第一讲 初识药物 提出一个问题，往往比解决一个问题更重要，因为解决问题也许仅仅是一个数学上或实验 上的技能而已，而提出新的问题、新的可能性，从新的角度去看旧的问题，却需要有创造力和 想象力。 —阿尔伯特·爱因斯提(4 fort Einstein,1879-1955) 从嗷嗷待哺的襁褓婴儿到白发苍苍的耄耋老人，都会经历疾病的痛苦。即使朝气蓬勃的年青人由于生 活节奏和工作压力等原因，也时常会有亚健康的困扰。药物对我们的生命和健康有着保驾护航的作用。 在历史的长河中，药物对延长人类的寿命有着不可忽视的贡献。在原始社会，由于食物没有保证，以 及在自然灾害、疾病、野兽袭击面前束手无策，人类的平均寿命只有15岁。随着社会的发展，19世纪人类 的平均寿命为35-37岁。到了20世纪，由于科学和技术的进步、公共卫生和营养状况的改善，特别是由于 医药技术的发展，人类的平均寿命增至60-70岁。现在一般的细菌感染不会构成对人类生命的主要威胁，大 规模的瘟疫已极少发生，一些疾病得到了有效的控制和治疗，但是一些还无有效治疗手段和新出现的疾病 还在影响着人类的生命健康和生活质量。 每个人都曾用过药，或将要使用药物，但对我们生命和健康如此重要的药物又了解多少呢？ >药物的概念 古人认为：凡可以治病者，皆谓之药。汉代郑玄对《周礼天官》记载的五药，注释为草、木、虫（昆 虫)、石、谷。例如，人参属草类，具有大补元气的作用和回阳救逆的功效：黄柏属木类，可清湿热：蝎子 属虫类，能镇惊熄风，攻毒散结：石膏属矿石类，具有清热泻火的作用：麦芽属谷类，具有养心益气的作 用。 现在，我们所指的药物(Medicine,Drug,Remedy)是用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节 人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。经过国家食品药品监督管理局(China Food Drug Administration,CFDA)审批，允许其生产、销售的药物称之为药品，包括中药材、中药饮片、中成药、化 学原料药及其制剂、抗生素、生物制品、放射性物质、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。严格意义上说， 在研究开发阶段，包括正在进行临床试验中的，只能称之为药物，而非药品。但在很多场合药物和药品两 个名词常相互通用。 需要注意的是，药物的用法和用量是有严格规定的。例如硫酸镁(Mg$O4),口服5-20g时为泻下药
1 第一讲 初识药物 提出一个问题，往往比解决一个问题更重要，因为解决问题也许仅仅是一个数学上或实验 上的技能而已，而提出新的问题、新的可能性，从新的角度去看旧的问题，却需要有创造力和 想象力。 ——阿尔伯特·爱因斯坦（Albert Einstein，1879-1955） 从嗷嗷待哺的襁褓婴儿到白发苍苍的耄耋老人，都会经历疾病的痛苦。即使朝气蓬勃的年青人由于生 活节奏和工作压力等原因，也时常会有亚健康的困扰。药物对我们的生命和健康有着保驾护航的作用。 在历史的长河中，药物对延长人类的寿命有着不可忽视的贡献。在原始社会，由于食物没有保证，以 及在自然灾害、疾病、野兽袭击面前束手无策，人类的平均寿命只有 15 岁。随着社会的发展，19 世纪人类 的平均寿命为 35-37 岁。到了 20 世纪，由于科学和技术的进步、公共卫生和营养状况的改善，特别是由于 医药技术的发展，人类的平均寿命增至 60-70 岁。现在一般的细菌感染不会构成对人类生命的主要威胁，大 规模的瘟疫已极少发生，一些疾病得到了有效的控制和治疗，但是一些还无有效治疗手段和新出现的疾病 还在影响着人类的生命健康和生活质量。 每个人都曾用过药，或将要使用药物，但对我们生命和健康如此重要的药物又了解多少呢？ 药物的概念 古人认为：凡可以治病者，皆谓之药。汉代郑玄对《周礼·天官》记载的五药，注释为草、木、虫（昆 虫）、石、谷。例如，人参属草类，具有大补元气的作用和回阳救逆的功效；黄柏属木类，可清湿热；蝎子 属虫类，能镇惊熄风，攻毒散结；石膏属矿石类，具有清热泻火的作用；麦芽属谷类，具有养心益气的作 用。 现在，我们所指的药物（Medicine, Drug, Remedy）是用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节 人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。经过国家食品药品监督管理局（China Food Drug Administration，CFDA）审批，允许其生产、销售的药物称之为药品，包括中药材、中药饮片、中成药、化 学原料药及其制剂、抗生素、生物制品、放射性物质、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。严格意义上说， 在研究开发阶段，包括正在进行临床试验中的，只能称之为药物，而非药品。但在很多场合药物和药品两 个名词常相互通用。 需要注意的是，药物的用法和用量是有严格规定的。例如硫酸镁（MgSO4），口服 5-20g 时为泻下药
