烷基氰化合物在CYP-450的作用下,经氧化代谢后会生成具有毒性的氰化物。氧化部位在氰基 的α-缺电子的碳原子上,形成不稳定的氰醇,该化合物不稳定易分解生成氰化物和醛。小分子烷 烃氰化合物的毒性大小为: CH-CN CHCH2CN>CHC (三)含氮化合物的氧化 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位:一是在和氮原子相连接的碳原子上发生N一脱烷基 化和脱氮反应,另一是发生N一氧化反应。 OH N-CH -NCH 一 N_c-H 3-1胺类化合物的氧化代谢 N一脱烷基化和脱胺反应 N一脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的两个不同方面,本质上都是碳一氮键的断裂,条件是与氮 原子相连的烷基碳原子上应有氢原子(即α一氢原子),该α一氢原子被氧化成羟基,生成的α一羟基胺 是不稳定的中间体,会发生自动裂解。该反应是(见图3-1)在CYP-450酶的作用下,在氮原子和a-碳 原子上发生电子转移所致。胺类药物的N一脱烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。叔 胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物,而伯胺代谢后,只有一种产物 R-C-R NH R一 F ThR CHzN--CHR R一 R F-CH2 如β受体阻滞剂普萘洛尔( Propranolol,3-32)的代谢有两条不同途径:
烷基氰化合物在CYP-450的作用下，经氧化代谢后会生成具有毒性的氰化物。氧化部位在氰基 的α-缺电子的碳原子上，形成不稳定的氰醇，该化合物不稳定易分解生成氰化物和醛。小分子烷 烃氰化合物的毒性大小为： (三 )含氮化合物的氧化 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上发生N—脱烷基 化和脱氮反应，另一是发生N—氧化反应。 1．N—脱烷基化和脱胺反应 N—脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的两个不同方面，本质上都是碳—氮键的断裂，条件是与氮 原子相连的烷基碳原子上应有氢原子(即α—氢原子)，该α—氢原子被氧化成羟基，生成的α—羟基胺 是不稳定的中间体，会发生自动裂解。该反应是(见图3—1)在CYP—450酶的作用下，在氮原子和α-碳 原子上发生电子转移所致。胺类药物的N—脱烷基代谢是这类药物的主要的和重要的代谢途径之一。叔 胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。 如β受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol，3—32)的代谢有两条不同途径：
而苯丙胺( Amphetamine,3-33)的代谢只有一个脱氨产物 N (3-33 氯胺酮( Ketamine,3-34)为甲基仲胺,代谢后先生成脱甲基产物(3-35),由于该代谢产 物氨基的α碳原子为叔碳原子,不能进行氧化羟基化,得不到进一步氧化脱氨基产物 NHCHs 胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基,以及其它 α氢原子的基团。取代基的体积越小,越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物,叔胺的脱烷基化反应速度比仲 胺快,这与它们之间的脂溶性有关。如利多卡因( Lidocaine,3-36)的代谢,脱第一个乙基比脱第二个乙 基容易 CHs CH2N ch放容易 Maack& NHCCH2"NH2 CHa N一脱烷基后代谢产物极性加大,亲水性增加,因此扩散通过细胞膜的速度降低,和受体的作用减 小,药物的生物活性下降。利多卡因进人中枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血一脑屏障 而产生中枢神经系统的毒副作用 胺类药物代谢脱N一烷基化后,通常会产生活性更强的药物,如三环类抗郁抑药物丙米嗪 ( Imipramine,3一37a)经脱N一甲基代谢生成地昔帕明( Desipramine,3-37b),它也具有抗郁抑活性 或产生毒副作用,如上述的利多卡因(3-36)的代谢以及N一异丙甲氧明(N- isopropyl- methoxamine, 3-38)经脱N-烷基后生成甲氧明( Methoxamine,3-39),会引起血压升高,临床上用于升高血压
而苯丙胺(Amphetamine，3—33)的代谢只有一个脱氨产物： 氯 胺酮 (K eta mi ne，3-3 4)为 甲 基仲 胺 ，代 谢 后先 生 成 脱 甲基 产 物 (3—3 5)，由 于该 代 谢 产 物氨基的α碳 原子 为 叔 碳 原 子， 不 能 进 行氧 化 羟 基 化， 得 不 到 进一 步 氧 化 脱 氨基 产 物。 胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其它 α氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲 胺快，这与它们之间的脂溶性有关。如利多卡因(Lidocaine，3—36)的代谢，脱第一个乙基比脱第二个乙 基容易。 N—脱烷基后代谢产物极性加大，亲水性增加，因此扩散通过细胞膜的速度降低，和受体的作用减 小，药物的生物活性下降。利多卡因进人中枢神经系统后产生的代谢产物由于难以扩散通过血—脑屏障， 而产生中枢神经系统的毒副作用。 胺 类 药 物 代 谢 脱 N— 烷 基 化 后 ， 通 常 会 产 生 活 性 更 强 的 药 物 ， 如 三 环 类 抗 郁 抑 药 物 丙 米 嗪 (Imipramine，3—37a)经脱N—甲基代谢生成地昔帕明(Desipramine，3—37b)，它也具有抗郁抑活性； 或产生毒副作用，如上述的利多卡因(3—36)的代谢以及N—异丙甲氧明(N-isopropyl-methoxamine， 3—38)经脱N-烷基后生成甲氧明(Methoxamine，3—39)，会引起血压升高，临床上用于升高血压