第十三讲药品不良反应 反应停与”海豹儿” 反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应， 临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的 17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外 自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、 下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹” 部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和 大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利 度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！ 全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。此后，世界各国 陆续开展药品不良反应监测工作。 短肢畸形 》药品不良反应的概念 世界卫生组织(WHO)对药物不良反应（又称ADR)的定义是：一种有害的和非预期的反 应，这种反应是在人类预防、诊断或治疗疾病，或为了改变生理功能而正常使用药物剂量时 发生的。(A reaction which is noxious and unintended,and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis,diagnosis or therapy of disease,or for the modification of physiological function.)药物不良反应不能单纯认为只是主要产生效应的药物引起，而且也与制造时的 杂质、附加剂、溶剂或该药物的降解产物等有关。 《药品管理法》所称药品不良反应主要指合格药品在正常用法用量下出现的，与用药目
第十三讲 药品不良反应 反应停与”海豹儿” 反应停(沙利度胺)最早于 1956 年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应， 临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲(以日本为主)、北美、拉丁美洲的 17 个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外 自己购买了少量药品。到 1960 年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、 下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹” 部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和 大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利 度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有 1000 名，在西德大约有 8000 名！ 全世界超过 1 万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。此后，世界各国 陆续开展药品不良反应监测工作。 药品不良反应的概念 世界卫生组织(WHO)对药物不良反应(又称 ADR)的定义是：一种有害的和非预期的反 应，这种反应是在人类预防、诊断或治疗疾病，或为了改变生理功能而正常使用药物剂量时 发生的。(A reaction which is noxious and unintended，and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis，diagnosis or therapy of disease，or for the modification of physiological function．) 药物不良反应不能单纯认为只是主要产生效应的药物引起，而且也与制造时的 杂质、附加剂、溶剂或该药物的降解产物等有关。 《药品管理法》所称药品不良反应主要指合格药品在正常用法用量下出现的，与用药目
的无关的或意外的有害反应。从药品不良反应的定义来看，药品不良反应既不包括无意或有 意超剂量用药引起的有害反应即用药不当引起的反应，也不同于医疗事故以及因药品质量问 题（假药、劣药）而引起的有害反应。 从药品不良反应定义来看，药品不良反应这一法定概念包括三个要素： 一是药品必须合格。药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生 理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、 化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品 等。合格药品必须具备以下条件：其一，经国家药品监督管理部门审查批准并发给生产（或 试生产)批准文号或进口药品注册证：其二，药品必须按照国家药品标准的生产工艺进行生 产，中药饮片必须按照国家药品标准炮制，国家药品标准未规定的，须按省级药监部门制定 的炮制规范：其三，药品经质量检验符合国家药品标准，中药饮片按省级药监部门制定的中 药饮片炮制规范炮制。 