第五讲人类与致病微生物的抗争：抗菌药物 干万不要忽视非同寻常的现象或事件。也许它只是一桩虚假警报，一无用处。但是， 从另一方面说，它也可能是命运向你提供的导致重大进展的线索。 一一亚万历山大·弗菜明(Hlerander子cming,1881-1955) *疾病和治疗 病例：某39岁女性患者3周前无明显诱因发热(39℃左右)，无其他不适症状，用头孢拉定治疗后体温恢复 正常。再次发热38-40℃一周，伴盗汗乏力、阵发性咳嗽、少许白粘痰。再次就医诊断为左肺炎症，先后予以左氧 氟沙星、头孢呋辛酯、阿奇霉素、哌拉西林钠/舒巴坦钠等抗感染治疗，但症状无明显改善，发热未退.检查血(1,3)B-D- 葡聚糖(G试验)38.44pgml↑，结合临床考虑合并肺部真菌感染，酮康唑口服1天后仍有发热。至某三甲医院就 诊，体温39.5℃，呼吸急促28次i,肺部听诊呼吸音粗，左下肺少许湿罗音，其他正常。血常规化验血红蛋白 90g儿↓、白细胞13.3×109儿↑、中性细胞比率76.70%↑、淋巴细胞比率17.30%↓、嗜酸性粒细胞0.68%↓、血 小板449×10/L↑、血沉ESR83mm/h↑。 治疗：住院静滴哌拉西林/他唑巴坦和左氧氟沙星，72小时后仍38.5-39℃，但发热高峰有降低趋势。胸部CT 示左肺下叶软组织肿块伴阻塞性炎症，支气管镜检查左下叶管腔见少许分泌物，未见新生物，经皮肺穿刺活检见炎 性细胞和组织细胞，血培养提示肠膜明串珠菌乳脂亚种生长。血源性病原微生物感染证据，以及体温、心率、呼吸、 白细胞计数，诊断为社区获得性肺炎合并脓毒血症。肠膜明串珠菌乳脂亚种对哌拉西林/他唑巴坦和左氧氟沙星均 敏感。继续治疗至第10日，患者体温逐步降至正常，症状也逐步好转。2周后复查胸部CT示病灶部分吸收，症状 基本消失，带药出院。 细菌是地球上最早的“居民”，35亿年前的地球就已经有了它们的踪迹，但是在很长一段时间内，人类 与细菌一直是“相遇而不相识”，直到荷兰科学家列文虎克用自制的显微镜观察到了细菌，才为人们揭示了 微妙的细菌世界。人类同致病菌的斗争经历了一个艰难曲折的历程，一直到19世纪末至20世纪初欧洲（包 括德国、法国、英国)一批伟大科学家的诞生，人类才真正掀开了抗致病菌感染的帷幕。 >了解细菌 细菌的形态和大小 细菌是单细胞生物，也就是说，一个细胞就是一个个体。细菌的形态多种多样，最常见形态是 球状、杆状和螺旋状，分别被称为球菌（如金黄色片葡萄球菌）、杆菌（如大肠杆菌）和螺旋菌，螺 1
1 第五讲 人类与致病微生物的抗争：抗菌药物 千万不要忽视非同寻常的现象或事件。也许它只是一桩虚假警报，一无用处。但是， 从另一方面说，它也可能是命运向你提供的导致重大进展的线索。 ——亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming，1881－1955） * 疾病和治疗 病例：某 39 岁女性患者 3 周前无明显诱因发热（39℃左右），无其他不适症状，用头孢拉定治疗后体温恢复 正常。再次发热 38-40℃一周，伴盗汗乏力、阵发性咳嗽、少许白粘痰。再次就医诊断为左肺炎症，先后予以左氧 氟沙星、头孢呋辛酯、阿奇霉素、哌拉西林钠/舒巴坦钠等抗感染治疗，但症状无明显改善，发热未退。检查血(1,3)-β-D- 葡聚糖（G 试验）38.44pg/ml↑，结合临床考虑合并肺部真菌感染，酮康唑口服 1 天后仍有发热。至某三甲医院就 诊，体温 39.5℃，呼吸急促 28 次/min，肺部听诊呼吸音粗，左下肺少许湿罗音，其他正常。