艾滋病疗法评价及疗效预测 作者:刘坤邵定夫张亚兰 (206年“高教”杯全国赛B题国家一等奖) 摘要 艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一,虽然有一些针对艾滋病的疗法,但迄今 为止还没有关于这些疗法疗效的评价和预测方法,因此合理评价艾滋病疗法及预测其疗 效有着重要的意义。 在处理问题(1)时,本文首先将CD4与HV之间的相互作用与人类战争类比,利用 阶常系数微分方程组建立了模型Ⅰ,即“战争模型”。基于该模型,给出了病人接受 治疗后体内CDA与HIⅤ含量的变化规律。接着利用曲线拟合方法,建立了模型Ⅱ,给出 了CD4与HIⅤ含量的变化趋势曲线。另外,还建立了基于BP神经网络的预测模型ⅢI, 对测试期后的CDA和HIV含量变化进行了预测。三个模型得出的结论均为:应该从第38 周起停止用药。 在处理问题(2)时,本文提出了“药物效用力”概念,基于超调量和峰值时间指标, 建立了模型Ⅳ,即药效评价模型。将病人分为25岁以下、25岁至45岁、45岁以上等 三个年龄段,得到这些年龄段病人的最优疗法分别是第4种、第3种和第4种。接着, 本文用BP神经网络预测了这几种最优疗法继续使用的疗效,发现采用第4种疗法的第 类病人应该在第40周停药,另外两类病人可以在一段时间内继续使用他们的最优疗 法。另外,考虑到治疗方案可能是多种疗法的组合,因此建立了以疗效最大为目标函数 的规划模型V。从中得出在治疗期内最佳的治疗方案为:第一类和第三类病人一直使用 第4种疗法;第二类病人使用第3种疗法31周,使用第四种疗法9周。 问题(3)要求考虑病人的经济承受能力。本文建立了以疗效最大和花费最少为目标 函数的双目标规划模型Ⅵ。利用偏好系数加权法,将双目标转化为单目标。在考虑了病 人的经济承受能力之后,提出了合理的约束条件,并以我国为例,求解出在治疗期间内 的最佳治疗方案为:第一类病人使用第3种疗法16周,使用第4种疗法24周;第二类 病人使用第1种疗法34周,使用第3种疗法3周,使用第4种疗法3周:第三类病人 使用第1种疗法16周,使用第3种疗法24周。 最后,本文对治疗时用药量的选择进行了讨论,提出了药物量的最优选择模型,基 于该模型的特点,建议用大系统总体优化方法和模拟退火混合遗传算法求解该模型。 关键词:战争模型BP神经网络疗效预测疗效评价最优化
1 艾滋病疗法评价及疗效预测 作者：刘坤 邵定夫 张亚兰 （2006 年“高教”杯全国赛 B 题 国家一等奖） 摘 要 艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，虽然有一些针对艾滋病的疗法，但迄今 为止还没有关于这些疗法疗效的评价和预测方法，因此合理评价艾滋病疗法及预测其疗 效有着重要的意义。 在处理问题(1)时，本文首先将 CD4 与 HIV 之间的相互作用与人类战争类比，利用 一阶常系数微分方程组建立了模型Ⅰ,即“战争模型”。基于该模型，给出了病人接受 治疗后体内 CD4 与 HIV 含量的变化规律。接着利用曲线拟合方法，建立了模型Ⅱ，给出 了 CD4 与 HIV 含量的变化趋势曲线。另外，还建立了基于 BP 神经网络的预测模型Ⅲ， 对测试期后的 CD4 和 HIV 含量变化进行了预测。三个模型得出的结论均为：应该从第 38 周起停止用药。 在处理问题(2)时，本文提出了“药物效用力”概念，基于超调量和峰值时间指标， 建立了模型Ⅳ，即药效评价模型。将病人分为 25 岁以下、25 岁至 45 岁、45 岁以上等 三个年龄段，得到这些年龄段病人的最优疗法分别是第 4 种、第 3 种和第 4 种。接着， 本文用 BP 神经网络预测了这几种最优疗法继续使用的疗效，发现采用第 4 种疗法的第 一类病人应该在第 40 周停药，另外两类病人可以在一段时间内继续使用他们的最优疗 法。另外，考虑到治疗方案可能是多种疗法的组合，因此建立了以疗效最大为目标函数 的规划模型Ⅴ。从中得出在治疗期内最佳的治疗方案为：第一类和第三类病人一直使用 第 4 种疗法；第二类病人使用第 3 种疗法 31 周，使用第四种疗法 9 周。 问题(3)要求考虑病人的经济承受能力。本文建立了以疗效最大和花费最少为目标 函数的双目标规划模型Ⅵ。利用偏好系数加权法，将双目标转化为单目标。在考虑了病 人的经济承受能力之后，提出了合理的约束条件，并以我国为例，求解出在治疗期间内 的最佳治疗方案为：第一类病人使用第 3 种疗法 16 周，使用第 4 种疗法 24 周；第二类 病人使用第 1 种疗法 34 周，使用第 3 种疗法 3 周，使用第 4 种疗法 3 周；第三类病人 使用第 1 种疗法 16 周，使用第 3 种疗法 24 周。 最后，本文对治疗时用药量的选择进行了讨论，提出了药物量的最优选择模型，基 于该模型的特点，建议用大系统总体优化方法和模拟退火混合遗传算法求解该模型。 关 键 词： 战争模型 BP 神经网络 疗效预测 疗效评价 最优化