它在肠道内不易吸收而形成高渗，使肠内水分不被肠壁吸收。肠内因保有大量水分，能机械地刺激肠的蠕 动，促进排便，引起腹泻。肌内注射10毫升10%Mg$O4溶液时，镁离子可直接扩张周围血管平滑肌，引 起交感神经节传递障碍，从而血管扩张、血压下降。甚至，有些药物不正确的使用，会引起对机体的伤害， 如吗啡是一种强效镇痛药，大量长期使用就会成瘾，造成躯体和心理的依赖性。 药物不仅用来治疗疾病，还可用来预防疾病和诊断疾病。 例如，阿司匹林是一个应用最早、最普通的解热镇痛药，通过扩张血管而缓解疼痛。1日3次，1次0.1-0.6g 可用于治疗感冒、发热、头痛、牙痛和关节痛。阿司匹林又是预防脑血栓的常用药，1日1次，1次40mg 的剂量可以降低血粘度，预防血栓的形成。 例如，结核菌素属诊断药。在前臂掌侧皮内注射0.1毫升(50Uml),48~72小时后检查注射部位反应 情况，若有针眼大的红点或稍有红肿，硬节直径小于0.5厘 米的为阴性反应：若注射部位硬节直径在0.5-1.5厘米的为阻 性反应：若硬节直径超过1.5厘米以上，则为强阳性反应。 阳性反应表明机体过去曾感染过结核或接种过卡介苗，产生 相应的致敏淋巴细胞。当机体再次遇到少量结核杆菌素时， 致敏淋巴细胞受到相同的抗原刺激，释放出多种可溶性的淋 巴因子，导致血管通透性增加，巨噬细胞在局部集聚，出现 图1-1结核菌素皮肤试验 红肿硬节。强阳性反应则表明可能有活动性感染，需进一步检查是否有结核病。 此外，药物还具有调节人体生理功能的作用。例如，复方孕二烯酮片是避孕药，通过抑制促性腺激素 的释放而抑制卵巢排卵，从而达到避孕目的。 >药物的来源 药物的来源主要有两大类，一类是天然来源，另一类是化学合成。 天然来源的药物包括：植物来源的中药（如黄芩）、中药饮片（如炙甘草）、中成药（如六味地黄丸）： 植物或动物中提取的单体化合物（如喜树碱）： 动物组织或血液的提取物（如免疫球蛋白）： 微生物细胞或组成成分（如麻疹疫苗）： 微生物发酵提取的单体化合物（如链霉素）： 动物细胞表达的细胞因子等（如白细胞介素）。 化学合成的药物是通过合成或者半合成的方法制得，如阿司匹林、头孢噻吩。 2
2 它在肠道内不易吸收而形成高渗，使肠内水分不被肠壁吸收。肠内因保有大量水分，能机械地刺激肠的蠕 动，促进排便，引起腹泻。肌内注射 10 毫升 10% MgSO4溶液时，镁离子可直接扩张周围血管平滑肌，引 起交感神经节传递障碍，从而血管扩张、血压下降。甚至，有些药物不正确的使用，会引起对机体的伤害， 如吗啡是一种强效镇痛药，大量长期使用就会成瘾，造成躯体和心理的依赖性。 药物不仅用来治疗疾病，还可用来预防疾病和诊断疾病。 例如，阿司匹林是一个应用最早、最普通的解热镇痛药，通过扩张血管而缓解疼痛。1 日 3 次，1 次 0.1-0.6g 可用于治疗感冒、发热、头痛、牙痛和关节痛。阿司匹林又是预防脑血栓的常用药，1 日 1 次，1 次 40mg 的剂量可以降低血粘度，预防血栓的形成。 例如，结核菌素属诊断药。在前臂掌侧皮内注射 0.1 毫升（50IU/ml），48～72 小时后检查注射部位反应 情况，若有针眼大的红点或稍有红肿，硬节直径小于 0.5 厘 米的为阴性反应；若注射部位硬节直径在 0.5-1.5 厘米的为阳 性反应；若硬节直径超过 1.5 厘米以上，则为强阳性反应。 阳性反应表明机体过去曾感染过结核或接种过卡介苗，产生 相应的致敏淋巴细胞。当机体再次遇到少量结核杆菌素时， 致敏淋巴细胞受到相同的抗原刺激，释放出多种可溶性的淋 巴因子，导致血管通透性增加，巨噬细胞在局部集聚，出现 红肿硬节。强阳性反应则表明可能有活动性感染，需进一步检查是否有结核病。 此外，药物还具有调节人体生理功能的作用。例如，复方孕二烯酮片是避孕药，通过抑制促性腺激素 的释放而抑制卵巢排卵，从而达到避孕目的。 药物的来源 药物的来源主要有两大类，一类是天然来源，另一类是化学合成。 天然来源的药物包括：植物来源的中药（如黄芩）、中药饮片（如炙甘草）、中成药（如六味地黄丸）； 植物或动物中提取的单体化合物（如喜树碱）； 动物组织或血液的提取物（如免疫球蛋白）； 微生物细胞或组成成分（如麻疹疫苗）； 微生物发酵提取的单体化合物（如链霉素）； 动物细胞表达的细胞因子等（如白细胞介素）。 化学合成的药物是通过合成或者半合成的方法制得，如阿司匹林、头孢噻吩