血常规化验血红蛋白 90g/L↓、白细胞 13.3×109 /L↑、中性细胞比率 76.70%↑、淋巴细胞比率 17.30%↓、嗜酸性粒细胞 0.68%↓、血 小板 449×109 /L↑、血沉 ESR 83mm/h↑。 治疗：住院静滴哌拉西林/他唑巴坦和左氧氟沙星，72 小时后仍 38.5-39℃，但发热高峰有降低趋势。胸部 CT 示左肺下叶软组织肿块伴阻塞性炎症，支气管镜检查左下叶管腔见少许分泌物，未见新生物，经皮肺穿刺活检见炎 性细胞和组织细胞，血培养提示肠膜明串珠菌乳脂亚种生长。血源性病原微生物感染证据，以及体温、心率、呼吸、 白细胞计数，诊断为社区获得性肺炎合并脓毒血症。肠膜明串珠菌乳脂亚种对哌拉西林/他唑巴坦和左氧氟沙星均 敏感。继续治疗至第 10 日，患者体温逐步降至正常，症状也逐步好转。2 周后复查胸部 CT 示病灶部分吸收，症状 基本消失，带药出院。 细菌是地球上最早的“居民”，35 亿年前的地球就已经有了它们的踪迹，但是在很长一段时间内，人类 与细菌一直是“相遇而不相识”，直到荷兰科学家列文虎克用自制的显微镜观察到了细菌，才为人们揭示了 微妙的细菌世界。人类同致病菌的斗争经历了一个艰难曲折的历程，一直到 19 世纪末至 20 世纪初欧洲（包 括德国、法国、英国）一批伟大科学家的诞生，人类才真正掀开了抗致病菌感染的帷幕。 了解细菌 细菌的形态和大小 细菌是单细胞生物，也就是说，一个细胞就是一个个体。细菌的形态多种多样，最常见形态是 球状、杆状和螺旋状，分别被称为球菌（如金黄色片葡萄球菌）、杆菌（如大肠杆菌）和螺旋菌，螺
旋菌又分为螺菌（如迁回螺菌）和弧菌（如霍乱弧菌）。除此之外，还有许多其他形态的细菌，如长 有附属丝和柄的细菌，丝状、星形和方形的细菌，长在衣鞘中的细菌等。 细菌个体很小，小到肉眼看不见，只有在显微镜下放大几百倍到上千倍才能观察到。以大肠杆菌为例， 它的平均长度为2μm,宽为0.5um。1500个杆菌头尾相接“躺”成一列，也只有3mm长的一颗芝麻那么大： 120个杆菌“肩并肩”紧挨在一起，刚抵得上一根头发丝（约60μm)那么宽。单个或少数细菌细胞在营养 基质表面吸收外界营养，生长并不断分裂繁殖，会形成以母细胞为中心的有一定形态特征的子细胞团，这 被称之为菌落。菌落是肉眼可见的细菌群体。 细菌的结构 细菌尽管微小，但有独特的“五脏六腑”行使生命功能。 我们把一般细菌都具有的结构称为一般结构，而部分种类才有 的或一般种类在特定环境下才形成的构造，称为特殊结构。细 菌的一般结构包括细胞壁、细胞膜、细胞质、内含物、核糖体 和核区。特殊结构包括荚膜、鞭毛、菌毛、性毛和芽孢等。 细菌的细胞壁包裹在细胞最外面，它犹如保护细菌的一道 5-1细的结慎式围 “城墙”厚实、坚韧而略具弹性。细胞壁功能主要有：固定细 菌外形，使细菌免受机械、渗透压等外力的损伤：协助细菌的生长、分裂和运动：阻拦酶蛋白和某 些抗生素等大分子物质的进入，保护细胞免受损害；赋予细菌特定的抗原性和致病性，等等。 由于细菌细胞小而透明，必须对它进行染色，使染 色后的菌体与背景形成明显的色差，从而在普通光学显 微镜下更清楚地观察其形态。1884年一位丹麦医生 C.Gram通过初染、媒染、脱色和复染四步操作，将所 革兰阳性细菌 革兰阴性细菌 有细菌区分为两大类：染色反应后呈蓝紫色的称为革兰 图5-2细菌的革兰染色反应 阻性细菌，用G表示；染色反应呈红色的称为革兰阴性细菌，用G表示。大多数化脓性球菌都属 于革兰阳性菌，而大多数肠道菌属于革兰阴性菌。细菌对革兰染色的不同反应，其实是由于它们细 胞壁的成分和结构不同而造成的。 