1.6自然界中的手性正如一个手性分子的不同立体异构体有不同的物理性质，它们也会有不同的生理活性。例如，（+）柠檬油精有桔子的香味，而（-）柠檬油精有柠檬的香味。在许多药物中能够找到手性的改变而影响其生理活性的例子，如先前描述的以 Prozac名字出售的药物fluoxetine。外硝旋的fluoxetine是个非常有效的镇静剂，但对偏头痛没有疗效。然而，纯的 S构型能够有效的治疗偏头痛，并应用于现在的临床实践中。这章的末尾给出了其它些手性药物的例子为什么不同的立体异构体有不同的生理活性？为了发挥它的生理作用，一个手性分子必须在靶标位点上有手性接受体，就像戴手套一样。但就像右手只能戴右边的手套一样，一个特定的立体结构只能适用于具有合适的辅助形状的受体。任何其它的立体异构体将不会适合，就像右手戴着左手套一样。图表6.15显示了手性分子和手性活性受体之间的关系。一个异构体能很好的适应受体，而其它的就不能适应
16 1.6 自然界中的手性 正如一个手性分子的不同立体异构体有不同的物理性质，它们也会有不同的生理活 性。例如，（+）柠檬油精有桔子的香味，而（-）柠檬油精有柠檬的香味。 在许多药物中能够找到手性的改变而影响其生理活性的例子，如先前描述的以 Prozac 名字出售的药物 fluoxetine。外硝旋的 fluoxetine 是个非常有效的镇静剂，但对偏头痛没有 疗效。然而，纯的 S 构型能够有效的治疗偏头痛，并应用于现在的临床实践中。这章的 末尾给出了其它一些手性药物的例子。 为什么不同的立体异构体有不同的生理活性？为了发挥它的生理作用，一个手性分 子必须在靶标位点上有手性接受体，就像戴手套一样。但就像右手只能戴右边的手套一样， 一个特定的立体结构只能适用于具有合适的辅助形状的受体。任何其它的立体异构体将不 会适合，就像右手戴着左手套一样。图表 6.15 显示了手性分子和手性活性受体之间的关 系。一个异构体能很好的适应受体，而其它的就不能适应
7ChiralDrugsThe hundreds of dfferent pharmaceutical agents approved for use by the U.S.Food andDrugs Administration come from many sources. Some are isolated directly from plants or bacteriaothers are made by chemical modification of naturally occurring compounds, and still others aremade entirely in the laboratoryandhaveno relativesinnatureources,either directly or afare usually chiral and are generally found only as a single enantiomer rather than as a ravemicmixture. Penicillin V, for example, an antibiotic isolated from the penicillium mold, has a2S,5R,6R configuration. Its enantiomer, which does not occur naturally but can be made in thelaboratory,has essentially no biological activity101In contrast to drugs from natural sources, Drug that are made entirely in the laboratory areeither achiral or,if chiral,are generally produced and sold as racemic mixtures. Ibuprofen,foexample,contains one stereocenter,but only the S enantiomer is an analgesic/anti-inflammatoryvenorofen.sasAdvil,Nuprin,andMoofRandotonlviswastefultosvnthesizeandadministerphysiologically inactiveenantiomermanyexampleareowknoywhere the presence of the“wrong" enantiomer in a racemic mixtureeither affects the body's ability to utilize the “right" enantiomTheof(R)-ofenithe racemic mixture,for instance seems to slow substantiallytherateat which the S enantiomer takes effect.Toget around this problem, pharmaceutical companies are rapidly devising methods ofso-called enantiomer synthesis, which allows them to prepare only a single enantiomer rather than1
17 1．7 Chiral Drugs The hundreds of different pharmaceutical agents approved for use by the U.S. Food and Drugs Administration come from many sources. Some are isolated directly from plants or bacteria, others are made by chemical modification of naturally occurring compounds, and still others are made entirely in the laboratory and have no relatives in nature. Those drugs that cone from natural sources, either directly or after chemical modification, are usually chiral and are generally found only as a single enantiomer rather than as a ravemic mixture. Penicillin V, for example, an antibiotic isolated from the penicillium mold, has a 2S,5R,6R configuration. Its