从图1中,我们可以看出,在测试期内,大致发生了5次此消彼长的过程。我们将 这一现象看作发生了5次战役,分别对它们进行研究。 令第i次战役中CD4的浓度为:x1,(i=1,2,34,5),相应的,HIV浓度为 x2,、(=1,2,3,45)。根据图1的数据,利用1 STOPT软件,我们解出了各次战役的C1,C2, n,n2,由此很容易得到各次战役的x12x2的表达式 第一次战役(t∈[-2,9): 1.242 第二次战役(t∈[9,14]) x2=41548.1357e38+0000294e083 x,=11937e2+0.154e02 第三次战役(t∈[4,20]) 107028+0.446e x2=40.738e-14-10.631e-0234 第四次战役(t∈[20,28]: x14=1514.5e"+786403 x,=0057e01n-002le012 第五次战役(t∈[28,37]) x1s=4.03e+2.65e01 x=10.8085e032+099179029 根据药理学常识,我们知道人体对药物有一个适应的过程,同时由于量变引起质变 的原理,我们知道可能服用一段时间后才能见效果。即服用一段时间后,才对CD4的 减少起抑制作用或对其增加起促进作用。 与此同时,病毒也在慢慢适应药物。根据物种进化论的知识我们知道,当生存环境 对某一物种突然变得恶劣时,环境对物种选择淘汰的同时,物种对环境也有一个适应的 过程。对于人体这一大环境,对于药物,病毒起初可能会被杀灭的很多,但那些抵抗力 强的病毒存活下来,并将它们的基因传给下一代病毒。这样这一代含抵抗力强的基因的 病毒就大于上一代同样特征的病毒,依次类推。最后将会出现所有的病毒抵抗力基因均 是表征抵抗力强的,而不是抵抗力弱的。也就是说,病毒已完全对此类药产生很强的抵 抗力了。此类药物对病毒已不起作用了。 分析这五次战役我们可以发现,在此消彼长的过程中,HIV的损失越来越小。这就
6 从图 1 中，我们可以看出，在测试期内，大致发生了 5 次此消彼长的过程。我们将 这一现象看作发生了 5 次战役，分别对它们进行研究。 令第 i 次 战役 中 CD4 的浓 度为： 1 ,( 1,2,3,4,5) i x i = ，相 应的 ，HIV 浓度为 2 ,( 1,2,3,4,5) i x i = 。根据图 1 的数据，利用 1STOPT 软件，我们解出了各次战役的 C1 ，C2 ， 1 r ， 2 r ，由此很容易得到各次战役的 1 2 x x, 的表达式： 第一次战役( t −[ 2,9] )： 0.0777 0.064 11 82.6 0.04 12 83.52e 2.57 1.242 3.784 t t t t x e x e e − − = + = + 第二次战役( t [9,14] )： 0.558 0.83 12 0.2 0.242 22 41548.1357 0.000294 11.937 0.154 t t t t x e e x e e − − = + = + 第三次战役( t [14, 20] )： 0.258 0.234 13 0.144 0.284 23 1.07 0.446 40.738 10.631 t t t t x e e x e e − − = + = − 第四次战役( t [20,28] )： 0.087 0.33 14 0.17 0.126 24 1514.5 78.64 0.057 0.021 t t t t x e e x e e − − − = + = − 第五次战役( t [28,37] ): 0.11 0.11 15 0.0342 0.10297 25 4.03 2.65 10.8085 0.99179 t t t t x e e x e e − − = + = + 根据药理学常识，我们知道人体对药物有一个适应的过程，同时由于量变引起质变 的原理，我们知道可能服用一段时间后才能见效果。即服用一段时间后，才对 CD4 的 减少起抑制作用或对其增加起促进作用。 与此同时，病毒也在慢慢适应药物。根据物种进化论的知识我们知道，当生存环境 对某一物种突然变得恶劣时，环境对物种选择淘汰的同时，物种对环境也有一个适应的 过程。对于人体这一大环境，对于药物，病毒起初可能会被杀灭的很多，但那些抵抗力 强的病毒存活下来，并将它们的基因传给下一代病毒。这样这一代含抵抗力强的基因的 病毒就大于上一代同样特征的病毒，依次类推。最后将会出现所有的病毒抵抗力基因均 是表征抵抗力强的，而不是抵抗力弱的。也就是说，病毒已完全对此类药产生很强的抵 抗力了。此类药物对病毒已不起作用了。 分析这五次战役我们可以发现，在此消彼长的过程中，HIV 的损失越来越小。这就