无论是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，细胞壁的主要组成是由一种被称之为肽聚糖的物质构成。 肽聚糖的骨架是由N-乙酰葡糖胺(GIcNAc)和N-乙酰胞壁酸(MurNAc)交替相连而形成的多糖链， 每个N-乙酰胞壁酸连接一个四肽侧链，四肽侧链与相邻多糖骨架链的N-乙酰胞壁酸上的四肽侧链相 连，使两条平行的多糖链横向相连构成网络，这样构成了一个机械性很强的网状结构，即犹如钢筋 骨架和钢丝网构成的片层。 2
2 旋菌又分为螺菌（如迂回螺菌）和弧菌（如霍乱弧菌）。除此之外，还有许多其他形态的细菌，如长 有附属丝和柄的细菌，丝状、星形和方形的细菌，长在衣鞘中的细菌等。 细菌个体很小，小到肉眼看不见，只有在显微镜下放大几百倍到上千倍才能观察到。以大肠杆菌为例， 它的平均长度为 2µm，宽为 0.5µm。1500 个杆菌头尾相接“躺”成一列，也只有 3mm 长的一颗芝麻那么大； 120 个杆菌“肩并肩”紧挨在一起，刚抵得上一根头发丝（约 60µm）那么宽。单个或少数细菌细胞在营养 基质表面吸收外界营养，生长并不断分裂繁殖，会形成以母细胞为中心的有一定形态特征的子细胞团，这 被称之为菌落。菌落是肉眼可见的细菌群体。 细菌的结构 细菌尽管微小，但有独特的“五脏六腑”行使生命功能。 我们把一般细菌都具有的结构称为一般结构，而部分种类才有 的或一般种类在特定环境下才形成的构造，称为特殊结构。细 菌的一般结构包括细胞壁、细胞膜、细胞质、内含物、核糖体 和核区。特殊结构包括荚膜、鞭毛、菌毛、性毛和芽孢等。 细菌的细胞壁包裹在细胞最外面，它犹如保护细菌的一道 “城墙”厚实、坚韧而略具弹性。细胞壁功能主要有：固定细 菌外形，使细菌免受机械、渗透压等外力的损伤；协助细菌的生长、分裂和运动；阻拦酶蛋白和某 些抗生素等大分子物质的进入，保护细胞免受损害；赋予细菌特定的抗原性和致病性，等等。 由于细菌细胞小而透明，必须对它进行染色，使染 色后的菌体与背景形成明显的色差，从而在普通光学显 微 镜 下 更 清 楚 地 观 察 其 形 态 。 1884 年 一 位 丹 麦 医 生 C.Gram 通过初染、媒染、脱色和复染四步操作，将所 有细菌区分为两大类：染色反应后呈蓝紫色的称为革兰 阳性细菌，用 G+表示；染色反应呈红色的称为革兰阴性细菌，用 G-表示。大多数化脓性球菌都属 于革兰阳性菌，而大多数肠道菌属于革兰阴性菌。细菌对革兰染色的不同反应，其实是由于它们细 胞壁的成分和结构不同而造成的。 无论是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，细胞壁的主要组成是由一种被称之为肽聚糖的物质构成。 肽聚糖的骨架是由 N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）和 N-乙酰胞壁酸（MurNAc）交替相连而形成的多糖链， 每个 N-乙酰胞壁酸连接一个四肽侧链，四肽侧链与相邻多糖骨架链的 N-乙酰胞壁酸上的四肽侧链相 连，使两条平行的多糖链横向相连构成网络，这样构成了一个机械性很强的网状结构，即犹如钢筋 骨架和钢丝网构成的片层