enantiomer, which does not occur naturally but can be made in the laboratory , has essentially no biological activity. In contrast to drugs from natural sources, Drug that are made entirely in the laboratory are either achiral or, if chiral, are generally produced and sold as racemic mixtures. Ibuprofen, for example, contains one stereocenter, but only the S enantiomer is an analgesic/anti-inflammatory agent useful in treating aches and pains. Even though the R enantiomer of ibuprofen is in active, the substance marketed under such trade names as Advil, Nuprin, and Motrin is a racemic mixture of R and S. ÷ Not only is it wasteful to synthesize and administer a physiologically inactive enantiomer, many example are now known where the presence of the “wrong” enantiomer in a racemic mixture either affects the body’s ability to utilize the “right” enantiomer or has unintended effects of its own. The presence of (R)-ibuprofen in the racemic mixture, for instance seems to slow substantially the rate at which the S enantiomer takes effect. To get around this problem, pharmaceutical companies are rapidly devising methods of so-called enantiomer synthesis, which allows them to prepare only a single enantiomer rather than
a racemic mixture Viable methods have already been developed for the preparation of(S)-ibuprenandthetimemaynotbefaroffwhentelevisonadsshowfamousathletestalkingabout theadvantages of chiral drugs1.7手性药物已经被美国食物和药物管理委员会通过使用的许多不同的药物可以来源于不同的资源。有些药物直接从植物或细菌中提取，有些药物是通过对天然物进行化学结构上的改造修饰制得，还有一些药物是完全从实验室合成的，与天然物没有关系那些来源于天然资源的药物，不管是直接从天然物提取还是经过化学结构改造，常常是手性化合物，而且常常只能找到一个单独的对映体，而不是外消旋化合物。如青霉素V，它是从青霉菌中提取出来的一种抗生素，具有 2S,5R,6R 构型。它的对映异构体并不存在于天然物中，而是通过实验室合成制得，但它却没有生理活性。存在于天然物中的药物相比，在实验室合成得到的药物要么是非手性的，或者即使是手性的，也常常得到和出售的是外消旋混合物。如含有一个立体中心的异丁苯丙酸，只有它的 S 构型的异构体在治疗疼痛上是一个有效的止痛剂或消炎药。即使它的 R 构型没有活性，但市场上以这样的商业名字如 Advil,Nuprin 和 Motrin 等出售的物质是它的 R构型和S构型组成的外消旋混合物下管合成和管理一个没有生理活性的对映体是否浪费，有些外消旋混合物中没有活性的异构体的存在要么会影响到有活性异构体对身体的作用，要么就会有意想不到的作用，现在已经知道许多这方面的例子。如外消旋混合物中（R）一异丁苯丙酸的存在，可能会慢慢降低其S异构体起作用的速率解决这个间题，药物公司已经开发出对映选择性合成的方法，这个方法能够只合成出单个的对映体而不是外消旋化合物。已经开发出制备（S）一异丁苯丙酸的可行收方法，当我们在电视广告中看到著名的运动员谈论手性药物的好处时，就说明使用它的时间已经来到
18 a racemic mixture Viable methods have already been developed for the preparation of (S)-ibuprofen, and the time may not be far off when television ads show famous athletes talking about the advantages of chiral drugs. 1.7 手性药物 已经被美国食物和药物管理委员会通过使用的许多不同的药物可以来源于不同的 资源。有些药物直接从植物或细菌中提取，有些药物是通过对天然物进行化学结构上的改 造修饰制得，还有一些药物是完全从实验室合成的，与天然物没有关系。 那些来源于天然资源的药物，不管是直接从天然物提取还是经过化学结构改造，常 常是手性化合物，而且常常只能找到一个单独的对映体，而不是外消旋化合物。如青霉素 V，它是从青霉菌中提取出来的一种抗生素，具有 2S,5R,6R 构型。它的对映异构体并不 存在于天然物中，而是通过实验室合成制得，但它却没有生理活性。 与存在于天然物中的药物相比，在实验室合成得到的药物要么是非手性的，或者即 使是手性的，也常常得到和出售的是外消旋混合物。如]含有一个立体中心的异丁苯丙酸， 只有它的 S 构型的异构体在治疗疼痛上是一个有效的止痛剂或消炎药。即使它的 R 构型 没有活性，但市场上以这样的商业名字如 Advil,Nuprin 和 Motrin 等出售的物质是它的 R 构型和 S 构型组成的外消旋混合物。 不管合成和管理一个没有生理活性的对映体是否浪费，有些外消旋混合物中没有活 性的异构体的存在要么会影响到有活性异构体对身体的作用，要么就会有意想不到的作 用，现在已经知道许多这方面的例子。如外消旋混合物中（R）－异丁苯丙酸的存在，可 能会慢慢降低其 S 异构体起作用的速率。 为了解决这个问题，药物公司已经开发出对映选择性合成的方法，这个方法能够只 合成出单个的对映体而不是外消旋化合物。已经开发出制备（S）－异丁苯丙酸的可行性 方法，当我们在电视广告中看到著名的运动员谈论手性药物的好处时，就说明使用它的时 间已经来到