表5-1主要病原菌的发现 年 疾病 病原菌 发现者 国家 1873 麻风病 麻风分枝杆菌 Gerhard Armauer Hansen 挪威 1877 炭疽 炭疽芽孢杆菌 Robert Koch* 德国 1878 化脓 葡萄球菌属 Robert Koch* 德国 1879 淋病 淋病奈瑟氏球菌 Albert Neisser 德国 1880 伤寒 伤寒沙门氏菌 Joseph Eberth 德国 1881 化脓 链球菌属 Alexander Ogston 苏格兰 1882 结核 结核分枝杆菌 Robert Koch* 德国 1883霍乱 霍乱弧菌 Robert Koch* 德国 1883 白喉 白喉棒杆菌 Edward Kleb 瑞士 1884 破伤风 破伤风梭菌 Arthur Nicolaier 德国 1885 腹泻 大肠埃希氏菌 Theodor Escherich 德国 1886 肺炎 肺炎链球菌 Albert Frankel 德国 1887 脑膜炎 脑膜炎奈瑟氏球菌 Anton Weichselbaum 奥地利 1887 布鲁氏菌病 布鲁氏菌 David Bruce 英国 1888 食物中毒 肠道沙门氏菌 Gaerther A.A.H. 1892 气坏疽 产气荚膜梭菌 William Henry Welch 美国 1894 鼠疫 鼠疫耶尔森氏菌 Kitasato Shibasaburo, 日本 Alexandre Yersin. 瑞士/法国 1896 肉毒中毒 肉毒梭菌 Emile van Ermengem 比利时 1898 痢疾 痢疾志贺氏菌 Kiyoshi Shiga 日本 1900 福伤塞 福伤塞沙门氏菌 SchottmUller H. 1905 梅毒 苍白螺旋体 Fritz Schaudinn 德国 1906 百日咳 百日咳杆菌 Jules Bordet*,Gengon O 比利时 1909 斑疹伤寒 立克次氏体 Charles Jules Henri Nicolle* 法国 1976军团军病 军团杆菌 Chales McDade.William Shepard 美国 *为诺贝尔生理和医学奖获得者 >从结核菌素到胂凡纳明 科赫杀灭致病菌的探素 从发现第一个病原菌炭疽杆菌伊始，科赫就试验如何杀死炭疽杆菌。他曾试验70多种化合物杀 死或者阻碍炭疽杆菌的生长，但效果不尽理想。最有效的升汞（氯化汞）因对人毒性太强，也被不 得不放弃。 科赫找到肺结核的“元凶”后，攻克结核病成了新的攀登目标。他乐观地认为，结核病是可以 被“彻底铲除”的。科赫重新检验化学物质对结核杆菌的杀菌作用，发现不少物质都能阻止细菌生 长，然而在结核杆菌感染的动物试验时，这些化学物质完全没有作用。科赫再一次投入了他的意志 6
6 表 5-1 主要病原菌的发现 年 疾 病 病 原 菌 发 现 者 国家 1873 麻风病 麻风分枝杆菌 Gerhard Armauer Hansen 挪威 1877 炭疽 炭疽芽孢杆菌 Robert Koch* 德国 1878 化脓 葡萄球菌属 Robert Koch* 德国 1879 淋病 淋病奈瑟氏球菌 Albert Neisser 德国 1880 伤寒 伤寒沙门氏菌 Joseph Eberth 德国 1881 化脓 链球菌属 Alexander Ogston 苏格兰 1882 结核 结核分枝杆菌 Robert Koch* 德国 1883 霍乱 霍乱弧菌 Robert Koch* 德国 1883 白喉 白喉棒杆菌 