二是用药必须严格符合药品明示的规定，或遵守医师的正确医嘱。不正常、不合理的用 药不在此列。另外，《药品管理法》第19条规定：“药品经营企业销售药品必须准确无误， 并正确说明用法、用量和注意事项，调配处方必须经过核对，对处方所列药品不得擅自更改 或者代用。对有配伍禁忌或者超剂量的处方，应当拒绝调配：必要时，经处方医师更正或者 重新签字，方可调配。”因此临床或OT℃用药不合理（如对因对症、配伍禁忌、用法用量等 问题)以及其他外部原因引起的人身伤害不属药物不良反应。 三是发生了有害反应，且这种有害反应是与治疗目的无关的或者是出乎事先预料的，如 60年代波及欧美十几个国家的反应停事件。 以上三要素缺一不可，必须同时满足才可鉴定为药品不良反应。 药品不良反应与其他药物纠纷的区别 药物纠纷可分为由药物本身引起和因药物使用引起的两类纠纷。药物本身问题包括药品 质量问题、药品不良反应及上市前临床实验中没有显现的其他问题：药物使用问题包括运输 储藏造成的药品变质失效，临床或OT℃用药不合理（如对因对症、配伍禁忌、用法用量等 问题)以及其他外部原因。可见，药物不良反应属于药物纠纷中的药物本身问题，是药物纠 纷的下位概念，二者不属同一层面。由于药品不良反应是限于科技发展水平所不能认识和解 决的问题，而其他药物纠纷则多是人为过失所致，因此只有明确界定药品不良反应与其他形 式的药物纠纷，才能便于其法律责任的认定
的无关的或意外的有害反应。从药品不良反应的定义来看，药品不良反应既不包括无意或有 意超剂量用药引起的有害反应即用药不当引起的反应，也不同于医疗事故以及因药品质量问 题（假药、劣药）而引起的有害反应。 从药品不良反应定义来看，药品不良反应这一法定概念包括三个要素： 一是药品必须合格。药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生 理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、 化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品 等。合格药品必须具备以下条件：其一，经国家药品监督管理部门审查批准并发给生产（或 试生产）批准文号或进口药品注册证；其二，药品必须按照国家药品标准的生产工艺进行生 产，中药饮片必须按照国家药品标准炮制，国家药品标准未规定的，须按省级药监部门制定 的炮制规范；其三，药品经质量检验符合国家药品标准，中药饮片按省级药监部门制定的中 药饮片炮制规范炮制。 二是用药必须严格符合药品明示的规定，或遵守医师的正确医嘱。不正常、不合理的用 药不在此列。另外，《药品管理法》第 19 条规定：“药品经营企业销售药品必须准确无误， 并正确说明用法、用量和注意事项，调配处方必须经过核对，对处方所列药品不得擅自更改 或者代用。对有配伍禁忌或者超剂量的处方，应当拒绝调配；必要时，经处方医师更正或者 重新签字，方可调配。”因此临床或 OTC 用药不合理（如对因对症、配伍禁忌、用法用量等 问题）以及其他外部原因引起的人身伤害不属药物不良反应。 三是发生了有害反应，且这种有害反应是与治疗目的无关的或者是出乎事先预料的，如 60 年代波及欧美十几个国家的反应停事件。 以上三要素缺一不可，必须同时满足才可鉴定为药品不良反应。 药品不良反应与其他药物纠纷的区别 药物纠纷可分为由药物本身引起和因药物使用引起的两类纠纷。药物本身问题包括药品 质量问题、药品不良反应及上市前临床实验中没有显现的其他问题；药物使用问题包括运输 储藏造成的药品变质失效，临床或 OTC 用药不合理（如对因对症、配伍禁忌、用法用量等 问题）以及其他外部原因。可见，药物不良反应属于药物纠纷中的药物本身问题，是药物纠 纷的下位概念，二者不属同一层面。由于药品不良反应是限于科技发展水平所不能认识和解 决的问题，而其他药物纠纷则多是人为过失所致，因此只有明确界定药品不良反应与其他形 式的药物纠纷，才能便于其法律责任的认定
>药品不良反应的类型 根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为A、B、C三型。 A型药品不良反应Type A adverse drug reactions) 又称为剂量相关的不良反应(dose-related adverse reactions)。该反应为药理作用增强所 致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。其主要特点是(1)常见：(2)剂量 相关：(3)时间关系较明确：(4)可重复性：(5)在上市前常可发现。 A型不良反应的亚类：(1)副作用：当一种药物具有多种作用时，除治疗作用以外的其 他作用都可以认为是副作用。(2)毒性反应：指可造成某种功能或器官性损害的反应：(3) 过度作用：药物作用于人体所出现的过强的效应。(4)首剂效应：某些药物在开始应用时， 由于机体对药物作用尚未适应，而引起的较强烈的反应。(5)继发反应：指药物作用所诱发 的反应而不是药物本身的效应。(6)撤药反应：药物长期使用后，机体对该药物的作用己经 适应，一旦停用，会使机体处于不适应状态，主要表现为症状反跳。 B型药品不良反应(Type B adverse drug reactions） 又称剂量不相关的不良反应(non-dose-related adverse reactions)。