第十九章抗寄生虫药物 第一节概论 在化学治疗药物中,寄生虫病的治疗药物发展最早。远在2000多 年前,我国的第一部本草《神农本草经》共列了30多种驱虫药物。已 有世界上最早的抗疟药常山治疟与楝实、雷丸、贯众杀三虫的记载。到 唐代《千金方》中已列杀寸白虫药方11首。百年后在《外台秘要》中 收集可治疗寸白虫的药方达19首,其中常被采用的为芜荑、茱萸、石 榴根、狼牙、槟榔、南瓜子、榧子等驱虫药物,这些药物中,如石榴根、 槟榔、南瓜子和雷丸等至今仍在应用 17世纪30年代,发生了疟疾史上最重要的事件之一:西班牙人在 秘鲁发现金鸡钠( cinchona)树皮能治疗疟疾。此后2-3百年间,世界 各地都使用金鸡钠。1820年药学家分离出金鸡钠树皮的主要生物碱-奎 宁( quinine)。之后2个多世纪奎宁在治疗和预防疟疾中起到了重要作用 直至1944年才有化学合成的奎宁问世。德国人经过反复研究合成了扑 疟喹啉( plasmochin1925),开辟了疟疾化学治疗的新纪元。隔了十多 年又先后找到了阿的平( mapacrine)和氯喹( chloroquine)。后来又合成 了伯氨喹啉( primaquine)。临床上的大量应用,证明氯喹和伯氨喹啉具 有相当的优越性。在1949年又增加了一种疟疾预防药物,即乙胺嘧啶 (pyrimethamine) 在发现染料类物质具有治疗作用后,砷化合物被用于控制锥虫病 丝虫病和阿米巴病。此后非砷类一些重金属化合物如锑剂、锡、锌等用 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ 第十九章 抗寄生虫药物 第一节 概论 在化学治疗药物中，寄生虫病的治疗药物发展最早。远在 2000 多 年前，我国的第一部本草《神农本草经》共列了 30 多种驱虫药物。已 有世界上最早的抗疟药常山治疟与楝实、雷丸、贯众杀三虫的记载。到 唐代《千金方》中已列杀寸白虫药方 11 首。百年后在《外台秘要》中 收集可治疗寸白虫的药方达 19 首，其中常被采用的为芜荑、茱萸、石 榴根、狼牙、槟榔、南瓜子、榧子等驱虫药物，这些药物中，如石榴根、 槟榔、南瓜子和雷丸等至今仍在应用。 17 世纪 30 年代，发生了疟疾史上最重要的事件之一：西班牙人在 秘鲁发现金鸡钠(cinchona)树皮能治疗疟疾。此后 2－3 百年间，世界 各地都使用金鸡钠。1820 年药学家分离出金鸡钠树皮的主要生物碱-奎 宁(quinine)。之后2 个多世纪奎宁在治疗和预防疟疾中起到了重要作用。 直至 1944 年才有化学合成的奎宁问世。德国人经过反复研究合成了扑 疟喹啉（plasmochin 1925），开辟了疟疾化学治疗的新纪元。隔了十多 年又先后找到了阿的平(mapacrine)和氯喹（chloroquine）。后来又合成 了伯氨喹啉(primaquine)。临床上的大量应用，证明氯喹和伯氨喹啉具 有相当的优越性。在 1949 年又增加了一种疟疾预防药物，即乙胺嘧啶 (pyrimethamine)。 在发现染料类物质具有治疗作用后，砷化合物被用于控制锥虫病、 丝虫病和阿米巴病。此后非砷类一些重金属化合物如锑剂、锡、锌等用