、问题的背景 艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一,从1981年发现以来的20多年间,它已 经吞噬了近3000万人的生命 艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺损综合症”,英文简称AIDS,它是由艾滋病毒 (医学全名为“人体免疫缺损病毒”,英文简称HIV)引起的。这种病毒破坏人的免疫 系统,使人体丧失抵抗各种疾病的能力,从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4 细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用,当CD4被HIV感染而裂解时,其数量会急剧 减少,HIⅤ将迅速增加,导致AIDS发作 艾滋病治疗的目的,是尽量减少人体内HIV的数量,同时产生更多的CD4,至少要 有效地降低CD4减少的速度,以提高人体免疫能力。 迄今为止人类还没有找到能根治AIDS的疗法,目前的一些AIDS疗法不仅对人体 有副作用,而且成本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的AIDS疗 二、问题的提出与重述 现在得到了美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据。ACTG320(见附件 1)是同时服用 zidovud ine(齐多夫定), lamud ine(拉美夫定)和 indinavir(茚地那韦) 3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HⅤ的浓度(每毫升血液里的数量) 193A(见附件2)是将1300多名病人随机地分为4组,每组按下述4种疗法中的一种 服药,大约每隔8周测试的CDA4浓度(这组数据缺HIV浓度,它的测试成本很高)。4 种疗法的日用药分别为:600 mg zidovud ine或400 mg didanosine(去羟基苷),这两种药 按月轮换使用;600 mg zidovud ine加225 mg zalcitabine(扎西他滨);600 mg zidovud ine 加400 mg didanosine;600 mg zidovudine加400 mg didanosine,再加400 mg nevirapine (奈韦拉平)。 请你完成以下问题 (1)利用附件1的数据,预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间(继续 治疗指在测试终止后继续服药,如果认为继续服药效果不好,则可选择提前终止治疗)。 (2)利用附件2的数据,评价4种疗法的优劣(仅以CD4为标准),并对较优的疗 法预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间。 (3)艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下:600mg zidovud ine1.60美元,400 mg didanosine0.85美元,225 mg zalcitabine185美元,400mg nevirapine120美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用,对(2)中的评价和预测(或 者提前终止)有什么改变