它是一种与正常药理 作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低而死亡率高。其主要特点是： 较少、非预期、有的较严重、时间关系明确。过敏反应和特异质反应属于此类。 C型药品不良反应（①ype C adverse drug reactions） 是指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药 品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验 重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。 >上世纪国外发生的重大药害事件 药物与肢描疼浦病 国外用汞和汞化合物作为药物已经有1000多年的历史，阿拉伯国家应用含汞的软膏治 疗慢性皮肤病、麻风等。哥伦布远航归来后，欧洲流行梅毒，汞剂成为治疗梅毒的唯一有 效药物。在英联邦，婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾经广泛用甘汞（氯 化亚汞)作为婴儿的轻泻剂和驱虫剂。 1890年以后，首先在英国，然后在其他国家不断发现一些儿童发生肢端疼痛，同时还有口 腔发炎、牙龈肿胀、流涎、脱发、牙齿脱落的临床症状和体征。经过长期的流行病学调查， 证明许多病人是由于使用含汞药物所致。1939~1948年间仅在英格兰和威尔士地区，死于
药品不良反应的类型 根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为 A、B、C 三型。 A 型药品不良反应(Type A adverse drug reactions) 又称为剂量相关的不良反应（dose-related adverse reactions）。该反应为药理作用增强所 致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低。其主要特点是（1）常见；（2）剂量 相关；（3）时间关系较明确；（4）可重复性；（5）在上市前常可发现。 A 型不良反应的亚类：（1）副作用：当一种药物具有多种作用时，除治疗作用以外的其 他作用都可以认为是副作用。（2）毒性反应：指可造成某种功能或器官性损害的反应；（3） 过度作用：药物作用于人体所出现的过强的效应。（4）首剂效应：某些药物在开始应用时， 由于机体对药物作用尚未适应，而引起的较强烈的反应。（5）继发反应：指药物作用所诱发 的反应而不是药物本身的效应。（6）撤药反应：药物长期使用后，机体对该药物的作用已经 适应，一旦停用，会使机体处于不适应状态，主要表现为症状反跳。 B 型药品不良反应（Type B adverse drug reactions ） 又称剂量不相关的不良反应（non-dose-related adverse reactions）。它是一种与正常药理 作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低而死亡率高。其主要特点是： 较少、非预期、有的较严重、时间关系明确。过敏反应和特异质反应属于此类。 C 型药品不良反应（Type C adverse drug reactions ） 是指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药 品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验 重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。 上世纪国外发生的重大药害事件 药物与肢端疼痛病 国外用汞和汞化合物作为药物已经有 1000 多年的历史，阿拉伯国家应用含汞的软膏治 疗慢性皮肤病、麻风等。哥伦布远航归来后，欧洲流行梅毒，汞剂成为治疗 梅毒的唯一有 效药物。在英联邦，婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾经广泛用甘汞（氯 化亚汞）作为婴儿的轻泻剂和驱虫剂。 1890 年以后，首先在英国，然后在其他国家不断发现一些儿童发生肢端疼痛，同时还有口 腔发炎、牙龈肿胀、流涎、脱发、牙齿脱落的临床症状和体征。经过长 期的流行病学调查， 证明许多病人是由于使用含汞药物所致。1939～1948 年间仅在英格兰和威尔士地区，死于
含汞药物中毒的儿童就有585人，其中多数是在3岁以下。 磺胺磁剂与肾功能衰湖 磺胺类药于20世纪30年代问世。1937年秋天，美国一家公司用工业溶剂二甘醇代替 乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应南方的几个州，用于治疗感染性疾病。当年9至10 月间，这些地方忽然发现肾功能衰竭的的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏剂而 发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。尸检表明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究 其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害所致。 氢基比林与白细胞减少症 氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药，1897年开始在欧洲上市，约1909年进入 美国市场。