Edward Kleb 瑞士 1884 破伤风 破伤风梭菌 Arthur Nicolaier 德国 1885 腹泻 大肠埃希氏菌 Theodor Escherich 德国 1886 肺炎 肺炎链球菌 Albert Frankel 德国 1887 脑膜炎 脑膜炎奈瑟氏球菌 Anton Weichselbaum 奥地利 1887 布鲁氏菌病 布鲁氏菌 David Bruce 英国 1888 食物中毒 肠道沙门氏菌 Gaerther A. A. H. 1892 气坏疽 产气荚膜梭菌 William Henry Welch 美国 1894 鼠疫 鼠疫耶尔森氏菌 Kitasato Shibasaburō, Alexandre Yersin. 日本 瑞士/法国 1896 肉毒中毒 肉毒梭菌 Emile van Ermengem 比利时 1898 痢疾 痢疾志贺氏菌 Kiyoshi Shiga 日本 1900 福伤寒 福伤寒沙门氏菌 SchottmÜller H. 1905 梅毒 苍白螺旋体 Fritz Schaudinn 德国 1906 百日咳 百日咳杆菌 Jules Bordet*, Gengon O. 比利时 1909 斑疹伤寒 立克次氏体 Charles Jules Henri Nicolle* 法国 1976 军团军病 军团杆菌 Chales McDade, William Shepard 美国 *为诺贝尔生理和医学奖获得者 从结核菌素到胂凡纳明 科赫杀灭致病菌的探索 从发现第一个病原菌炭疽杆菌伊始，科赫就试验如何杀死炭疽杆菌。他曾试验 70 多种化合物杀 死或者阻碍炭疽杆菌的生长，但效果不尽理想。最有效的升汞（氯化汞）因对人毒性太强，也被不 得不放弃。 科赫找到肺结核的“元凶”后，攻克结核病成了新的攀登目标。他乐观地认为，结核病是可以 被“彻底铲除”的。科赫重新检验化学物质对结核杆菌的杀菌作用，发现不少物质都能阻止细菌生 长，然而在结核杆菌感染的动物试验时，这些化学物质完全没有作用。科赫再一次投入了他的意志
力，他从结核杆菌液体培养后去除菌体的滤液中提取获得结核菌素。1890年科赫在一次国际会议上 公布：他发现的结核菌素可以治疗结核病。《柳叶刀》等知名期刊纷纷刊登他的研究论文。当时他在 学术界拥有很高的声望，因此尽管他没有公布结核菌素配方，许多病人和医生纷纷前往柏林，世人 为之鼓舞。 然而，科学之路从来就不是一帆风顺的。科赫的结核菌素是用动物进行试验的，他并没有在意 结核菌素在人体上的反应更为强烈。未经认真实验和临床观察的结核菌素最终没有达到治疗效果。 结核菌素非但不能治疗结核病，还有可能加重结核，科赫的声誉由此受到了很大冲击。即使如此， 他仍笃信结核菌素是有效的，辞去教授之职埋头于研究制备新的结核菌素。1898年科赫推出改良型 结核菌素，然而最终证明对治疗结核仍是无效的，科赫只得从市场上撤回了结核菌素。尽管如此， 科赫仍然对通过医药卫生措施阻止这种“白色瘟疫”的蔓延进行了有益的探索。 埃尔利希的兴趣 保罗.埃尔利希(Paul Ehrlich)1854年出生于德国西里西亚斯特雷伦的一个犹太家庭。他的表 兄魏格特是著名细菌学家，是用苯胺染料染色细菌的第一人。中学时期，埃尔利希常去表兄的实验 室，对显微镜中的微观世界和各种染料很感兴趣。表兄潜移默化的影响和自己的兴趣爱好，使他在 大学期间最爱组织学和染色课程，成了一个“染色癖”的学生。 1878年埃尔利希获莱比锡大学医学博士后，任职于柏林大学医学院附属医院。