于治疗黑热病、血吸虫病和丝虫病等。但因这些药物毒性较大而渐被淘 汰。随着现代医学的发展,新技术和方法的应用,使抗寄生虫病药物不 断更新换代,逐渐转向化学合成药物的研究方向。近十年来,已研制出 些高效、低毒的抗寄生虫药物,取得可喜的成效.如国内研制的青蒿 素( artemisinin)及其衍生物和磷酸咯萘啶φ pyronaridine)治疔耐氯喹恶性 疟疾;国外研制的甲氟喹( mefloquine)具有长效抗疟原虫的特点;吡喹 酮( praziquantel)已作为广谱杀吸虫、绦虫药物;苯并咪唑类药物如阿苯 达唑( albendazole)、甲苯达唑( mebendazole)为高效、安全的抗肠道蠕虫 的药物,前者对旋毛虫病、囊虫病、包虫病也有一定疗效。另外,伊维 菌素( (ivermectin)具有高效、低毒、抗虫谱广等特点;是继苯并咪唑类抗 蠕虫药后的另一种具有开发前景的药物。 虽然在发展抗寄生虫病药物方面已取得了一些成果,但与治疗其它 疾病的药物相比,抗寄生虫药物尚属有限。并且治疗寄生虫感染的大多 数化学药物为杂环化合物,尽管有驱虫作用,但也有一定的毒性;某些 寄生虫特定的寄生部位(如棘球蚴、囊尾蚴等)影响药物的作用效果。 另外,在现有的这些药物中,有的口服效果差,需静脉给药;有的毒性 大以及幼虫对药物的敏感性差和存在抗药性问题等。治疗蠕虫感染的药 物只有少数几种化合物,而抗性的发展和传播已降低了多数常用药的价 值并减少治疗的选择。发现和开发新药已成为战略的必需。因此迫切需 要发展高效、低毒、广谱的抗寄生虫病药物。 对化疗药物抗虫机制的研究也有一些新进展,如免疫依赖性、抗性 逆转等。这些发现给化疗研究提供了新的思路。例如,对抗药性问题 除了研究新药或联合用药这些传统途径外,还可研究如何逆转寄生虫的 抗药性,使之恢复对原已不敏感药物的敏感性。这在疟疾方面已有研究 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ 于治疗黑热病、血吸虫病和丝虫病等。但因这些药物毒性较大而渐被淘 汰。随着现代医学的发展，新技术和方法的应用，使抗寄生虫病药物不 断更新换代，逐渐转向化学合成药物的研究方向。近十年来，已研制出 一些高效、低毒的抗寄生虫药物，取得可喜的成效．如国内研制的青蒿 素(artemisinin)及其衍生物和磷酸咯萘啶(pyronaridine)治疗耐氯喹恶性 疟疾；国外研制的甲氟喹(mefloquine)具有长效抗疟原虫的特点；吡喹 酮(praziquantel)已作为广谱杀吸虫、绦虫药物；苯并咪唑类药物如阿苯 达唑(albendazole)、甲苯达唑(menbendazole)为高效、安全的抗肠道蠕虫 的药物，前者对旋毛虫病、囊虫病、包虫病也有一定疗效。另外，伊维 菌素(ivermectin)具有高效、低毒、抗虫谱广等特点；是继苯并咪唑类抗 蠕虫药后的另一种具有开发前景的药物。 虽然在发展抗寄生虫病药物方面已取得了一些成果，但与治疗其它 疾病的药物相比，抗寄生虫药物尚属有限。并且治疗寄生虫感染的大多 数化学药物为杂环化合物，尽管有驱虫作用，但也有一定的毒性；某些 寄生虫特定的寄生部位（如棘球蚴、囊尾蚴等）影响药物的作用效果。 另外，在现有的这些药物中，有的口服效果差，需静脉给药；有的毒性 大以及幼虫对药物的敏感性差和存在抗药性问题等。治疗蠕虫感染的药 物只有少数几种化合物，而抗性的发展和传播已降低了多数常用药的价 值并减少治疗的选择。发现和开发新药已成为战略的必需。因此迫切需 要发展高效、低毒、广谱的抗寄生虫病药物。 对化疗药物抗虫机制的研究也有一些新进展，如免疫依赖性、抗性 逆转等。这些发现给化疗研究提供了新的思路。例如，对抗药性问题， 除了研究新药或联合用药这些传统途径外，还可研究如何逆转寄生虫的 抗药性，使之恢复对原已不敏感药物的敏感性。这在疟疾方面已有研究