所不同的是：革兰阳性菌的细胞壁简单，肽聚糖厚而致密，多达20层：相邻多糖链四肽侧链间 通过肽桥相连：一种叫做磷壁酸的酸性多糖与肽聚糖分子结合，或者与细胞膜的磷脂结合。革兰阴 性菌的细胞壁薄而复杂，肽聚糖仅1~2层，稀疏而机械强度差：相邻多糖链的四肽侧链直接相连： 肽聚糖层外还有脂多糖、磷脂和脂蛋白等物质组成的外膜，也称为外壁。 脂磷壁酸磷壁酸 肽聚糖 周质空间 细胞膜 革兰朝性凿 革兰阳性菌 细胞表面结构 细胞表面结构 图5-3革兰阳性菌和革兰阴性菌细胞表面结构的差别 细菌细胞膜又称细胞质膜，是一层紧贴在细胞壁内侧，包围着细胞质的柔软、脆弱、富有弹性 的半透性薄膜。别小看这层薄薄的膜，它可是细菌代谢活动的中心，对于细菌的能量产生、细胞壁 组分的生物合成、内外营养物质和代谢产物的运送，以及维持细胞内正常渗透压等均有重要的作用。 细菌的细胞质是由细胞膜包围着的除核区以外的区域，含有很多半透明、胶状、颗粒状的物质， 它们具有维持细胞内环境平衡、贮藏营养物质等多种功能。细胞质内的核糖体是蛋白质合成的场所， 由核糖核酸(RNA)与蛋白质组成，核糖体常以游离或多聚核糖体状态分布于细胞质中。 细菌的核区又称核质体、拟核，是没有核膜结构、无固定形态的原始细胞核。细菌环状双链的 DNA分子与少量蛋白质结合，成为储存遗传信息的中心。一切构成生命的物质都是在DNA的指导 下合成的。细菌的DNA除大部分集中于核区内，尚有约1-2%存在于染色体外，称为质粒。质粒亦 为双链环形DNA,不过其分子量远比染色体为小，仅为细菌核质体DNA的O.5-3%。 有些细菌表面着生许多由细胞内伸出的短而直的菌毛。菌毛具有帮助细菌互相黏连，以及牢固 吸附在呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜表面的功能。有些细菌的表面着生一根或几根弯曲的鞭毛。 鞭毛具有帮助细菌运动的功能。有些细菌表面着生一至几根较粗长的性毛。性毛能帮助遗传物质从 “雄性”菌株向“雌性”菌株传递。 有些细菌的细胞壁外面有一层粘稠的、厚度不一的胶状物质，这层物质被称为荚膜。它犹如穿 在菌体表面的一件保护外套，使细菌能抵抗干燥环境，也能保护细菌免遭吞噬细胞的吞噬和消化作 3
3 所不同的是：革兰阳性菌的细胞壁简单，肽聚糖厚而致密，多达 20 层；相邻多糖链四肽侧链间 通过肽桥相连；一种叫做磷壁酸的酸性多糖与肽聚糖分子结合，或者与细胞膜的磷脂结合。革兰阴 性菌的细胞壁薄而复杂，肽聚糖仅 1~2 层，稀疏而机械强度差；相邻多糖链的四肽侧链直接相连； 肽聚糖层外还有脂多糖、磷脂和脂蛋白等物质组成的外膜，也称为外壁。 图 5-3 革兰阳性菌和革兰阴性菌细胞表面结构的差别 细菌细胞膜又称细胞质膜，是一层紧贴在细胞壁内侧，包围着细胞质的柔软、脆弱、富有弹性 的半透性薄膜。别小看这层薄薄的膜，它可是细菌代谢活动的中心，对于细菌的能量产生、细胞壁 组分的生物合成、内外营养物质和代谢产物的运送，以及维持细胞内正常渗透压等均有重要的作用。 细菌的细胞质是由细胞膜包围着的除核区以外的区域，含有很多半透明、胶状、颗粒状的物质， 它们具有维持细胞内环境平衡、贮藏营养物质等多种功能。细胞质内的核糖体是蛋白质合成的场所， 由核糖核酸（RNA）与蛋白质组成，核糖体常以游离或多聚核糖体状态分布于细胞质中。 细菌的核区又称核质体、拟核，是没有核膜结构、无固定形态的原始细胞核。细菌环状双链的 DNA 分子与少量蛋白质结合，成为储存遗传信息的中心。一切构成生命的物质都是在 DNA 的指导 下合成的。细菌的 DNA 除大部分集中于核区内，尚有约 1-2%存在于染色体外，称为质粒。质粒亦 为双链环形 DNA，不过其分子量远比染色体为小，仅为细菌核质体 DNA 的 0.5-3%。 有些细菌表面着生许多由细胞内伸出的短而直的菌毛。菌毛具有帮助细菌互相黏连，以及牢固 吸附在呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜表面的功能。有些细菌的表面着生一根或几根弯曲的鞭毛。 鞭毛具有帮助细菌运动的功能。有些细菌表面着生一至几根较粗长的性毛。性毛能帮助遗传物质从 “雄性”菌株向“雌性”菌株传递。 有些细菌的细胞壁外面有一层粘稠的、厚度不一的胶状物质，这层物质被称为荚膜。它犹如穿 在菌体表面的一件保护外套，使细菌能抵抗干燥环境，也能保护细菌免遭吞噬细胞的吞噬和消化作