1922年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多 服过此药的人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状，临床检验结果为白细胞减少症、粒细胞减 少症，调查证明二者有因果关系。最终证实，氨基比林可导致粒细胞缺乏。从1931年到 1934年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余 人。 1938年，美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，1940年以后，该国白细胞减少 症病人迅速减少。在丹麦，从20世纪30年代起就完全禁用该药，1951年至1957年调查 时，没有再发生由氨基比林引起的粒细胞减少症和白细胞减少症。1982年，我国卫生部也 以(82)卫药字21号文公布淘汰氨基比林针剂、氨基比林片剂、复方氨基比林（含乌拉坦） 针剂和复方氨基比林片剂（凡拉蒙）。 碘二乙基锡与中毒性脑炎综合症 1954年，巴黎附近一个小镇的药房，自己研制生产一种含二碘二乙基锡的抗感染药物， 治疗化脓性感染。使用后发现有270多人出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒 性脑炎的症状，死亡110多人。这是一起未经毒理试验评价所带来的严重教训，锡本身无毒， 但当与有机碘结合后，就会变成剧毒物质。 氯碘羟座与亚急性脊蘆视神经病 氯碘羟喹是1933年上市的抗阿米巴药物，后来发现它能防治旅行者腹泻，迅速风行许 多国家，包括日本。50年代后期，日本医生发现有许多病人患亚急性脊髓视神经病（简称 SMON病)，患者可有双足麻木、刺痛、无力、瘫痪、失明等症状。由于各地报告的类似病 例越来越多，日本厚生省于1967年拨出专款，成立专门委员会对该病的病因进行流行病学 调查，委员会里包括微生物学、药理学、神经病学、神经病理学、流行病学、统计学及其
含汞药物中毒的儿童就有 585 人，其中多数 是在 3 岁以下。 磺胺酏剂与肾功能衰竭 磺胺类药于 20 世纪 30 年代问世。1937 年秋天，美国一家公司用工业溶剂二甘醇代替 乙醇和糖来生产一种磺胺酏剂，供应南方的几个州，用于治疗感染性疾 病。当年 9 至 10 月间，这些地方忽然发现肾功能衰竭的的病人大量增加。经调查，由于服用这种磺胺酏剂而 发生肾功能衰竭的有 358 人，死亡 107 人。尸检表 明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究 其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害所致。 氨基比林与白细胞减少症 氨基比林是 1893 年合成的一种解热镇痛药，1897 年开始在欧洲上市，约 1909 年进入 美国市场。1922 年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美 国等国家逐渐发现，许多 服过此药的人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状，临床检验结果为白细胞减少症、粒细胞减 少症，调查证明二者有因果关系。最终证实，氨 基比林可导致粒细胞缺乏。从 1931 年到 1934 年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少症的就有 1981 人，欧洲死亡 200 余 人。 1938 年，美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，1940 年以后，该国白细胞减少 症病人迅速减少。在丹麦，从 20 世纪 30 年代起就完全禁用该 药，1951 年至 1957 年调查 时，没有再发生由氨基比林引起的粒细胞减少症和白细胞减少症。1982 年，我国卫生部也 以（82）卫药字 21 号文公布淘汰 氨基比林针剂、氨基比林片剂、复方氨基比林（含乌拉坦） 针剂和复方氨基比林片剂（凡拉蒙）。 碘二乙基锡与中毒性脑炎综合症 1954 年，巴黎附近一个小镇的药房，自己研制生产一种含二碘二乙基锡的抗感染药物， 治疗化脓性感染。使用后发现有 270 多人出现头痛、呕吐、痉挛、虚 脱、视力丧失等中毒 性脑炎的症状，死亡 110 多人。这是一起未经毒理试验评价所带来的严重教训，锡本身无毒， 但当与有机碘结合后，就会变成剧毒物质。 氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病 氯碘羟喹是 1933 年上市的抗阿米巴药物，后来发现它能防治旅行者腹泻，迅速风行许 多国家，包括日本。50 年代后期，日本医生发现有许多病人患亚急性脊髓视神经病（简称 SMON 病），患者可有双足麻木、刺痛、无力、瘫痪、失明等症状。由于各地报告的类似病 例越来越多，日本厚生省于 1967 年拨出专款，成立专门委员会对该病的病因进行流行病学 调查，委员会里包括微生物学、药理学、神经病 学、神经病理学、流行病学、统计学及其
