需更 多临床试验结果支持ꎮ ２􀆰 ４ 靶向可诱导共刺激分子及其配体 可 诱 导 共 刺 激 分 子 ( ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｃｏ￣ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒꎬ ＩＣＯＳ) 及其配体 (ＩＣＯＳ ｌｉｇａｎｄꎬ ＩＣＯＳＬ) 分别是 ＣＤ２８ 家族与 Ｂ７ 家族的成员ꎮ ＩＣＯＳ￣ＩＣＯＳＬ 共刺激信号对细 胞免疫和体液免疫起调节作用ꎬ 可增强 ＣＤ２８ / Ｂ７￣ １/ Ｂ７￣ ２ 的共刺激信号的效应功能ꎬ 诱导辅助性 Ｔ 细胞 (ｈｅｌｐｅｒ Ｔ ｃｅｌｌꎬ Ｔｈ) １ 和 Ｔｈ２ 细胞因子的产生ꎬ 并在 Ｔ 细胞依赖的 Ｂ 细胞的活化中起重要作用ꎮ ＳＬＥ 患者 中表达 ＩＣＯＳ 的 Ｔ 细胞上调而表达 ＩＣＯＳＬ 的 Ｂ 细胞下 调ꎬ 提示调控 ＩＣＯＳ￣ＩＣＯＳＬ 共刺激通路可望成为免疫 治疗的一种新途径ꎮ ２０１６ 年的一项临床研究证实了 ＡＭＧ５５７ (抗 ＩＣＯＳＬ 单克隆抗体) 在 ＳＬＥ 治疗中的安 全性[１２] ꎬ 其有效性研究尚需更多临床试验加以明确ꎮ ２􀆰 ５ 靶向免疫复合物 免疫复合物 ＩｇＧ 的 Ｆｃ 段被 Ｂ 细胞和树突细胞表 面的跨膜蛋白 ＦｃＲ 识别后能激活一系列细胞内信号 通路导致免疫应答ꎮ 与大多数 ＦｃＲ 不同ꎬ ＦｃγＲⅡＢ 是重要的抑制性受体ꎬ 被激活后可调控 Ｂ 细胞活化ꎬ 导致 ＳＬＥ 患者中 ＦｃγＲⅡＢ 表达下调ꎮ ＳＭ１０１ 是竞争性受体ꎬ 通过与免疫复合物的竞争 性结 合 阻 止 ＦｃγＲ 调 控 的 胞 内 信 号 通 路 的 激 活ꎮ ＳＭ１０１ 在 ＳＬＥ 中的Ⅱ期研究结果令人鼓舞ꎬ 安全性 数据显示未观察到严重的药物不良反应ꎬ 且狼疮活动 度评分明显下降ꎬ 肾病临床缓解[１３] ꎮ 这一结果促使

协和医学杂志 了该药用于Ⅲ期临床研究。 细胞内信号通路。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3 2.6 rigerimod 和TYK24名成员,通过不同组合进行细胞因子信号 rigerimod是源于小核糖核蛋白U170K区域的21传导。JAK1与JAK3结合发挥免疫细胞的发育、增 个氨基酸构成的多肽,通过凋亡清除活化的T细胞,殖、分化,维持T细胞稳态;而JAK2与JAK2结合 但不会影响T细胞和B细胞对于抗原的免疫应答,则发挥促红细胞、促血小板生成相关的生理功能。 因此 rigerimod主要发挥免疫调节而非免疫抑制作用。SIE患者中编码JAK和STAT蛋白的基因多态性增 在狼疮小鼠模型中, rgerimod能够降低狼疮疾病加,提示SIE的发病可能有该信号通路的参与 活动度,尤其是血管炎、蛋白尿和皮疹以及抗双链 JAK-STAT通路抑制剂也获批用于治疗多种自身 DNA抗体滴度。 rigermod的Ⅱ期临床试验获得了较好免疫性疾病如类风湿关节炎,银屑病关节炎。托法替 结果,在标准治疗的基础上加用 rigerimod能使SLE布( tofacitinib,JAKl和JAK3抑制剂)在动物实验 病情明显缓解,且与贝利木单克隆抗体类似,在皮肤中显示能够缓解狼疮小鼠的肾脏受累,降低致病性抗 和关节受累为主的SIE患者中更有效。但 rigerimodⅢ体滴度。其用于治疗SLE安全性和耐受性的Ⅲ期临 期临床试验的初步结果却与Ⅱ期临床试验并不一床研究已经完成,结果待发表。巴瑞替尼( baric 致1,故 rigerimod用于SE的治疗还有很长的路il,JAK1和JAK2抑制剂)Ⅱ期临床试验纳入皮肤 要走。 