用。同时，它有利于细菌牢牢地黏附在机体表面，帮助细菌侵袭机体。 有些细菌在生长发育的后期，在其细胞内会形成一个圆形或椭圆形、厚壁、含水量极低、抗逆 性极强的休眠体，称为芽孢。芽孢具有极强的抗热、抗辐射、抗化学药物和抗静水压等特性，堪称 生命世界之最。 》发现引起疾病的细菌 在细菌这个大家族中，很多细菌给人类带来各种各样的益处，但也有一小撮细菌是人类的敌人。 能使人体致病的细菌被称为致病菌或病原菌。有些细菌在一般情况下不会使人致病，但在某些条件 发生改变的特殊情况下也可使人致病，被称为条件致病菌或机会致病菌。人体内部的正常细菌有时也 会变成条件致病菌，那就是：①细菌离开正常寄居部位，脱离原来的制约因素而生长繁殖，进而感染致病： ②人体机体免疫功能低下，正常菌群进入组织或血液扩散：③人体内的菌群失调。 病原菌的“猎人” 自古以来，鼠疫、伤寒、霍乱、肺结核等许多可怕的瘟疫夺去了人类无数的生命。人类要战胜 这些凶恶的疾病，首先要弄清楚致病的原因。巴斯德发现了羊炭疽菌是由于其血液中存在炭疽芽孢 杆菌的缘故，然而，他并没有把一种微生物与它所引起的疾病对应起来。 1843年，科赫(Robert Koch)出生于德国哈茨附近的克劳斯特尔城，1866年从哥廷根大学医 学院毕业后有过6个月化学研究的经历，1867年成为一名住院医师，佛朗哥-普鲁士战争期间是军 队外科医生。战争结束后他在东普鲁士开业行医，并在家里建立了一个简陋的实验室。在没有科研 设备和图书资料，更没有与其他科研人员交流的情况下，科赫开始了他的研究工作，并开创了微生 物学研究领域的世界第一次，成为细菌学的泰斗巨匠。 作为一个医生，科赫有全面的人体知识，而这正是巴斯德所缺乏的。此外，科赫还有精湛的实 验技能、坚持和耐心的科研素质。在巴斯德研究工作的基础上，科赫开始系统细致地研究炭疽芽孢 杆菌。整整3年时间，科赫全身心地寻找引起炭疽病的原因。 他在牛脾脏中找到了引起炭疽病的细菌，并且把这种细菌移种 到老鼠体内，使老鼠感染炭疽病，然后又从老鼠体内重新得到 了和牛身上相同的细菌。1875年科赫在公开实验上成功地确 定使炭疽芽孢杆菌引起了炭疽病。这是人类第一次用科学的方 法证明某种特定的微生物是某种特定疾病的病原菌（巴斯德发 现炭疽疫苗是在1881年)。此外，他用血清在与牛体温相同的 图5-4罗伯特·科赫 Robert Koch 1843-1910) 条件下在动物体外成功地培养了炭疽芽孢杆菌，并发现了炭疽
4 用。同时，它有利于细菌牢牢地黏附在机体表面，帮助细菌侵袭机体。 有些细菌在生长发育的后期，在其细胞内会形成一个圆形或椭圆形、厚壁、含水量极低、抗逆 性极强的休眠体，称为芽孢。芽孢具有极强的抗热、抗辐射、抗化学药物和抗静水压等特性，堪称 生命世界之最。 发现引起疾病的细菌 在细菌这个大家族中，很多细菌给人类带来各种各样的益处，但也有一小撮细菌是人类的敌人。 能使人体致病的细菌被称为致病菌或病原菌。有些细菌在一般情况下不会使人致病，但在某些条件 发生改变的特殊情况下也可使人致病，被称为条件致病菌或机会致病菌。