是因为HⅣ病毒的抗药性不断増强,使其増援率受药物的干扰不断减小。当第5次战役 结束后时,CD4兵力达到最大值,HIⅤ虽然也有相应减少,但是减少幅度已经非常小了。 此后,CD4虽然还有增长,但是HⅤ并不随之下降,反而逐渐呈上升趋势。所以,当 第5次战役结束后,即从第38周开始,应该停止用药,更换其它疗法 2、通过曲线拟合找出变化趋势 我们希望能够通过汇总平均后得出的数据,得出一个能够描述CD4和HV基本变 化趋势的函数 用 ORIGIN软件对这些数据进行拟合,我们得到能够反映CD4和HIV变化趋势的 模型Ⅱ: x1=1.7415+04041-063712+0.00373-836×10t2+639×107r x2=44937-0.3609+0038212-000173+307×10°x2-1.87×107t5 图像如图2所示: CD4实际值 拟合曲线 时间 一HⅣ实际值 拟合曲线 时间 图2 从图2中我们可以更明显看出,随着时间的推移,药物对于CD4的作用已经越来 越不明显,从第37周左右开始,CD4的个数开始减少;另一方面,在刚开始时药物确 实抑制了HⅣV的生长,但HⅤ的抗药性逐渐增强,药物对于HV的抑制作用逐渐减弱, 到第37周左右开始,HIⅤ明显増多。所以,应该从第38周开始停药。 3、模型Ⅲ—一基于BP神经网络的药效预测 (1)模型原理 鉴于神经网络在预测方面的强大功能和高精度,以及对非线性问题的很好逼近,故
7 是因为 HIV 病毒的抗药性不断增强，使其增援率受药物的干扰不断减小。当第 5 次战役 结束后时，CD4 兵力达到最大值，HIV 虽然也有相应减少，但是减少幅度已经非常小了。 此后，CD4 虽然还有增长，但是 HIV 并不随之下降，反而逐渐呈上升趋势。所以，当 第 5 次战役结束后，即从第 38 周开始，应该停止用药，更换其它疗法。 2、通过曲线拟合找出变化趋势。 我们希望能够通过汇总平均后得出的数据，得出一个能够描述 CD4 和 HIV 基本变 化趋势的函数。 用 ORIGIN 软件对这些数据进行拟合，我们得到能够反映 CD4 和 HIV 变化趋势的 模型Ⅱ： 2 3 5 4 7 5 1 x t t t t t 1.7415 0.4041 0.0637 0.0037 8.36 10 6.39 10 − − = + − + − + 2 3 5 4 7 5 2 x t t t t t 4.4937 0.3609 0.0382 0.0017 3.07 10 1.87 10 − − = − + − + − 图像如图 2 所示： -10 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 时 间 CD4 -10 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 时 间 HIV HIV实际值 拟合曲线 CD4实际值 拟合曲线 图 2 从图 2 中我们可以更明显看出，随着时间的推移，药物对于 CD4 的作用已经越来 越不明显，从第 37 周左右开始，CD4 的个数开始减少；另一方面，在刚开始时药物确 实抑制了 HIV 的生长，但 HIV 的抗药性逐渐增强，药物对于 HIV 的抑制作用逐渐减弱， 到第 37 周左右开始，HIV 明显增多。所以，应该从第 38 周开始停药。 3、模型Ⅲ——基于 BP 神经网络的药效预测 （1）模型原理： 鉴于神经网络在预测方面的强大功能和高精度，以及对非线性问题的很好逼近，故
采用这种方法来进行预测。而BP网络在预测中应用广泛,它是利用非线性可微分函数 进行权值训练的多层网络,它包含了神经网络中最为精华的部分,结构简单,可塑性强, 逼近性好,故我们采用BP网络来预测以后六周的CD4和HIV的含量指标 图3为BP神经网络的原理示意图 测得的CD4 含量指标 测试时刻 测得的HIV 含量指标 图3BP神经网络的原理示意图 网络的输入有1个元素,即测试时刻(周),网络的输出有2个元素,即测得的CD4 含量指标和测得的HIV含量指标。这样输入层有1个神经元,输出层也有2个神经元, 中间层的神经元个数可取不同值进行尝试,取误差最小的为最终结果。 网络中间层神经元函数采用S型正切函数 tansig,输出层神经元函数采用S型对数 函数 logsig,用变量 threshold用于规定输入向量的最大值和最小值,最大值为1,最 小值为0,设定网络的训练函数为 trainlm,它采用 Levenberg-Marquardt算法进行网 络学习。 (2)模型准备(数据归一化): 在训练之前应将所有数据归一化处理,使其落在[0,1]区间,对于测试时刻(周)和 测得的HIV的含量指标,我们采用的归一化函数是:Y=log(x/5;对于测得的CD4含 量指标,我们采用的归一化函数是:Y=log(xy10。 这是因为数值相差较大,须采用不同的归一化函数。 需要说明的是:测试时间数据中有第0周,由于0取对数无意义,故训练采用的测 试时刻均加1。返回结果时均减1即可。 3、模型求解: 我们用这种方法预测第47,48,49,50,51,52周的CD4及HIV的含量指标。 输入向量P为46周及46周之前的测试时刻加1,目标向量T为对应测试时刻测得 的CD4含量指标和HⅣⅤ含量指标。测试向量 P test为后六周的周数加1,经多次尝试, 当模型的训练次数取6000,训练目标为0.01,学习速率为0.1,中间神经元个数取11 时误差最小(图4为训练误差曲线)
8 采用这种方法来进行预测。而 BP 网络在预测中应用广泛，它是利用非线性可微分函数 进行权值训练的多层网络，它包含了神经网络中最为精华的部分，结构简单，可塑性强， 逼近性好，故我们采用 BP 网络来预测以后六周的 CD4 和 HIV 的含量指标。 图 3 为 BP 神经网络的原理示意图。 测得的 CD4 含量指标 测试时刻 测得的 HIV 含量指标 . . 图 3 BP 神经网络的原理示意图 网络的输入有 1 个元素，即测试时刻（周），网络的输出有 2 个元素，即测得的 CD4 含量指标和测得的 HIV 含量指标。这样输入层有 1 个神经元，输出层也有 2 个神经元， 中间层的神经元个数可取不同值进行尝试，取误差最小的为最终结果。 网络中间层神经元函数采用 S 型正切函数 tansig，输出层神经元函数采用 S 型对数 函数 logsig，用变量 threshold 用于规定输入向量的最大值和最小值，最大值为 1，最 小值为 0，设定网络的训练函数为 trainlm，它采用 Levenberg-Marquardt 算法进行网 络学习。 （2）模型准备（数据归一化）： 在训练之前应将所有数据归一化处理，使其落在[0,1]区间，对于测试时刻（周）和 测得的 HIV 的含量指标 ，我们采用的归一化函数是： Y=log(x)/5；对于测得的 CD4 含 量指标，我们采用的归一化函数是： Y=log(x)/10。 这是因为数值相差较大，须采用不同的归一化函数。 需要说明的是：测试时间数据中有第 0 周，由于 0 取对数无意义，故训练采用的测 试时刻均加 1。返回结果时均减 1 即可。 3、模型求解： 我们用这种方法预测第 47，48，49，50，51，52 周的 CD4 及 HIV 的含量指标。 输入向量 P 为 46 周及 46 周之前的测试时刻加 1，目标向量 T 为对应测试时刻测得 的 CD4 含量指标和 HIV 含量指标。测试向量 P_test 为后六周的周数加 1，经多次尝试， 当模型的训练次数取 6000，训练目标为 0.01,学习速率为 0.1，中间神经元个数取 11 时误差最小（图 4 为训练误差曲线） 1 1 n 3 2 1 2
Performance is 0.00729407 Goal is 0.01 10 10 Stop Tt 9 Epoch 图4 将得出的结果为经过反归一化后,我们得到结果如表2所 表2 测试时刻(周) CD4含量指标13402151151229966407784923624271478466 HIV含量指标4855054986639497713795735124162 可以看出,在47周之后CD4浓度一直呈下降趋势,HIV含量一直呈上升趋势,我们 认为,从37周开始,药物的效力逐渐减小。所以在37周停药是正确的 七、问题2的模型建立与求解 1、基于超调量和峰值时间指标的药效评价模型 (一)模型的建立与原理说明 前面我们说过,一般而言,在服用药物的最初阶段,人体对药物有一适应过程,药 效不大。但如果是较好的药物,一开始就出现较好的效果,且由于起初病毒抗药性并不 好,故效用力会保持或增强。服用药物一段时间后,病毒对药物已渐渐适应。故效用力 增加的趋势将逐渐缓和,当病毒对药物的适应性増加到一定程度时,药的效用力将不会 增加,开始下降。综合以上分析我们认为效用力的变化应分为三个阶段(如图5所示): 阶段:几乎为零 第二阶段:逐渐上升,直至最大 第三阶段:到达最大值以后,开始下降,此后一直下降