在医院摆满五颜 六色颜料瓶的实验室里埃尔利希开始了他充满兴趣的研究：用染料把血液中的白细胞分类：用亚甲 基蓝染料注射到活老鼠体内，了解染料对不同组织细胞（神经、肌肉和骨骼）的亲和性。因为亚甲基 蓝表现出对老鼠神经细胞极其明显的亲和性，埃尔利希尝试用它来治疗神经痛和疟疾。可以说，那 时埃尔利希已站在了化学疗法的门口。 硕果黑累的科学家 那时是个伟大的免疫学时代，免疫学对埃尔利希产生了不可抗拒的吸引力。1890年埃尔利希受 邀在科赫传染病研究所任职，开始免疫学研究。此时贝林与北里柴三郎也在科赫研究所，他们发现 了白喉抗毒素血清的治疗效果，但进一步研发遇到了困难。埃尔利希参与了合作研究，从化学角度 阐明了毒素-抗毒素反应的机理，建立了标准化的免疫血清分析方法。但当贝林获得诺贝尔奖时，埃 尔利希与奖失之交臂。1908年，埃尔利希以著名的体液免疫“侧链”学说获得诺贝尔奖，被称之为 “血液学和免疫学之父”。 埃尔利希在接受诺贝尔奖金时发表演讲：“科学研究没有国籍的限制和种族的隔阂。…致力于 科学研究的人们首先要免除门户之见。”埃尔利希坚持不懈的勤奋在化学疗法领域取得了卓越成就， 1912和1913年获得两次诺贝尔奖提名
7 力，他从结核杆菌液体培养后去除菌体的滤液中提取获得结核菌素。1890 年科赫在一次国际会议上 公布：他发现的结核菌素可以治疗结核病。《柳叶刀》等知名期刊纷纷刊登他的研究论文。当时他在 学术界拥有很高的声望，因此尽管他没有公布结核菌素配方，许多病人和医生纷纷前往柏林，世人 为之鼓舞。 然而，科学之路从来就不是一帆风顺的。科赫的结核菌素是用动物进行试验的，他并没有在意 结核菌素在人体上的反应更为强烈。未经认真实验和临床观察的结核菌素最终没有达到治疗效果。 结核菌素非但不能治疗结核病，还有可能加重结核，科赫的声誉由此受到了很大冲击。即使如此， 他仍笃信结核菌素是有效的，辞去教授之职埋头于研究制备新的结核菌素。1898 年科赫推出改良型 结核菌素，然而最终证明对治疗结核仍是无效的，科赫只得从市场上撤回了结核菌素。尽管如此， 科赫仍然对通过医药卫生措施阻止这种“白色瘟疫”的蔓延进行了有益的探索。 埃尔利希的兴趣 保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）1854 年出生于德国西里西亚斯特雷伦的一个犹太家庭。他的表 兄魏格特是著名细菌学家，是用苯胺染料染色细菌的第一人。中学时期，埃尔利希常去表兄的实验 室，对显微镜中的微观世界和各种染料很感兴趣。表兄潜移默化的影响和自己的兴趣爱好，使他在 大学期间最爱组织学和染色课程，成了一个“染色癖”的学生。 1878 年埃尔利希获莱比锡大学医学博士后，任职于柏林大学医学院附属医院。在医院摆满五颜 六色颜料瓶的实验室里埃尔利希开始了他充满兴趣的研究：用染料把血液中的白细胞分类；用亚甲 基蓝染料注射到活老鼠体内，了解染料对不同组织细胞(神经、肌肉和骨骼) 的亲和性。因为亚甲基 蓝表现出对老鼠神经细胞极其明显的亲和性，埃尔利希尝试用它来治疗神经痛和疟疾。可以说，那 时埃尔利希已站在了化学疗法的门口。 硕果累累的科学家 那时是个伟大的免疫学时代，免疫学对埃尔利希产生了不可抗拒的吸引力。1890 年埃尔利希受 邀在科赫传染病研究所任职，开始免疫学研究。此时贝林与北里柴三郎也在科赫研究所，他们发现 了白喉抗毒素血清的治疗效果，但进一步研发遇到了困难。埃尔利希参与了合作研究，从化学角度 阐明了毒素-抗毒素反应的机理，建立了标准化的免疫血清分析方法。但当贝林获得诺贝尔奖时，埃 尔利希与奖失之交臂。1908 年，埃尔利希以著名的体液免疫“侧链”学说获得诺贝尔奖，被称之为 “血液学和免疫学之父”。 埃尔利希在接受诺贝尔奖金时发表演讲：“科学研究没有国籍的限制和种族的隔阂。……致力于 科学研究的人们首先要免除门户之见。”埃尔利希坚持不懈的勤奋在化学疗法领域取得了卓越成就， 1912 和 1913 年获得两次诺贝尔奖提名