和关节受累的活动SLE患者,研究结果显示治疗剂 2.7靶向I型干扰素信号通路 量4mg/d能够降低患者 SLED-2000疾病活动度评 SIE患者外周血细胞中I型干扰素( interferon,分,减轻患者关节症状;而2mg/d组无明确获益。 N)调控基因的表达上调,在天然免疫和适应性免Ⅲ期临床研究( BRAVE190和 BRAVElI191)重点评 疫中均发挥重要作用。研究显示,SIE的发病与I型估其有效性,目前处于患者招募中:。JAK抑制 IFN相关基因有关,且接受Ⅰ型IFNa治疗可能会诱剂是否能对无内脏受累(尤其是皮肤和关节受累) 发药物相关SLE。以上证据提示阻断I型IN通路可的SE患者有效尚无明确定论,需更多临床试验数 能对SLE有治疗作用。Ⅰ型IN家族包括13个成员,据的支持。 除IFNa外,INFB、INK、IFNe和INo等与I型2.9靶向IL12和I-23 IFN受体结合发挥作用。 乌司奴单克隆抗体( ustekinumab)是白细胞介 目前关于I型IN通路抑制剂的研究结果不一。素( interleukin,L)-12和Ⅱ-23的拮抗剂,目前获 rontalizumab和 sifalimumab是INa的单克隆抗体。在批的适应证为银屑病和银屑病关节炎。2018年乌司 SIE的Ⅱ期临床试验中, sifalimumab虽然达到了主要奴单克隆抗体的Ⅱ期临床试验用于评估 SLED-2000 研究终点,但与对照组相比仅轻度获益; rontalizumab评分≥6和/或两个不列颠群岛狼疮评估小组( British 未达到研究终点。 anifrolumab是抗INFa受体的全人 Isles lupus assessment group,BIAG)评分为B的活 源化单克隆抗体。2017年的Ⅱb研究入组了轻至重症动性SIE患者SR-4的应答率,6个月时治疗组应答 SILE患者,主要研究终点是24周时SRI-4响应率,率为60%,与对照组具有显著性差异;治疗组疾病 结果发现在SLE常规治疗的基础上加用 anifrolumab复燃的风险也显著下降明。乌司奴单克隆抗体治疗 在试验组和对照组具有显著性差异,且在基线IFN基皮肤、关节受累SLE的安全性数据与其在关节炎中 因明显表达的SLE患者中治疗响应率更高,这提示的结果类似。这为乌司奴单克隆抗体在SLE中开 IFN通路相关基因明显表达的患者使用 anifrolumab治展Ⅲ期临床试验奠定了基础, 疗获益更大。安全性方面,其主要不良反应是增加病 毒尤其是疱疹病毒的感染风险。然而, anifrolumab用3前景与挑战 于治疗皮肤黏膜和骨骼肌肉受累SLE患者的Ⅲ期临 床试验未能达到主要研究终点。另一项评估 SLE免疫紊乱发病机制的复杂性和个体的异质性 anifrolumab在活动增值性LN患者有效性的研究正在使得SIE临床试验设计尤为重要。靶向治疗SLE的 进行中 临床试验,包括利妥昔单克隆抗体(抗CD20单克隆 2.8靶向 JAK-STAT信号通路 抗体)、依帕珠单克隆抗体(抗CD22单克隆抗体)、 JAK-STAT信号通路是众多细胞因子信号转导的阿巴西普(抗CD80/86单克隆抗体,阻止抗原呈递 重要途径,是1型和2型细胞因子受体下游最主要的细胞活化T细胞)和 tabalumab(抗BAFF单克隆抗 244May,202〔