报道。又如,研究化疗的免疫协同作用和免疫依赖作用,有可能借助和 利用免疫机制(如细胞因子、抗体等)改善宿主的免疫状况,使增强对 某些寄生虫感染的化疗效果。 抗寄生虫药物治疗的意义 防治寄生虫病药物应用的目的,在于消灭人(或家畜)体内的寄生 虫,它不仅可以治愈或减轻病情,促进人体健康,而且可减少由这些寄 生虫引起的发病率。尽管化疗后可能会发生再感染,但可使疾病获得短 期缓解,有助于生活质量的提高;并且,有效治疗能够消灭传染源,切 断传播途径,预防寄生虫感染。在寄生虫病的防治工作中起到重要的作 用 、化学治疗中药物、寄生虫与宿主间的相互关系 化学治疗中药物、寄生虫与宿主间存在着复杂的相互关系。首先, 药物可以通过不同机制抑制、消灭体内的寄生虫,而寄生虫在强大的药 物选择压力下出现了抗药性;其次,药物在体内能否充分发挥其抗寄生 虫作用,与其在体内被吸收、分布和代谢密切相关。如要驱除肠道内寄 生虫,应尽量减少药物的吸收以保持肠道内的药物浓度;如要消灭血液 或组织内寄生虫,则必须促进药物的吸收并分布至寄生部位。而理想的 抗寄生虫药物,应对体内寄生虫有高度的选择性,并对宿主本身无毒性。 目前所用药物还都不能符合这个理想,在有效剂量时,对于宿主都表现 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ 报道。又如，研究化疗的免疫协同作用和免疫依赖作用，有可能借助和 利用免疫机制（如细胞因子、抗体等）改善宿主的免疫状况，使增强对 某些寄生虫感染的化疗效果。 一、抗寄生虫药物治疗的意义 防治寄生虫病药物应用的目的，在于消灭人（或家畜）体内的寄生 虫，它不仅可以治愈或减轻病情，促进人体健康，而且可减少由这些寄 生虫引起的发病率。尽管化疗后可能会发生再感染，但可使疾病获得短 期缓解，有助于生活质量的提高；并且，有效治疗能够消灭传染源，切 断传播途径，预防寄生虫感染。在寄生虫病的防治工作中起到重要的作 用。 二、化学治疗中药物、寄生虫与宿主间的相互关系 化学治疗中药物、寄生虫与宿主间存在着复杂的相互关系。首先， 药物可以通过不同机制抑制、消灭体内的寄生虫，而寄生虫在强大的药 物选择压力下出现了抗药性；其次，药物在体内能否充分发挥其抗寄生 虫作用，与其在体内被吸收、分布和代谢密切相关。如要驱除肠道内寄 生虫，应尽量减少药物的吸收以保持肠道内的药物浓度；如要消灭血液 或组织内寄生虫，则必须促进药物的吸收并分布至寄生部位。而理想的 抗寄生虫药物，应对体内寄生虫有高度的选择性，并对宿主本身无毒性。 目前所用药物还都不能符合这个理想，在有效剂量时，对于宿主都表现
出一定的不良反应;再次,单纯药物因素常常不能杀死所有的寄生虫, 疗效还依赖于体内免疫反应。例如无疟史机体的免疫力不强,且主要是 非特异性的。原虫感染后,将产生特异性免疫反应,能促进药物的作用, 即使在中度抗性原虫存在的情况下,也能达到满意的治疗效果。而由于 药物作用后,寄生虫大量死亡,释放出较多的异性蛋白导致宿主产生变 态反应。因此,我们必须了解药物、宿主和寄生虫三者之间的关系,掌 握其规律,以便充分发挥药物的治疗作用,而减少不良反应。 药物 不良反应 吸收 分布 消灭 代谢 抗药性 免疫协同、依赖 宿主 二寄生虫 变态反应 图19-1药物、宿主、寄生虫之间的相互关系 三、抗寄生虫药物的作用机制 药物可以通过不同机制损害寄生虫。一种药物亦可能有多种作用方 式。现多以干扰寄生虫的生化代谢过程来解释。兹将几种主要方式简介 如下
~ PAGE 21 ~ 出一定的不良反应；再次，单纯药物因素常常不能杀死所有的寄生虫， 疗效还依赖于体内免疫反应。例如无疟史机体的免疫力不强，且主要是 非特异性的。原虫感染后，将产生特异性免疫反应，能促进药物的作用， 即使在中度抗性原虫存在的情况下，也能达到满意的治疗效果。而由于 药物作用后，寄生虫大量死亡，释放出较多的异性蛋白导致宿主产生变 态反应。因此，我们必须了解药物、宿主和寄生虫三者之间的关系，掌 握其规律，以便充分发挥药物的治疗作用，而减少不良反应。 药物 不良反应 吸收 抑制 分布 消灭 代谢 抗药性 免疫协同、依赖 宿主 寄生虫 变态反应 图 19-1 药物、宿主、寄生虫之间的相互关系 三、抗寄生虫药物的作用机制 药物可以通过不同机制损害寄生虫。一种药物亦可能有多种作用方 式。现多以干扰寄生虫的生化代谢过程来解释。兹将几种主要方式简介 如下：