药物从实验室到病床 药物研究和开发的全过程是一个相当复杂的系统工程，它是由分子生物学、生物化学、有机化学、计 算机科学、药理毒理学和临床医学等多学科合作来完成的集体项目。药物从实验室研究开发到临床应用可 分为四个阶段：发现先导化合物、临床前研究、临床试验和注册上市。 Thousands of Compou Pharmacology 250 Preclinical Safety 1-2 ◆ Products Discovery Exploratory Development Full Development Phase 10 15 Idea 11-15 Years →Drug 图1-2药物从实验室到病床的漫长路程 发现先导化合物 在创新药物的研究过程中，一些化学合成的物质、从植物中分离的天然产物有效成分、微生物的次级 代谢产物和机体内源性活性调节物质等等，经过初步筛选有药理学或生物学活性，具有进一步开发价值的， 称之为先导化合物(Lead compound)。发现先导化合物是新药研究中关键的第一步，也是新药研究的必备 条件。 临床前研究 临床前研究(Preclinical trial)包括：先导化合物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、 处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性，以及药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制 剂还包括原药材的来源、加工及炮制等研究。生物制品还包括菌种、细胞株、生物组织等起始原材料的来 源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。 药物临床前研究中的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》(Good laboratory practice of drug,GLP). 临床试验 药物临床试验(Clinical trial)是在新药临床前研究的基础上，将该新药用于人体进行的研究阶段，必 须经国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》(Good clinical practice,GCP)。 GCP是被国际公认的临床试验的标准，其目的是保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的
3 药物从实验室到病床 药物研究和开发的全过程是一个相当复杂的系统工程，它是由分子生物学、生物化学、有机化学、计 算机科学、药理毒理学和临床医学等多学科合作来完成的集体项目。药物从实验室研究开发到临床应用可 分为四个阶段：发现先导化合物、临床前研究、临床试验和注册上市。 图 1-2 药物从实验室到病床的漫长路程 发现先导化合物 在创新药物的研究过程中，一些化学合成的物质、从植物中分离的天然产物有效成分、微生物的次级 代谢产物和机体内源性活性调节物质等等，经过初步筛选有药理学或生物学活性，具有进一步开发价值的， 称之为先导化合物（Lead compound）。发现先导化合物是新药研究中关键的第一步，也是新药研究的必备 条件。 临床前研究 临床前研究（Preclinical trial）包括：先导化合物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、 处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性，以及药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制 剂还包括原药材的来源、加工及炮制等研究。生物制品还包括菌种、细胞株、生物组织等起始原材料的来 源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。 药物临床前研究中的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（Good laboratory practice of drug, GLP）。 临床试验 药物临床试验（Clinical trial）是在新药临床前研究的基础上，将该新药用于人体进行的研究阶段，必 须经国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》(Good clinical practice, GCP)。 GCP 是被国际公认的临床试验的标准，其目的是保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的