协 和 医 学 杂 志 ２４４ Ｍａｙꎬ ２０２０ 了该药用于Ⅲ期临床研究ꎮ ２􀆰 ６ ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ 是源于小核糖核蛋白 Ｕ１７０Ｋ 区域的 ２１ 个氨基酸构成的多肽ꎬ 通过凋亡清除活化的 Ｔ 细胞ꎬ 但不会影响 Ｔ 细胞和 Ｂ 细胞对于抗原的免疫应答ꎬ 因此 ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ 主要发挥免疫调节而非免疫抑制作用ꎮ 在狼疮小鼠模型中ꎬ ｒｇｅｒｉｍｏｄ 能够降低狼疮疾病 活动度ꎬ 尤其是血管炎、 蛋白尿和皮疹以及抗双链 ＤＮＡ 抗体滴度ꎮ ｒｉｇｅｒｍｏｄ 的Ⅱ期临床试验获得了较好 结果ꎬ 在标准治疗的基础上加用 ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ 能使 ＳＬＥ 病情明显缓解ꎬ 且与贝利木单克隆抗体类似ꎬ 在皮肤 和关节受累为主的 ＳＬＥ 患者中更有效ꎮ 但 ｒｉｇｅｒｉｍｏｄⅢ 期临床试验的初步结果却与Ⅱ期临床试验并不一 致[１４] ꎬ 故 ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ 用于 ＳＬＥ 的治疗还有很长的路 要走ꎮ ２􀆰 ７ 靶向Ⅰ型干扰素信号通路 ＳＬＥ 患者外周血细胞中Ⅰ型干扰素 ( ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎꎬ ＩＦＮ) 调控基因的表达上调ꎬ 在天然免疫和适应性免 疫中均发挥重要作用ꎮ 研究显示ꎬ ＳＬＥ 的发病与Ⅰ型 ＩＦＮ 相关基因有关ꎬ 且接受Ⅰ型 ＩＦＮα 治疗可能会诱 发药物相关 ＳＬＥꎮ 以上证据提示阻断Ⅰ型 ＩＦＮ 通路可 能对 ＳＬＥ 有治疗作用ꎮ Ⅰ型 ＩＦＮ 家族包括 １３ 个成员ꎬ 除 ＩＦＮα 外ꎬ ＩＮＦβ、 ＩＦＮκ、 ＩＦＮε 和 ＩＦＮω 等与 Ⅰ 型 ＩＦＮ 受体结合发挥作用ꎮ 目前关于Ⅰ型 ＩＦＮ 通路抑制剂的研究结果不一ꎮ ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ 和 ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ 是 ＩＦＮａ 的单克隆抗体ꎮ 在 ＳＬＥ 的Ⅱ期临床试验中ꎬ ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ 虽然达到了主要 研究终点ꎬ 但与对照组相比仅轻度获益ꎻ ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ 未达到研究终点ꎮ ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ 是抗 ＩＮＦα 受体的全人 源化单克隆抗体ꎮ ２０１７ 年的Ⅱｂ 研究入组了轻至重症 ＳＬＥ 患者ꎬ 主要研究终点是 ２４ 周时 ＳＲＩ￣ ４ 响应率ꎬ 结果发现在 ＳＬＥ 常规治疗的基础上加用 ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ 在试验组和对照组具有显著性差异ꎬ 且在基线 ＩＦＮ 基 因明显表达的 ＳＬＥ 患者中治疗响应率更高ꎬ 这提示 ＩＦＮ 通路相关基因明显表达的患者使用 ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ 治 疗获益更大ꎮ 安全性方面ꎬ 其主要不良反应是增加病 毒尤其是疱疹病毒的感染风险ꎮ 然而ꎬ ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ 用 于治疗皮肤黏膜和骨骼肌肉受累 ＳＬＥ 患者的Ⅲ期临 床 试 验 未 能 达 到 主 要 研 究 终 点ꎮ 另 一 项 评 估 ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ 在活动增值性 ＬＮ 患者有效性的研究正在 进行中[１５] ꎮ ２􀆰 ８ 靶向 ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ 信号通路 ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ 信号通路是众多细胞因子信号转导的 重要途径ꎬ 是 １ 型和 ２ 型细胞因子受体下游最主要的 细胞内信号通路ꎮ ＪＡＫ 家族包括 ＪＡＫ１、 ＪＡＫ２、 ＪＡＫ３ 和 ＴＹＫ２ ４ 名成员ꎬ 通过不同组合进行细胞因子信号 传导ꎮ ＪＡＫ１ 与 ＪＡＫ３ 结合发挥免疫细胞的发育、 增 殖、 分化ꎬ 维持 Ｔ 细胞稳态ꎻ 而 ＪＡＫ２ 与 ＪＡＫ２ 结合 则发挥促红细胞、 促血小板生成相关的生理功能ꎮ ＳＬＥ 患者中编码 ＪＡＫ 和 ＳＴＡＴ 蛋白的基因多态性增 加ꎬ 提示 ＳＬＥ 的发病可能有该信号通路的参与ꎮ ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ 通路抑制剂也获批用于治疗多种自身 免疫性疾病如类风湿关节炎ꎬ 银屑病关节炎ꎮ 托法替 布 (ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ ꎬ ＪＡＫ１ 和 ＪＡＫ３ 抑制剂) 在动物实验 中显示能够缓解狼疮小鼠的肾脏受累ꎬ 降低致病性抗 体滴度ꎮ 其用于治疗 ＳＬＥ 安全性和耐受性的Ⅲ期临 床研究已经完成ꎬ 结果待发表[１６] ꎮ 巴瑞替尼 ( ｂａｒｉｃ￣ ｉｔｉｎｉｂꎬ ＪＡＫ１ 和 ＪＡＫ２ 抑制剂) Ⅱ期临床试验纳入皮肤 和关节受累的活动 ＳＬＥ 患者ꎬ 研究结果显示治疗剂 量 ４ ｍｇ / ｄ 能够降低患者 ＳＬＥＤＡＩ￣ ２０００ 疾病活动度评 分ꎬ 减轻患者关节症状ꎻ 而 ２ ｍｇ / ｄ 组无明确获益ꎮ Ⅲ期临床研究 (ＢＲＡＶＥ１９０ 和 ＢＲＡＶＥ１１９１) 重点评 估其有效性ꎬ 目前处于患者招募中[１７￣１８] ꎮ ＪＡＫ 抑制 剂是否能对无内脏受累 (尤其是皮肤和关节受累) 的 ＳＬＥ 患者有效尚无明确定论ꎬ 需更多临床试验数 据的支持ꎮ ２􀆰 ９ 靶向 ＩＬ￣ １２ 和 ＩＬ￣ ２３ 乌司奴单克隆抗体 ( ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ) 是白细胞介 素 (ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬ ＩＬ) ￣ １２ 和 ＩＬ￣ ２３ 的拮抗剂ꎬ 目前获 批的适应证为银屑病和银屑病关节炎ꎮ ２０１８ 年乌司 奴单克隆抗体的Ⅱ期临床试验用于评估 ＳＬＥＤＡＩ￣ ２０００ 评分≥６ 和/ 或两个不列颠群岛狼疮评估小组 (Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ ｌｕｐｕｓ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐꎬ ＢＩＬＡＧ) 评分为 Ｂ 的活 动性 ＳＬＥ 患者 ＳＲＩ￣ ４ 的应答率ꎬ ６ 个月时治疗组应答 率为 ６０％ꎬ 与对照组具有显著性差异ꎻ 治疗组疾病 复燃的风险也显著下降[１９] ꎮ 乌司奴单克隆抗体治疗 皮肤、 关节受累 ＳＬＥ 的安全性数据与其在关节炎中 的结果类似[２０] ꎮ 这为乌司奴单克隆抗体在 ＳＬＥ 中开 展Ⅲ期临床试验奠定了基础ꎮ ３ 前景与挑战 ＳＬＥ 免疫紊乱发病机制的复杂性和个体的异质性 使得 ＳＬＥ 临床试验设计尤为重要ꎮ 靶向治疗 ＳＬＥ 的 临床试验ꎬ 包括利妥昔单克隆抗体 (抗 ＣＤ２０ 单克隆 抗体)、 依帕珠单克隆抗体 (抗 ＣＤ２２ 单克隆抗体)、 阿巴西普 (抗 ＣＤ８０ / ８６ 单克隆抗体ꎬ 阻止抗原呈递 细胞活化 Ｔ 细胞) 和 ｔａｂａｌｕｍａｂ (抗 ＢＡＦＦ 单克隆抗