人体内部的正常细菌有时也 会变成条件致病菌，那就是：① 细菌离开正常寄居部位，脱离原来的制约因素而生长繁殖，进而感染致病； ② 人体机体免疫功能低下，正常菌群进入组织或血液扩散；③ 人体内的菌群失调。 病原菌的“猎人” 自古以来，鼠疫、伤寒、霍乱、肺结核等许多可怕的瘟疫夺去了人类无数的生命。人类要战胜 这些凶恶的疾病，首先要弄清楚致病的原因。巴斯德发现了羊炭疽菌是由于其血液中存在炭疽芽孢 杆菌的缘故，然而，他并没有把一种微生物与它所引起的疾病对应起来。 1843 年，科赫（Robert Koch）出生于德国哈茨附近的克劳斯特尔城，1866 年从哥廷根大学医 学院毕业后有过 6 个月化学研究的经历，1867 年成为一名住院医师，佛朗哥-普鲁士战争期间是军 队外科医生。战争结束后他在东普鲁士开业行医，并在家里建立了一个简陋的实验室。在没有科研 设备和图书资料，更没有与其他科研人员交流的情况下，科赫开始了他的研究工作，并开创了微生 物学研究领域的世界第一次，成为细菌学的泰斗巨匠。 作为一个医生，科赫有全面的人体知识，而这正是巴斯德所缺乏的。此外，科赫还有精湛的实 验技能、坚持和耐心的科研素质。在巴斯德研究工作的基础上，科赫开始系统细致地研究炭疽芽孢 杆菌。整整 3 年时间，科赫全身心地寻找引起炭疽病的原因。 他在牛脾脏中找到了引起炭疽病的细菌，并且把这种细菌移种 到老鼠体内，使老鼠感染炭疽病，然后又从老鼠体内重新得到 了和牛身上相同的细菌。1875 年科赫在公开实验上成功地确 定使炭疽芽孢杆菌引起了炭疽病。这是人类第一次用科学的方 法证明某种特定的微生物是某种特定疾病的病原菌（巴斯德发 现炭疽疫苗是在 1881 年）。此外，他用血清在与牛体温相同的 条件下在动物体外成功地培养了炭疽芽孢杆菌，并发现了炭疽
芽孢杆菌的生命周期。炭疽芽孢杆菌在动物死亡后相当长的时间内仍能存活，芽孢可以发育成为细 菌，并可能传染给其他动物。 1882年科赫发现了引起肺结核的病原菌，用血清固体培养基成功地分离出结核分枝杆菌，并且 接种到豚鼠体内引起了肺结核病。1883年在印度分离培养出了霍乱弧菌。科赫在细菌学研究的其他 成就，如细菌的显微摄影技术、细菌显微观察的染色方法，以及用琼脂固体培养基分离纯化微生物 的技术一直沿用至今，成为当今微生物学研究的基本技术。 医学院老师的一句话：“在认定微生物是人类传染病的原因之前，你必须在传染的病人中发现它 们，把它们从中分离出来，并验证它们的感染力”对科赫有很大的影响。1884年他根据自己分离致 病菌的经验，总结出了著名的确定病原微生物的“科赫法则”：一种病原微生物一定存在于患病动物 体内，但不应该出现在健康动物内：这种病原微生物可从患病动物分离得到纯培养物：将分离出的 纯培养物人工接种敏感动物时，一定出现这种疾病所特有的症状；从人工接种的动物可以再次分离 出性状与原有病原微生物相同的纯培养物。 科赫第一个发现传染病是由病原细菌感染造成的，堪称病原细菌学的奠基人和开拓者。1905年， 因为他在肺结核研究方面的贡献，被授予诺贝尔医学和生理学奖。 名师出高徒 科赫早期在本职工作同时的业余细菌学研究是兴趣驱使下的独立研究。1880年在发现炭疽杆菌 的重大贡献后，科赫被德国皇家卫生局聘任，才有了较好的实验室和优秀的助手/合作者，他所创建 的细菌学科成为整个欧洲的典范。 科赫的实验室培养了一批杰出的科学家，形成了师徒效应的人才链。1901年埃米尔·阿道夫· 冯·贝林(Emil Adolf von Behring)发明血清免疫疗法并用于防治白喉病而获得诺贝尔奖。