权益并保障其安全。以人体为对象的临床试验均以GCP标准进行设计、实施和总结报告，以确保试验在科 学与伦理道德两个方面都合格。 药物的临床试验分为I、Ⅱ、Ⅲ、V期进行。新药在批准上市前，应当进行I、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。药 物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并不得少于《药品注册管理办法》 所规定的最低临床试验病例数。罕见病、特殊病种等情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的， 应当在申请临床试验时提出，并经国家食品药品监督管理局审查批准。 表1-1美国FDA的药物临床试验环节 Preclinical Total Testing Phase I Phase IⅡ PhaseⅡ FDA Years Phase IV Post- Years 3.5 2 3 2.5 12 marketing Laboratory 20to80 100to300 1000to3000 Review Test 之anima healthy patient patient process/ Population studies volunteers volunteers volunteers Approval Assess Determine Evaluate Verify Purpose safety and safety and effectiveness. effectiveness biological dosage look for side monitor activity effects adverse reactions from long- term use 5,000 1 Success compounds 5 enter trials Drug Rate evaluated approved I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢 动力学，为制定给药方案提供依据。最低病例数中药、天然药物、化学药品为20-30例，治疗用或预防用生 物制品20例。 Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性， 也为Ⅱ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段可以根据具体的研究目的，采用多种 形式包括随机双盲法对照进行。最低病例数中药、天然药物、化学药品、治疗用生物制品为100例，预防 用生物制品300例。 Ⅲ期临床试验是治疗作用确证阶段。目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性， 评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机 双盲法对照试验。最低病例数中药、天然药物、化学药品、治疗用生物制品为300例，预防用生物制品500 例。 V期临床试验是新药上市后应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评 价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等，最低病例数2000例。 注册上市 在完成Ⅲ期临床试验后，将临床试验总结报告、质量标准、生产工艺和详细说明书，以及药理、毒理
4 权益并保障其安全。以人体为对象的临床试验均以 GCP 标准进行设计、实施和总结报告，以确保试验在科 学与伦理道德两个方面都合格。 药物的临床试验分为 I、II、III、IV 期进行。新药在批准上市前，应当进行 I、II、III 期临床试验。药 物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并不得少于《药品注册管理办法》 所规定的最低临床试验病例数。罕见病、特殊病种等情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的， 应当在申请临床试验时提出，并经国家食品药品监督管理局审查批准。 表 1-1 美国 FDA 的药物临床试验环节 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢 动力学，为制定给药方案提供依据。最低病例数中药、天然药物、化学药品为 20-30 例，治疗用或预防用生 物制品 20 例。 Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性， 也为 III 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段可以根据具体的研究目的，采用多种 形式包括随机双盲法对照进行。最低病例数中药、天然药物、化学药品、治疗用生物制品为 100 例，预防 用生物制品 300 例。 Ⅲ期临床试验是治疗作用确证阶段。目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性， 评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机 双盲法对照试验。最低病例数中药、天然药物、化学药品、治疗用生物制品为 300 例，预防用生物制品 500 例。 IV 期临床试验是新药上市后应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评 价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等，最低病例数 2000 例。 注册上市 在完成Ⅲ期临床试验后，将临床试验总结报告、质量标准、生产工艺和详细说明书，以及药理、毒理