系统性红斑狼疮新型生物治疗靶点:希望与挑战 体)均未获得成功。正在研发的在Ⅱ期临床试验获^CD20单克隆抗体)因与吗替麦考酚酯的联用增加感 得阳性结果的诸多药物亦需Ⅲ期临床试验的证实,因染不良事件而终止。未来的临床试验设计中,应充分 此尽管越来越多针对SE生物靶点的药物正在投入考虑患者免疫抑制背景,减少重症感染发生风险 临床试验(表1),但多数研究结果仍不确定,真正(3)糖皮质激素的应用:糖皮质激素及免疫抑制剂 用于治疗SIE仍需经历诸多挑战。值得庆幸的是,用于SLE的治疗不可避免,因此在设计试验时考虑 在这些研究中,中国自主研发的药物也开始进入国际糖皮质激素剂量对于结果的影响非常重要。例如一项 前沿领域。 tabalumab治疗SE的试验中,定义任何剂量激素的 SIE临床试验结果与诸多因素相关,主要包括:改变均提示无效,这意味着即使因病情缓解所致的激 (1)疾病活动性:评估SIE疾病活动、鉴别合并症素减量亦为无效,这将极大影响试验结果。 和评价疾病损伤在研究中均非常重要。SLE的临床试 验主要分为针对LN和非IN进行。针对IN的研究终4小结 点较为精确,例如蛋白质-肌酐比值,血肌酐浓度和 肾小球滤过率等。而非LN的SIE试验除需使用医师 生物制剂在SLE治疗中的应用目前稍落后于其 综合评估( physicians global assessment,PGA)外,还他风湿性疾病如类风湿关节炎,但SLE发病机制中 需使用复合终点,例如SRI和基于 BILAG的综合狼疮的部分分子信号和靶标却是未来治疗的希望。SIE的 评估。理想情况下,参加国际临床试验的临床医生应临床试验应注重减少背景治疗,尤其是糖皮质激素的 接受有关使用这些疾病活动性评估的培训,还应增设使用。使用单个器官或系统的结局指标,而非仅仅依 独立审査小组定期审査来自不同中心的数据。(2)药靠综合指标,将有助于推进靶向新药的评估和应用 物不良反应:生物制剂最主要的严重不良反应是感总之,生物靶向治疗SLE仍面临很大挑战,未来仍 染,例如 atacicept(BAFF和APRL抑制剂)的研究需临床专家和转化医学专家共同努力,为SIE患者 早期出现2例重症感染而叫停, ocrelizumab(抗带来曙光! 表1系统性红斑狼疮有希望的治疗靶点及其临床试验 药物 临床试验分期人组人数(n) 主要研究终点 参考文献 obinutuzumab 52周肾病完全缓解百分比 CD20&BAFF SLEDA1-20002分患者百分比 [5] 52周SRI-4应答率 BTK GDC 0853 48周SRl-4应答率 CD4OI dapirolizumab pegol 24周BCLA应答率 IFNAI anifrolumab 尿蛋白肌酐比变化 15] haricitinib 52周SRI-4应答率 [17-18] JAKI&JAK3 tofacitinib 轻至中度活动患者的安全性 IL-12&L-23 52周SRl-4应答率 BAFF:B细胞刺激因子; APRIL:增殖诱导配体;BTK:布鲁顿酪氨酸激酶;CD40L:CD40配体;INAR:I型干扰素受体;L:白细胞介素; SLEDAI:系统性红斑狼疮疾病活动度评分;SRI:系统性红斑狼疮反应者指数;BCLA:基于不列颠群岛狼疮评估小组的综合狼疮评估 2]中华医学会风湿病学分会,国家皮肤与免疫疾病临床医 参考文献 学研究中心,中国系统性红斑狼疮研究协作组.200中 国系统性红斑狼疮诊疗指南[J.