9 图 4 将得出的结果为经过反归一化后，我们得到结果如表 2 所示： 表 2 测试时刻（周） 47 48 49 50 51 52 CD4 含量指标 134.0215 115.1229 96.6407 78.4923 62.4271 47.8466 HIV 含量指标 4.8550 5.4986 6.3949 7.7137 9.5735 12.4162 可以看出，在 47 周之后 CD4 浓度一直呈下降趋势，HIV 含量一直呈上升趋势，我们 认为，从 37 周开始，药物的效力逐渐减小。所以在 37 周停药是正确的。 七、问题 2 的模型建立与求解 1、基于超调量和峰值时间指标的药效评价模型 （一）模型的建立与原理说明 前面我们说过，一般而言，在服用药物的最初阶段，人体对药物有一适应过程，药 效不大。但如果是较好的药物，一开始就出现较好的效果，且由于起初病毒抗药性并不 好，故效用力会保持或增强。服用药物一段时间后，病毒对药物已渐渐适应。故效用力 增加的趋势将逐渐缓和，当病毒对药物的适应性增加到一定程度时，药的效用力将不会 增加，开始下降。综合以上分析我们认为效用力的变化应分为三个阶段（如图 5 所示）： 第一阶段：几乎为零， 第二阶段：逐渐上升，直至最大 第三阶段：到达最大值以后，开始下降，此后一直下降
图5药物的效用力曲线 在本题中,我们用CD4的含量指标表示药物的效用力。当CD4的含量基本以原趋 势减少,我们认为药物的效用力为零;当CD4的含量基本保持不变一小段时间后上升 或直接上升至最大值,我们认为药物的效用力逐渐增加;当CD4的含量达到最大时 认为药物的效用力达到最大;当CD4的含量直接下降或基本保持不变一小段时间后下 降,药物的效用力下降。 这个过程与自动控制理论中的阶跃响应过程2相似,故我们可引用自动控制理论中 时域分析时评价系统性能的指标来评价药物的效用力。 模型Ⅳ—一基于超调量和峰值时间指标的药效评价模型 在自动控制理论中,一个二阶系统输入单位阶跃信号,定义输出用c(t)表示。输出 曲线从零开始逐渐上升,直至达到峰值,后曲线下降,这个小过程称为超调,此最大值 称为峰值,用c(max)表示;最大值点的时间叫做峰值时间,用tn表示。我们前面分析的 药物效用力的变化过程与此相似 我们将人体看作一个动态系统,从0周开始给病人服药,对于同一种疗法的每人每 天服用的药量相同,一直持续下去直到试验结束。所以给病人服用药物认为是施加一个 单位阶跃信号。 在自动控制理论中,动态响应的性能指标中最为重要的两个指标为峰值时间t,和超 调量σn。其中,超调量为 c(max)-c(∞) c(∞)×100% c(∞)为最终稳态时输出值,但此处是用来评价疗效,应与病人的最初情况作比较,所以 我们用系统最初值来代替。 据此我们给出药效评价的指标 (1)超调量δ,如下式 6.=(max)-c()×100 c(0)
10 图 5 药物的效用力曲线 在本题中，我们用 CD4 的含量指标表示药物的效用力。当 CD4 的含量基本以原趋 势减少，我们认为药物的效用力为零；当 CD4 的含量基本保持不变一小段时间后上升 或直接上升至最大值，我们认为药物的效用力逐渐增加；当 CD4 的含量达到最大时， 认为药物的效用力达到最大；当 CD4 的含量直接下降或基本保持不变一小段时间后下 降，药物的效用力下降。 这个过程与自动控制理论中的阶跃响应过程[2]相似，故我们可引用自动控制理论中 时域分析时评价系统性能的指标来评价药物的效用力。 模型Ⅳ——基于超调量和峰值时间指标的药效评价模型： 在自动控制理论中，一个二阶系统输入单位阶跃信号，定义输出用 c t() 表示。输出 曲线从零开始逐渐上升，直至达到峰值，后曲线下降，这个小过程称为超调，此最大值 称为峰值，用 c(max)表示；最大值点的时间叫做峰值时间，用 p t 表示。我们前面分析的 药物效用力的变化过程与此相似。 我们将人体看作一个动态系统，从 0 周开始给病人服药，对于同一种疗法的每人每 天服用的药量相同，一直持续下去直到试验结束。所以给病人服用药物认为是施加一个 单位阶跃信号。 在自动控制理论中，动态响应的性能指标中最为重要的两个指标为峰值时间 p t 和超 调量 p 。其中，超调量为： (max) ( ) 100% ( ) p c c c − = c( ) 为最终稳态时输出值，但此处是用来评价疗效，应与病人的最初情况作比较，所以 我们用系统最初值来代替。 据此我们给出药效评价的指标： （1）超调量 p ，如下式 (max) (0) 100% (0) p c c c − =