化学治疗的起点 在人才济济的科赫研究所，矛盾也很突出，和蔼谦虚的埃尔利希忍受着大师之间的对立所带来 的苦恼。1899年埃尔利希被任命为法兰克福新成立的皇家实验治疗研究所所长，由此开始了新的研 究生涯：把研究目标从免疫疗法返回他熟悉的实验化学疗法。 埃尔利希认为：在不可能做血清治疗时，必须锻造化 学武器。如果某种化合物对病原生物有着良好亲和力又对 人体无害，那么该化合物将成为在体内消除病原体的良好 药物，就像抗毒素能够特异地中和毒素那样。他和助手日 本细菌学家秦佐八郎开始重新专心致志于实验化学疗法。 细菌染色实验时，染料使细菌着色而且细菌死亡。那么能 不能找到一种亲和体内病菌的染料，发挥药物作用把病菌 图5-9保罗.埃尔利希(Paul Ehrlich1854-1915) 杀死？锥虫是引起昏睡病的病原体，侵袭人体后在体内不 停繁殖，使人在无休止的昏睡中死去。因为锥虫比细菌大，在显微镜下容易观察。艾利希决定试验 各种颜料对锥虫的疗效，结果发现一种叫“阿托克西尔”的红色染料能使受感染小白鼠免于死亡。 这种染料是一种含砷化合物，又被称为“锥虫红”，化学名是对氨基苯胂酸钠。 发现冶疗梅毒的“魔弹” 那个时代，梅毒是一种可怕的疾病，治疗梅毒的方法是用汞（硫化汞）。但硫化汞仅仅是减轻症 状，且需要长期使用，正如谚语所说“一夜维纳斯，一生（硫化）汞”。汞疗法还有很多副作用，如 常流口水、严重消化不良、牙齿松动和脱落、体虚、情绪不稳定，甚至死亡。1905年德国科学家弗 里茨·绍丁发现了梅毒的真正病原体是一种小螺丝形状的微生物，即后来称之为的苍白密螺旋体。 埃尔利希的实验化学疗法有了新的契机，他聚焦对氨 基苯胂酸钠作为化学药剂治疗梅毒。对这种化合物研究得 越久，埃尔利希越怀疑它的化学表达式是错误的。他和合 作者一起弄清楚了对氨基苯胂酸钠的真正结构，而且发现 这种结构化合物添加或去除基团可产生一系列新的化合 物。于是他和同事们一次又一次有目的地改变对氨基苯胂 酸钠的分子结构，反复试验对梅毒的效果。功夫不负有心 图5-10治疗感染的第一个化学药物酒尔佛散 人，1909年埃尔利希的助手秦佐八郎终于发现“606”号化合物对梅毒感染的兔子非常有效，而这 己经是顽强坚持了4年的对氨基苯胂酸钠衍生物试验了。埃尔利希将“606”号化合物命名为“洒 尔佛散（德语：Salvarsan)”,意为安全肿剂
8 化学治疗的起点 在人才济济的科赫研究所，矛盾也很突出，和蔼谦虚的埃尔利希忍受着大师之间的对立所带来 的苦恼。1899 年埃尔利希被任命为法兰克福新成立的皇家实验治疗研究所所长，由此开始了新的研 究生涯：把研究目标从免疫疗法返回他熟悉的实验化学疗法。 埃尔利希认为：在不可能做血清治疗时，必须锻造化 学武器。如果某种化合物对病原生物有着良好亲和力又对 人体无害，那么该化合物将成为在体内消除病原体的良好 药物，就像抗毒素能够特异地中和毒素那样。他和助手日 本细菌学家秦佐八郎开始重新专心致志于实验化学疗法。 细菌染色实验时，染料使细菌着色而且细菌死亡。那么能 不能找到一种亲和体内病菌的染料，发挥药物作用把病菌 杀死？