中华内科杂志,2020 [1] Zhang F, Bae SC, Bass D, et al. A pivotal phase ll, random- ised, placebo-controlled study of belimumab in patients with [3] Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al. 2019 up- systemic lupus erythematosus located in China, Japan and South ate of the EULAR recommendations for the management of Korea [J]. Ann Rheum Dis, 2018, 7: 355-363. systemic lupus erythematosus [J].Ann VoL. 11 No. 3 245

系统性红斑狼疮新型生物治疗靶点: 希望与挑战 Ｖｏｌ􀆰 １１ Ｎｏ􀆰 ３ ２４５ 体) 均未获得成功ꎮ 正在研发的在Ⅱ期临床试验获 得阳性结果的诸多药物亦需Ⅲ期临床试验的证实ꎬ 因 此尽管越来越多针对 ＳＬＥ 生物靶点的药物正在投入 临床试验 (表 １)ꎬ 但多数研究结果仍不确定ꎬ 真正 用于治疗 ＳＬＥ 仍需经历诸多挑战ꎮ 值得庆幸的是ꎬ 在这些研究中ꎬ 中国自主研发的药物也开始进入国际 前沿领域ꎮ ＳＬＥ 临床试验结果与诸多因素相关ꎬ 主要包括: (１) 疾病活动性: 评估 ＳＬＥ 疾病活动、 鉴别合并症 和评价疾病损伤在研究中均非常重要ꎮ ＳＬＥ 的临床试 验主要分为针对 ＬＮ 和非 ＬＮ 进行ꎮ 针对 ＬＮ 的研究终 点较为精确ꎬ 例如蛋白质￣肌酐比值ꎬ 血肌酐浓度和 肾小球滤过率等ꎮ 而非 ＬＮ 的 ＳＬＥ 试验除需使用医师 综合评估 (ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ｇｌｏｂａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔꎬ ＰＧＡ) 外ꎬ 还 需使用复合终点ꎬ 例如 ＳＲＩ 和基于 ＢＩＬＡＧ 的综合狼疮 评估ꎮ 理想情况下ꎬ 参加国际临床试验的临床医生应 接受有关使用这些疾病活动性评估的培训ꎬ 还应增设 独立审查小组定期审查来自不同中心的数据ꎮ (２) 药 物不良反应: 生物制剂最主要的严重不良反应是感 染ꎬ 例如 ａｔａｃｉｃｅｐｔ (ＢＡＦＦ 和 ＡＰＲＩＬ 抑制剂) 的研究 因早期出现 ２ 例重症感染而叫停ꎬ ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ ( 抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体) 因与吗替麦考酚酯的联用增加感 染不良事件而终止ꎮ 未来的临床试验设计中ꎬ 应充分 考虑患者免疫抑制背景ꎬ 减少重症感染发生风险ꎮ (３) 糖皮质激素的应用: 糖皮质激素及免疫抑制剂 用于 ＳＬＥ 的治疗不可避免ꎬ 因此在设计试验时考虑 糖皮质激素剂量对于结果的影响非常重要ꎮ 例如一项 ｔａｂａｌｕｍａｂ 治疗 ＳＬＥ 的试验中ꎬ 定义任何剂量激素的 改变均提示无效ꎬ 这意味着即使因病情缓解所致的激 素减量亦为无效ꎬ 这将极大影响试验结果ꎮ ４ 小结 生物制剂在 ＳＬＥ 治疗中的应用目前稍落后于其 他风湿性疾病如类风湿关节炎ꎬ 但 ＳＬＥ 发病机制中 的部分分子信号和靶标却是未来治疗的希望ꎮ ＳＬＥ 的 临床试验应注重减少背景治疗ꎬ 尤其是糖皮质激素的 使用ꎮ 使用单个器官或系统的结局指标ꎬ 而非仅仅依 靠综合指标ꎬ 将有助于推进靶向新药的评估和应用ꎮ 总之ꎬ 生物靶向治疗 ＳＬＥ 仍面临很大挑战ꎬ 未来仍 需临床专家和转化医学专家共同努力ꎬ 为 ＳＬＥ 患者 带来曙光! 