制剂分析试验的专家意见等报国家食品药品监督管理局注册。国家食品药品监督管理局批准后颁发新药证 书。己持有《药品生产许可证》、并具备该药品相应生产条件的企业获得药品批准文号后才可以生产该新药， 然后组织上市。 为了保护公众健康，国家食品药品监督管理局可以对批准生产的新药品种设立监测期，继续监测该新 药的安全性。 >药物的剂型 药物生产中通过化学合成、植物提取或生物技术所制得的各种药物为原料药。原料药一般是粉末、液 体、结晶或者浸音，病人一般无法直接使用。原料药有的还带有苦味或异臭，有的进入人体后作用时间太 短。为了适应治疗、诊断或预防的需要和方便使用，把原料药加工成便于病人使用的应用形式，这称为药 物剂型，简称剂型(Dosage form)。例如，打针用的注射剂，口服的片剂、丸剂、冲剂、胶囊剂，吸入用的 喷雾剂，五官用的滴眼剂、滴鼻剂，外用的软膏剂、乳膏剂（霜剂）、贴膜剂，用于腔道的栓剂、灌肠剂等。 图1-3药物剂型 药物剂型对发挥药效具有重要作用。①剂型可改变药物的作用性质。例如，硫酸镁口服剂型用作泻下 药，静脉滴有镇静、镇痉作用。②剂型能改变药物的作用速度。例如：注射剂、吸入气雾剂等，发挥药效 很快，常用于急救：丸剂、缓释控释制剂、植入剂等属长效制剂。③改变剂型可降低（或消除）药物的毒 副作用。例如：氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的不良反应，栓剂则可消除这种毒副作用： 释与控释制剂能保持血药浓度平稳，从而在一定程度上可降低药物的不良反应。④剂型可产生靶向作用。 例如，静脉注射的脂质体新剂型是具有微粒结构的制剂，在体内能被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，使 药物在肝、脾等器官浓集性分布，发挥药物剂型的肝、脾靶向作用。⑤剂型可影响疗效。例如：片剂、颗 粒剂、丸剂等固体剂型制备工艺不同，会对药效产生显著的影响：药物晶型、药物粒子大小的不同，也可 直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果
5 制剂分析试验的专家意见等报国家食品药品监督管理局注册。国家食品药品监督管理局批准后颁发新药证 书。已持有《药品生产许可证》、并具备该药品相应生产条件的企业获得药品批准文号后才可以生产该新药， 然后组织上市。 为了保护公众健康，国家食品药品监督管理局可以对批准生产的新药品种设立监测期，继续监测该新 药的安全性。 药物的剂型 药物生产中通过化学合成、植物提取或生物技术所制得的各种药物为原料药。原料药一般是粉末、液 体、结晶或者浸膏，病人一般无法直接使用。原料药有的还带有苦味或异臭，有的进入人体后作用时间太 短。为了适应治疗、诊断或预防的需要和方便使用，把原料药加工成便于病人使用的应用形式，这称为药 物剂型，简称剂型（Dosage form）。例如，打针用的注射剂，口服的片剂、丸剂、冲剂、胶囊剂，吸入用的 喷雾剂，五官用的滴眼剂、滴鼻剂，外用的软膏剂、乳膏剂（霜剂）、贴膜剂，用于腔道的栓剂、灌肠剂等。 图 1-3 药物剂型 药物剂型对发挥药效具有重要作用。①剂型可改变药物的作用性质。例如，硫酸镁口服剂型用作泻下 药，静脉滴有镇静、镇痉作用。②剂型能改变药物的作用速度。例如：注射剂、吸入气雾剂等，发挥药效 很快，常用于急救；丸剂、缓释控释制剂、植入剂等属长效制剂。③改变剂型可降低（或消除）药物的毒 副作用。例如：氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的不良反应，栓剂则可消除这种毒副作用； 释与控释制剂能保持血药浓度平稳，从而在一定程度上可降低药物的不良反应。④剂型可产生靶向作用。 例如，静脉注射的脂质体新剂型是具有微粒结构的制剂，在体内能被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，使 药物在肝、脾等器官浓集性分布，发挥药物剂型的肝、脾靶向作用。⑤剂型可影响疗效。例如：片剂、颗 粒剂、丸剂等固体剂型制备工艺不同，会对药效产生显著的影响；药物晶型、药物粒子大小的不同，也可 直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果