锥虫是引起昏睡病的病原体，侵袭人体后在体内不 停繁殖，使人在无休止的昏睡中死去。因为锥虫比细菌大，在显微镜下容易观察。艾利希决定试验 各种颜料对锥虫的疗效，结果发现一种叫“阿托克西尔”的红色染料能使受感染小白鼠免于死亡。 这种染料是一种含砷化合物，又被称为“锥虫红”，化学名是对氨基苯胂酸钠。 发现治疗梅毒的“魔弹” 那个时代，梅毒是一种可怕的疾病，治疗梅毒的方法是用汞（硫化汞）。但硫化汞仅仅是减轻症 状，且需要长期使用，正如谚语所说“一夜维纳斯，一生（硫化）汞”。汞疗法还有很多副作用，如 常流口水、严重消化不良、牙齿松动和脱落、体虚、情绪不稳定，甚至死亡。1905 年德国科学家弗 里茨•绍丁发现了梅毒的真正病原体是一种小螺丝形状的微生物，即后来称之为的苍白密螺旋体。 埃尔利希的实验化学疗法有了新的契机，他聚焦对氨 基苯胂酸钠作为化学药剂治疗梅毒。对这种化合物研究得 越久，埃尔利希越怀疑它的化学表达式是错误的。他和合 作者一起弄清楚了对氨基苯胂酸钠的真正结构，而且发现 这种结构化合物添加或去除基团可产生一系列新的化合 物。于是他和同事们一次又一次有目的地改变对氨基苯胂 酸钠的分子结构，反复试验对梅毒的效果。功夫不负有心 人，1909 年埃尔利希的助手秦佐八郎终于发现“606”号化合物对梅毒感染的兔子非常有效，而这 已经是顽强坚持了 4 年的对氨基苯胂酸钠衍生物试验了。埃尔利希将“606”号化合物命名为“洒 尔佛散（德语:Salvarsan）”，意为安全肿剂
洒尔佛散也称为砷凡纳明或胂凡纳明(Arsphenamine),化学名是二氨基二氧偶砷苯。对洒尔佛 散进行深入的疗效和安全性试验后，埃尔利希宣布洒尔佛散可以用来治疗梅毒。在颜料工厂的帮助 下，埃尔利希免费派送了6.5万瓶药剂，开始了非常小心的人体试验。他亲自挑选每一位医生，开 展最大规模的药物跟踪调查，确证了洒尔佛散对早期梅毒迅速而可靠的疗效。尽管洒尔佛散比汞疗 法毒性低，但仍具有严重的副作用。1912年埃尔利希的“904”号化合物（新洒尔佛散）显示出更 好的疗效和安全性。 尽管在19世纪末，己经发现了不少有机化合物的治疗作用，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、乙酰 苯胺、非那西丁等，但它们的合成是零散的，这些药大多是解热镇痛作用，而对当时由致病性微生 物引起的各种传染病，没有有效的治疗药物，科学家尚未根据医疗目的和需要主动地进行有机化学 药物的合成和制备。洒尔佛散是埃尔利希和他的合作者设定治疗目标，通过坚持和合作，在不折不 挠的系统探索中发现的，可谓是“攻关型”科学研究。埃尔利希开辟了化学治疗传染病的道路，他 的声誉达到了顶峰，被公认为“化学疗法之父”。所谓化学疗法是用化学合成药物治疗疾病的方法， 而在这以前疫苗是防止传染病的唯一手段。 颜料公司生产撒尔佛散 19世纪德国化学家发现煤焦油中的一种成分经化学处理后可产生蓝色。在神奇色彩的吸引下， 化学家合成了各种颜色的物质。当第一种合成染料苯胺紫从试管走向衣料印染市场时，染料的商业 价值得到了爆发，欧洲合成染料企业遍地开花。德国合成染料企业，如赫希斯特公司(Hoechst)、 巴斯夫公司(BASF)、拜耳公司(Bayer)等更是处于领先地位，占世界供应的3/4。 当合成退烧药奎宁的化学家寻求工厂支持时，赫希斯特公司凭着对市场的了解认定这是一个机 会，从此染料企业进入了药品生产领域。