它临床学科等方面的专家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羟喹与SMON病的因 果关系。据统计，日本各地因服用此药而患SMON病的11000多人，死亡几百人。 烯雌酚与少女阴道癌 己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966年至1969年间，美国波士顿市 妇科医院在短时间里遇到8个十多岁的女病人患有阴道癌，比同年龄组20世纪以来报道的 阴道癌总数还多。通过流行病学调查，证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己烯雌酚保 胎有关，服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服此药的大132倍。 在发现这8个病历以后，其它医院也陆续有相关报道。到1972年，各地共报告91名8~ 25岁的阴道癌病历，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。这个案例说明， 己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。 >药品不良反应报告制度 国家实行药品不良反应报告制度 在药品上市前，制药厂家必须提供动物实验和临床试验的数据，证明申报产品的安全与 有效。药品监督管理部门必须组织专家评审资料的质量，以确定报来的资料能否证明药品的 安全与有效。药品上市后由药品监督管理部门组织上市后监测，它将涉及用药的病人、处方 医生及配方药师等。因此，制药企业、药品监督管理部门、病人、医生及药师等对药品的安 全性都有责任。所以说药品的安全性是生产企业、药品监督管理部门、医生、药师及病人共 同承担的责任。 《药品管理法》第七十一条规定：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、 药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。 发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监 督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政 部门制定。 对己确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监 督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在5日内组织鉴定，自 鉴定结论作出之日起15日内依法作出行政处理决定。 该条是关于国家实行药品不良反应报告制度和药品监督管理部门对已确认发生严重不 良反应的药品采取紧急控制措施、组织鉴定、作出行政处理决定的规定。其中阐明：
它临床学科等方面的专家 64 人。4 年以后，到 1971 年，才查清氯碘羟喹与 SMON 病的因 果关系。据统计，日本各地 因服用此药而患 SMON 病的 11000 多人，死亡几百人。 烯雌酚与少女阴道癌 己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966 年至 1969 年间，美国波士顿市 妇科医院在短时间里遇到 8 个十多岁的女病人患有阴道癌，比同年龄组 20 世纪以来报道的 阴道癌总数还多。通过流行病学调查，证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己烯雌酚保 胎有关，服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服 此药的大 132 倍。 在发现这 8 个病历以后，其它医院也陆续有相关报道。到 1972 年，各地共报告 91 名 8～ 25 岁的阴道癌病历，其中 49 名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。这个案例说明， 己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。 药品不良反应报告制度 国家实行药品不良反应报告制度 在药品上市前，制药厂家必须提供动物实验和临床试验的数据，证明申报产品的安全与 有效。药品监督管理部门必须组织专家评审资料的质量，以确定报来的资料能否证明药品的 安全与有效。药品上市后由药品监督管理部门组织上市后监测，它将涉及用药的病人、处方 医生及配方药师等。因此，制药企业、药品监督管理部门、病人、医生及药师等对药品的安 全性都有责任。所以说药品的安全性是生产企业、药品监督管理部门、医生、药师及病人共 同承担的责任。 《药品管理法》第七十一条规定： 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、 药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。 发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监 督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政 部门制定。 对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监 督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在 5 日内组织鉴定，自 鉴定结论作出之日起 15 日内依法作出行政处理决定。 该条是关于国家实行药品不良反应报告制度和药品监督管理部门对已确认发生严重不 良反应的药品采取紧急控制措施、组织鉴定、作出行政处理决定的规定。其中阐明：