(一)抗叶酸代谢 疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸,必须自身合成叶酸并转 变为四氢叶酸后,才能在合成核酸的过程中被利用。乙胺嘧啶对疟原虫 的二氢叶酸还原酶有较大的亲和力,并能抑制其活性,阻断二氢叶酸还 原为四氢叶酸,阻碍核酸的合成。磺胺类与砜类与对-氨基苯甲酸竞争二 氢喋酸合成酶结合部位,后者催化对氨基苯甲酸与磷酸化喋啶的缩合反 应以生成二氢喋酸。二氢喋酸再转变成二氢叶酸,后者作为辅助因子参 与形成核酸合成所需的嘌呤前体。 (二)影响能量转换 伯氨喹能抑制原虫线粒体的氧化作用,使虫体摄氧量减少,严重破 坏其糖代谢和氧化过程。甲硝唑( metronidazole)抑制原虫(阿米巴、贾 第虫、结肠小袋纤毛虫、利什曼原虫)的氧化还原反应,使原虫的氮链 发生断裂而死亡。吡喹酮对虫体糖代谢有明显抑制作用,影响虫体摄入 葡萄糖,促进糖原分解,使糖原明显减少或消失(致能源耗竭),从而 杀灭虫体。阿苯达唑、甲苯达唑等苯并咪唑类药物抑制线虫对葡萄糖的 摄取,减少糖原量,减少ATP生成,妨碍虫体生长发育。氯硝柳胺 ( niclosamide抑制绦虫线粒体内ADP的无氧磷酸化,阻碍产能过程,也 抑制葡萄糖摄取,使虫体退变死亡。左旋咪唑(levaπ isole)能选择性地 抑制线虫虫体肌肉内的琥珀酸脱氢酶,影响虫体肌肉的无氧代谢,使虫 体麻痹,随肠蠕动而排出。 (三)抑制蛋白质合成 青蒿素及其衍生物能抑制异亮氨酸掺入疟原虫蛋白质,从而抑制疟 原虫蛋白质合成。喹啉类药物(氯喹等)是通过抑制滋养体分解血红蛋 白,使疟原虫不能从分解的血红蛋白中获得足够的氨基酸,进而影响疟 PAGE 21
~ PAGE 21 ~ （一）抗叶酸代谢 疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸，必须自身合成叶酸并转 变为四氢叶酸后，才能在合成核酸的过程中被利用。乙胺嘧啶对疟原虫 的二氢叶酸还原酶有较大的亲和力，并能抑制其活性，阻断二氢叶酸还 原为四氢叶酸，阻碍核酸的合成。磺胺类与砜类与对-氨基苯甲酸竞争二 氢喋酸合成酶结合部位，后者催化对氨基苯甲酸与磷酸化喋啶的缩合反 应以生成二氢喋酸。二氢喋酸再转变成二氢叶酸，后者作为辅助因子参 与形成核酸合成所需的嘌呤前体。 （二）影响能量转换 伯氨喹能抑制原虫线粒体的氧化作用，使虫体摄氧量减少，严重破 坏其糖代谢和氧化过程。甲硝唑(metronidazole)抑制原虫（阿米巴、贾 第虫、结肠小袋纤毛虫、利什曼原虫）的氧化还原反应，使原虫的氮链 发生断裂而死亡。吡喹酮对虫体糖代谢有明显抑制作用，影响虫体摄入 葡萄糖，促进糖原分解，使糖原明显减少或消失（致能源耗竭），从而 杀灭虫体。阿苯达唑、甲苯达唑等苯并咪唑类药物抑制线虫对葡萄糖的 摄取，减少糖原量，减少 ATP 生成，妨碍虫体生长发育。氯硝柳胺 (niclosamide)抑制绦虫线粒体内 ADP 的无氧磷酸化，阻碍产能过程，也 抑制葡萄糖摄取，使虫体退变死亡。左旋咪唑(levamisole)能选择性地 抑制线虫虫体肌肉内的琥珀酸脱氢酶，影响虫体肌肉的无氧代谢，使虫 体麻痹，随肠蠕动而排出。 （三）抑制蛋白质合成 青蒿素及其衍生物能抑制异亮氨酸掺入疟原虫蛋白质，从而抑制疟 原虫蛋白质合成。喹啉类药物（氯喹等）是通过抑制滋养体分解血红蛋 白，使疟原虫不能从分解的血红蛋白中获得足够的氨基酸，进而影响疟