1908年 鲍尔·埃尔利希(Paul Ehrlich)因免疫学理论与应用的研究获诺贝尔奖，他也是化学药物杀死微生 物的开创者。日本细菌学家北里柴三郎(Kitasato Shibasaburo)与冯·贝林一起成功地发现了白喉 抗毒素、破伤风抗毒素，回国后率先在日本开展传染病和细菌学研究，1894年发现了鼠疫杆菌。助 手志贺洁Kiyoshi Shiga1898年从痢疾病人的粪便中分离出了痢疾杆菌.助手秦佐八郎Sachachio Hata)留学德国期间和埃尔利希一起发现了“606”对梅毒病原体的治疗作用。 鲜拿归案的病原菌 有了科赫创立的正确方法，病原菌的发现就如树上熟透了的苹果掉了下来。在“科赫法则”的 指导下，19世纪70年代到20世纪20年代成为发现病原菌的黄金时代，几乎每年都有导致严重疾 病的病原菌被人类缉拿归案。 5
5 芽孢杆菌的生命周期。炭疽芽孢杆菌在动物死亡后相当长的时间内仍能存活，芽孢可以发育成为细 菌，并可能传染给其他动物。 1882 年科赫发现了引起肺结核的病原菌，用血清固体培养基成功地分离出结核分枝杆菌，并且 接种到豚鼠体内引起了肺结核病。1883 年在印度分离培养出了霍乱弧菌。科赫在细菌学研究的其他 成就，如细菌的显微摄影技术、细菌显微观察的染色方法，以及用琼脂固体培养基分离纯化微生物 的技术一直沿用至今，成为当今微生物学研究的基本技术。 医学院老师的一句话：“在认定微生物是人类传染病的原因之前，你必须在传染的病人中发现它 们，把它们从中分离出来，并验证它们的感染力”对科赫有很大的影响。1884 年他根据自己分离致 病菌的经验，总结出了著名的确定病原微生物的“科赫法则”：一种病原微生物一定存在于患病动物 体内，但不应该出现在健康动物内；这种病原微生物可从患病动物分离得到纯培养物；将分离出的 纯培养物人工接种敏感动物时，一定出现这种疾病所特有的症状；从人工接种的动物可以再次分离 出性状与原有病原微生物相同的纯培养物。 科赫第一个发现传染病是由病原细菌感染造成的，堪称病原细菌学的奠基人和开拓者。1905 年， 因为他在肺结核研究方面的贡献，被授予诺贝尔医学和生理学奖。 名师出高徒 科赫早期在本职工作同时的业余细菌学研究是兴趣驱使下的独立研究。1880 年在发现炭疽杆菌 的重大贡献后，科赫被德国皇家卫生局聘任，才有了较好的实验室和优秀的助手/合作者，他所创建 的细菌学科成为整个欧洲的典范。 科赫的实验室培养了一批杰出的科学家，形成了师徒效应的人才链。1901 年埃米尔•阿道夫• 冯•贝林（Emil Adolf von Behring）发明血清免疫疗法并用于防治白喉病而获得诺贝尔奖。1908 年 鲍尔•埃尔利希（Paul Ehrlich）因免疫学理论与应用的研究获诺贝尔奖，他也是化学药物杀死微生 物的开创者。日本细菌学家北里柴三郎（ Kitasato Shibasaburo）与冯·贝林一起成功地发现了白喉 抗毒素、破伤风抗毒素，回国后率先在日本开展传染病和细菌学研究，1894 年发现了鼠疫杆菌。助 手志贺洁（Kiyoshi Shiga）1898 年从痢疾病人的粪便中分离出了痢疾杆菌。助手秦佐八郎（Sachachio Hata）留学德国期间和埃尔利希一起发现了“606”对梅毒病原体的治疗作用。 缉拿归案的病原菌 有了科赫创立的正确方法，病原菌的发现就如树上熟透了的苹果掉了下来。在“科赫法则”的 指导下，19 世纪 70 年代到 20 世纪 20 年代成为发现病原菌的黄金时代，几乎每年都有导致严重疾 病的病原菌被人类缉拿归案