2 一、问题的背景 艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，从 1981 年发现以来的 20 多年间，它已 经吞噬了近 3000 万人的生命。 艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺损综合症”，英文简称 AIDS，它是由艾滋病毒 （医学全名为“人体免疫缺损病毒”, 英文简称 HIV）引起的。这种病毒破坏人的免疫 系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力，从而严重危害人的生命。人类免疫系统的 CD4 细胞在抵御 HIV 的入侵中起着重要作用，当 CD4 被 HIV 感染而裂解时，其数量会急剧 减少，HIV 将迅速增加，导致 AIDS 发作。 艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内 HIV 的数量，同时产生更多的 CD4，至少要 有效地降低 CD4 减少的速度，以提高人体免疫能力。 迄今为止人类还没有找到能根治 AIDS 的疗法，目前的一些 AIDS 疗法不仅对人体 有副作用，而且成本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的 AIDS 疗 法。 二、问题的提出与重述 现在得到了美国艾滋病医疗试验机构 ACTG 公布的两组数据。 ACTG320（见附件 1）是同时服用 zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和 indinavir（茚地那韦） 3 种药物的 300 多名病人每隔几周测试的 CD4 和 HIV 的浓度（每毫升血液里的数量）。 193A（见附件 2）是将 1300 多名病人随机地分为 4 组，每组按下述 4 种疗法中的一种 服药，大约每隔 8 周测试的 CD4 浓度（这组数据缺 HIV 浓度，它的测试成本很高）。4 种疗法的日用药分别为：600mg zidovudine 或 400mg didanosine（去羟基苷），这两种药 按月轮换使用；600 mg zidovudine 加 2.25 mg zalcitabine（扎西他滨）；600 mg zidovudine 加 400 mg didanosine；600 mg zidovudine 加 400 mg didanosine，再加 400 mg nevirapine （奈韦拉平）。 请你完成以下问题： （1）利用附件 1 的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间（继续 治疗指在测试终止后继续服药，如果认为继续服药效果不好，则可选择提前终止治疗）。 （2）利用附件 2 的数据，评价 4 种疗法的优劣（仅以 CD4 为标准），并对较优的疗 法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。 (3) 艾滋病 药品的主 要供给商对 不发达国家 提供的药品 价格如下：600mg zidovudine 1.60 美元，400mg didanosine 0.85 美元，2.25 mg zalcitabine 1.85 美元，400 mg nevirapine 1.20 美元。如果病人需要考虑 4 种疗法的费用，对（2）中的评价和预测（或 者提前终止）有什么改变
三、基本假设 1、一种疗法测试的病人每天服药的时间和药量都严格一致 2、同一年龄段病人(问题分析中体现年龄分段)对同一疗法的药物反应相同 3、病人在测试期内被体外HIV病毒感染的概率为0。 4、患者体内除HIⅤ病毒外,没有其他入侵CD4细胞的病毒。 5、HIⅤ病毒只入侵CD4细胞,而不再入侵其它细胞。 6、药物进入体内后只与HIV病毒和CD4细胞相作用。 7、疗法的费用在测试时间内保持不变 8、药物的供应量充足,即不会出现供不应求的情况。 9、病人均积极配合治疗 10、假定题目要求研究的测试期为40周 四、主要变量符号说明 为了便于描述问题,我们用一些符号来代替问题中涉及的一些基本变量,如表1所 示。其他一些变量将在文中陆续说明。 表1主要变量符号说明一览表 符号 时间 问题1中第t周测得的CD4含量。 问题1中第t周测得的HIV。 超调量,疗法的评价指标 y(1) 问题2、3中,第t周测得的CD4含量 测试期总时长 疗法每日所需的费用 全国人均收入 全国最低生活保证金平均水平 五、问题的分析 题目的第一问要求我们利用附件1的数据预测该种疗法的治疗效果。从附件1中我 们可以看出,三百多名病人的检测次数、时间、数据的完整程度都有很大差别,直接进 行分析是不可能的。但是,可以认为开始接受测试的时间都是相同的,这样,我们决定 将检测时间相同的数据进行汇总分析,从中寻找出疗法的规律 第二问要求对四种疗法进行比较评价。和第一问一样,每个病人的检测次数、时间