在埃尔利希启动实验化学疗法时，赫希斯特公司和他签订 了协议，并提供了埃尔利希实验所需的化合物。撒尔佛散的发现，使赫希斯特公司大喜过望，他们 很快以每剂10马克销售此药。事实证明撒尔佛散确实是一笔赚钱的买卖。赫希斯特公司不久在英国、 法国和俄罗斯建造了国外生产基地，并很快收益。赫希斯特公司因此成为德国最大的药厂，医药产 业开始形成。 》第一个抗菌药物一百浪多息 砷凡纳明发现后，人们以为这下可以战胜细菌了。然而，这个希望落空了。梅毒的病原体苍白 密螺旋体是单细胞生物，但结构和细菌不同。砷凡纳明对细菌没有任何作用，人类在致病菌面前还 是束手无策，当时甚至小小的伤口感染也会引发败血症而致命。 一位德国科学家攻破了这个难关，他就是发明了人类第一个对抗细菌的药物一百浪多息的多 9
9 洒尔佛散也称为砷凡纳明或胂凡纳明(Arsphenamine)，化学名是二氨基二氧偶砷苯。对洒尔佛 散进行深入的疗效和安全性试验后，埃尔利希宣布洒尔佛散可以用来治疗梅毒。在颜料工厂的帮助 下，埃尔利希免费派送了 6.5 万瓶药剂，开始了非常小心的人体试验。他亲自挑选每一位医生，开 展最大规模的药物跟踪调查，确证了洒尔佛散对早期梅毒迅速而可靠的疗效。尽管洒尔佛散比汞疗 法毒性低，但仍具有严重的副作用。1912 年埃尔利希的“904”号化合物（新洒尔佛散）显示出更 好的疗效和安全性。 尽管在 19 世纪末，已经发现了不少有机化合物的治疗作用，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、乙酰 苯胺、非那西丁等，但它们的合成是零散的，这些药大多是解热镇痛作用，而对当时由致病性微生 物引起的各种传染病，没有有效的治疗药物，科学家尚未根据医疗目的和需要主动地进行有机化学 药物的合成和制备。洒尔佛散是埃尔利希和他的合作者设定治疗目标，通过坚持和合作，在不折不 挠的系统探索中发现的，可谓是“攻关型”科学研究。埃尔利希开辟了化学治疗传染病的道路，他 的声誉达到了顶峰，被公认为“化学疗法之父”。所谓化学疗法是用化学合成药物治疗疾病的方法， 而在这以前疫苗是防止传染病的唯一手段。 颜料公司生产撒尔佛散 19 世纪德国化学家发现煤焦油中的一种成分经化学处理后可产生蓝色。在神奇色彩的吸引下， 化学家合成了各种颜色的物质。当第一种合成染料苯胺紫从试管走向衣料印染市场时，染料的商业 价值得到了爆发，欧洲合成染料企业遍地开花。德国合成染料企业，如赫希斯特公司（Hoechst）、 巴斯夫公司（BASF）、拜耳公司（Bayer）等更是处于领先地位，占世界供应的 3/4。 当合成退烧药奎宁的化学家寻求工厂支持时，赫希斯特公司凭着对市场的了解认定这是一个机 会，从此染料企业进入了药品生产领域。在埃尔利希启动实验化学疗法时，赫希斯特公司和他签订 了协议，并提供了埃尔利希实验所需的化合物。撒尔佛散的发现，使赫希斯特公司大喜过望，他们 很快以每剂 10 马克销售此药。事实证明撒尔佛散确实是一笔赚钱的买卖。赫希斯特公司不久在英国、 法国和俄罗斯建造了国外生产基地，并很快收益。赫希斯特公司因此成为德国最大的药厂，医药产 业开始形成。 第一个抗菌药物——百浪多息 砷凡纳明发现后，人们以为这下可以战胜细菌了。然而，这个希望落空了。梅毒的病原体苍白 密螺旋体是单细胞生物，但结构和细菌不同。砷凡纳明对细菌没有任何作用，人类在致病菌面前还 是束手无策，当时甚至小小的伤口感染也会引发败血症而致命。 一位德国科学家攻破了这个难关，他就是发明了人类第一个对抗细菌的药物——百浪多息的多