表 １ 系统性红斑狼疮有希望的治疗靶点及其临床试验 靶点 药物 临床试验分期 入组人数 (ｎ) 主要研究终点 参考文献 ＣＤ２０ ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ Ⅱ １２７ ５２ 周肾病完全缓解百分比 [４] ＣＤ２０＆ＢＡＦＦ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ＋ｂｅｌｉｍｕｍａｂ Ⅱ ２００ ＳＬＥＤＡＩ￣２０００<２ 分患者百分比 [５] Ⅱ ５０ ５２ 周抗双链 ＤＮＡ 滴度下降 [６] ＢＡＦＦ＆ＡＰＲＩＬ ｔｅｌｉｔａｃｉｃｅｐｔ Ⅲ ３１８ ５２ 周 ＳＲＩ￣４ 应答率 [７] ＢＴＫ ＧＤＣ ０８５３ Ⅱ ２４０ ４８ 周 ＳＲＩ￣４ 应答率 [１０] ＣＤ４０Ｌ ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ Ⅱ １８２ ２４ 周 ＢＩＣＬＡ 应答率 [１１] ＩＦＮＡＲ ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ Ⅱ １５０ 尿蛋白肌酐比变化 [１５] ＪＡＫ１＆ＪＡＫ２ ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ Ⅲ ７５０ ５２ 周 ＳＲＩ￣４ 应答率 [１７￣１８] ＪＡＫ１＆ＪＡＫ３ ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ Ⅱ ３４ 轻至中度活动患者的安全性 [１６] ＩＬ￣１２＆ＩＬ￣２３ ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ Ⅲ ５００ ５２ 周 ＳＲＩ￣４ 应答率 [２０] ＢＡＦＦ: Ｂ 细胞刺激因子ꎻ ＡＰＲＩＬ: 增殖诱导配体ꎻ ＢＴＫ: 布鲁顿酪氨酸激酶ꎻ ＣＤ４０Ｌ: ＣＤ４０ 配体ꎻ ＩＦＮＡＲ: Ⅰ型干扰素受体ꎻ ＩＬ: 白细胞介素ꎻ ＳＬＥＤＡＩ: 系统性红斑狼疮疾病活动度评分ꎻ ＳＲＩ: 系统性红斑狼疮反应者指数ꎻ ＢＩＣＬＡ: 基于不列颠群岛狼疮评估小组的综合狼疮评估 参 考 文 献 [１] Ｚｈａｎｇ Ｆꎬ Ｂａｅ ＳＣꎬ Ｂａｓｓ Ｄꎬ ｅｔ ａｌ. Ａ ｐｉｖｏｔａｌ ｐｈａｓｅ Ⅲꎬ ｒａｎｄｏｍ￣ ｉｓｅｄꎬ ｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｅｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｌｏｃａｔｅｄ ｉｎ Ｃｈｉｎａꎬ Ｊａｐａｎ ａｎｄ Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ [Ｊ]. Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓꎬ ２０１８ ꎬ ７７: ３５５￣ ３６３. [２] 中华医学会风湿病学分会ꎬ 国家皮肤与免疫疾病临床医 学研究中心ꎬ 中国系统性红斑狼疮研究协作组. ２０２０ 中 国系统性红斑狼疮诊疗指南 [Ｊ]. 中华内科杂志ꎬ ２０２０ꎬ ５９: １７２￣ １８５. [３] Ｆａｎｏｕｒｉａｋｉｓ Ａꎬ Ｋｏｓｔｏｐｏｕｌｏｕ Ｍꎬ Ａｌｕｎｎｏ Ａꎬ ｅｔ ａｌ. ２０１９ ｕｐ￣ ｄａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ＥＵＬＡＲ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ [Ｊ]. Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓꎬ ２０１９ꎬ