3 三、基本假设 1、一种疗法测试的病人每天服药的时间和药量都严格一致。 2、同一年龄段病人（问题分析中体现年龄分段）对同一疗法的药物反应相同。 3、病人在测试期内被体外 HIV 病毒感染的概率为 0。 4、患者体内除 HIV 病毒外，没有其他入侵 CD4 细胞的病毒。 5、HIV 病毒只入侵 CD4 细胞，而不再入侵其它细胞。 6、药物进入体内后只与 HIV 病毒和 CD4 细胞相作用。 7、疗法的费用在测试时间内保持不变。 8、药物的供应量充足，即不会出现供不应求的情况。 9、病人均积极配合治疗。 10、假定题目要求研究的测试期为 40 周。 四、主要变量符号说明 为了便于描述问题，我们用一些符号来代替问题中涉及的一些基本变量，如表 1 所 示。其他一些变量将在文中陆续说明。 表 1 主要变量符号说明一览表 符号 意义 t 时间 x t 1 ( ) 问题 1 中第 t 周测得的 CD4 含量。 x t 2 ( ) 问题 1 中第 t 周测得的 HIV。 p 超调量，疗法的评价指标。 y t() 问题 2、3 中，第 t 周测得的 CD4 含量。 T 测试期总时长 s 疗法每日所需的费用 k 全国人均收入 0 k 全国最低生活保证金平均水平 五、问题的分析 题目的第一问要求我们利用附件 1 的数据预测该种疗法的治疗效果。从附件 1 中我 们可以看出，三百多名病人的检测次数、时间、数据的完整程度都有很大差别，直接进 行分析是不可能的。但是，可以认为开始接受测试的时间都是相同的，这样，我们决定 将检测时间相同的数据进行汇总分析，从中寻找出疗法的规律。 第二问要求对四种疗法进行比较评价。和第一问一样，每个病人的检测次数、时间
等都有差异,所以还是要将检测时间相同的数据进行汇总分析。另外,不同年龄段的病 人CD4的含量情况不同,所以必须分年龄段进行处理。而且,我们应该能够建立一个 优化模型,找到一种疗效最好的疗法搭配方案 第三问实质上就是对于第二问的扩展。我们可以建立一个以疗效最好和药费最少为 目标函数的双目标规划模型,从中得出最优的疗法方案 六、问题1的模型建立与求解 我们首先将附件一中的数据利用 EXCEL进行处理,将数据汇总之后,将同一周进 行测试的病人的CD4和HⅤ的含量指标取平均值(数据见附录1)。根据得出来的数据, 以测试时间为横坐标,得出来的指标平均值为纵坐标,我们绘制出了图1: 一CD40.02乘以10个/u 专一HⅣ单位不详) 20 测试时间 图1 其中,CD4的数值较HIV要大得多,因此,我们在绘图时,将原数据乘以0.02 根据图1,我们采用了三种方法来对药效进行预测: 1、用战争模型解释变化过程 从图1中我们可以看出,CD4与HIV基本呈现出一种此消彼长的态势。就像两支 部队,在人体这个战场上你争我夺,进行一场大战。因此,我们决定用战争模型[]来解 释这幅图。 我们将CD4和HIV看作处于敌对状态的两支大军,CD4数量的减少和HIV的增多, 可以看成是当HIⅤ得到了有力的增援后,对CD4进攻占据优势,消灭了很多CD4。反 之,当CD4得到有力的增援后,将会成功地抵挡住HIV的进攻,同时对HV兵力造成 极大的消耗。我们将药物看作是在这场战争中大大增加CD4增援率与大大降低HV增 援率的一个因素。 我们用x(1)与x()来表示交战双方t时刻的兵力。由于两军进行的是短兵相接的正 面作战,我们认为,其中一方的战斗减员率只与敌方兵力有关,可以简单认为与对方军 力成正比。用b表示HIV对CD4的杀伤率,于是,CD4的战斗减员率即为bx,。同理
4 等都有差异，所以还是要将检测时间相同的数据进行汇总分析。另外，不同年龄段的病 人 CD4 的含量情况不同，所以必须分年龄段进行处理。而且，我们应该能够建立一个 优化模型，找到一种疗效最好的疗法搭配方案。 第三问实质上就是对于第二问的扩展。我们可以建立一个以疗效最好和药费最少为 目标函数的双目标规划模型，从中得出最优的疗法方案。 六、问题 1 的模型建立与求解 我们首先将附件一中的数据利用 EXCEL 进行处理，将数据汇总之后，将同一周进 行测试的病人的 CD4 和 HIV 的含量指标取平均值（数据见附录 1）。根据得出来的数据， 以测试时间为横坐标，得出来的指标平均值为纵坐标，我们绘制出了图 1： -10 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 测试时间 测试指标 CD4*0.02(乘 以 10个 /ul) HIV(单位不详 ) 图 1 其中，CD4 的数值较 HIV 要大得多，因此，我们在绘图时，将原数据乘以 0.02。 根据图 1，我们采用了三种方法来对药效进行预测： 1、用战争模型解释变化过程。 从图 1 中我们可以看出，CD4 与 HIV 基本呈现出一种此消彼长的态势。就像两支 部队，在人体这个战场上你争我夺，进行一场大战。因此，我们决定用战争模型[1]来解 释这幅图。 我们将 CD4 和 HIV 看作处于敌对状态的两支大军，CD4 数量的减少和 HIV 的增多， 可以看成是当 HIV 得到了有力的增援后，对 CD4 进攻占据优势，消灭了很多 CD4。反 之，当 CD4 得到有力的增援后，将会成功地抵挡住 HIV 的进攻，同时对 HIV 兵力造成 极大的消耗。我们将药物看作是在这场战争中大大增加 CD4 增援率与大大降低 HIV 增 援率的一个因素。 我们用 1 x t() 与 2 x t() 来表示交战双方 t 时刻的兵力。由于两军进行的是短兵相接的正 面作战，我们认为，其中一方的战斗减员率只与敌方兵力有关，可以简单认为与对方军 力成正比。用 b 表示 HIV 对 CD4 的杀伤率，于是，CD4 的战斗减员率即为 2 bx 。同理
HIV的战斗减员率为cx1 将CD4和HⅣV数量增多看作它们得到了増援。这个增援是由自身的复制等原因引 起的,在战争模型中,与己方兵力有关,我们令CD4和HV的增援率为ax1和Bx2° 由此,我们得到了模型Ⅰ一一战争模型: dx +B dx 点女 由(1)得 将(3)式代入(1)式,得到 )/(-b) -cx+所[(,-ax1)/(-b) 整理可得微分方程 +B d +(c )x1=0 b dt b dt +BaB c)=0 a+B la+B2 4(aB-bc) F 2 可以得到: +B, 2 4(aB-bc)(a-B) 又因为: 可以得到 (a-B)2≥0 由b>0,c>0可知bc>0 故 6°)2、4aB-bc) a+B 所以n≠F1,且都为实数 因此方程的解为x1=C1e"+C2e。类似可以得到x2
5 HIV 的战斗减员率为 1 cx 。 将 CD4 和 HIV 数量增多看作它们得到了增援。这个增援是由自身的复制等原因引 起的，在战争模型中，与己方兵力有关，我们令 CD4 和 HIV 的增援率为 1 ax 和 2 x 。 由此，我们得到了模型Ⅰ——战争模型： 1 1 2 2 1 2 (1) (2) dx ax bx dt dx cx x dt = − = − + 由（1）得： 1 1 2 (3) dx ax dt x b − = − 将（3）式代入（1）式，得到： 1 1 1 1 1 [( ) /( )] [( ) /( )] dx d ax b dt dx cx ax b dt dt − − = − + − − 整理可得微分方程： 2 1 1 2 1 1 ( ) ( ) 0 d x dx a a c x b dt b dt b + − + + − = 可以得到： 2 2 1,2 4( ) ( ) 2 a a a bc b b b r b + + − − = 又因为： 2 2 2 2 4( ) ( ) 4 ( ) a a bc a bc b b b + − − + − = 可以得到 2 ( ) 0 a − 由 b>0，c>0 可知 bc>0 故 2 2 4( ) ( ) a a bc b b + − − >0 所以 1 2 r r ,且都为实数。 因此方程的解为 1 2 1 1 2 r t r t x C e C e = + 。类似可以得到 2 x 。 1 2 ( ) 0 a a r r c b b b + − + − =