它多方面的因素,如药物的稳定性、引湿性、加工性质等,现简述如下 (1)熔点提高药物的熔点有助于药物的加工和稳定,但有可能降低药物的溶解度以 及溶出速率。一般可以采用较小的反离子如C1-、SO2-与之成盐;对芳杂环类碱性药物 可使其与芳香酸结合成盐;若药物结构中具有氢键形成基团,则可使之与羟基酸结合,提 髙分子间力。如果要求降低熔点,同时提高溶解度,可以采用软酸或软碱与芳香酸、芳香 碱药物结合成盐,象一些有机酸或碱等。采用多取代脂肪酸与弱碱性药物结合,将增大其 疏水性,同时可使药物的熔点大幅度下降,有时这种结合导致药物亲水性消失,甚至成为 油性液体,溶解度显著减小 (2)溶解度为了提高生物利用度、提高溶出速率或者为了制备水性口服制剂或注射 剂,可选用酸性较强、PK2值较低的反离子(低于药物的pK。值)与药物结合成盐以及 其他降低熔点的手段。也可以采用羟基酸复合物或使用分子量较小的有机酸与之结合以减 少同离子效应和达到提高溶解度的目的。而在一些需要减小药物溶解度的场合,例如在制 备混悬液或制备缓释制剂以及某些药物需要改变不良嗅味时,可以采用上述提髙熔点的方 法或者与疏水性较强、酸性较弱的反离子成盐。 (3)引湿性一般而言,盐酸、硫酸和磺酸等强酸的盐较有机弱酸盐的引湿性大,所 以,增加结合酸的疏水性有助于减小盐的引湿性,其它一些方法,如提高盐的结晶性、减 小溶解度、提高熔点等成盐措施有时也可以使用。 第三节药物的同质多晶现象 、多晶型的形成和分类 晶型 晶型( crystalline forms, polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。由于分 子间力和分子构象的影响,有机化合物分子在晶格内的排列不可能象无机离子等类球体粒 子的排列那样规整和一致,例如图1-4中最简单的L型长链模型分子至少可以出现两种 排列a和b,虽然a和b两者都能够达到短程有序 和长程有序,但是分子间的距离L和分子间作用 力很明显会有-定的差别。在另一方面,正因为 L2分子的排列不同,不同晶型中的分子也会因相互 极化作用而发生形状的差异,主要是分子的共振 结构变化、某些共价键的旋转、键长变化和键角 的微小扭曲等。所以,晶型之间的差异实质上是 结晶的基本单元一晶胞微观结构上的差异。同 图1-4多晶型形成的示意图 种物质的分子能够形成多种晶型的现象即称为
同质多晶现象( polymorphism)。当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏,多晶型现象也 就消失。 多晶型在固体有机化合物中是一种非常普遍的现象。磺胺噻唑有三种晶型,黄体酮有 五种晶型,烟酰胺有四种晶型,法莫替丁也发现有两种晶型。对于不同晶型的编号尚无科 学界定,人们习惯用罗马数字表示同一物质的各种晶型,通常以它们发现的先后依次表示 为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型等等,有时这种先后次序也反映它们在室温的稳定性。在科技文献 中,也经常可以看到用希腊字母或英文字母依次相应表示不同晶型,但所有这些编号均与 晶型的特征常数无关。 晶型不同于晶癖( crystalline habits)。晶癖(或称晶形)是指结晶的外观形状。在不 同的结晶条件下,由于晶胞在生长过程中优先生长面不相同,同一晶型的物质可以有多种 不同形状的结晶,如常见的针状结晶、片状结晶、柱状结晶等;而对于外形相同的物质 它们的晶型却很可能完全不同。因此仅根据结晶形状不能确定晶型。换言之,晶癖之间的 差异是宏观外形上的差异,用普通光学显微镜很容易观察到各种结晶形状,而判断晶型的 差异却需要应用偏振显微镜、热分析、红外分光光谱或X一射线衍射等工具。 2.稳定型、亚稳定型和无定形 同种物质可能有多种不同晶型,但在一定的温度和压力条件下,多晶型中最稳定的一 种称为稳定型( stable fomm),而其它的晶型都划归为亚稳定型( metastable form)3除稳定 性的差异以外,稳定型和亚稳定型在其它理化性质方面如熔点、密度、溶解度等都可能存 在或大或小的差异。在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换。另外,值得指 出的是,相同化学结构的药物既能形成不同晶型的结晶,也能够成为无结晶性的状态,即 无定形粉末( amorphous particles)或简称无定形。无定形不是多晶型中的一种类型,无 定形物质的微观结构是分子或原子的无序集合,同一物质只有一种无定形存在。无定形粉 末的非晶性( amorphism)使其在偏振显微镜下既无晶体的双折射现象也无晶体的偏振光 熄灭现象,很容易与结晶性粉末区别。在其它物理性质方面无定形与晶型也有很大差别。 但是,无定形与晶型在一定结晶条件下也同样可以转换。 3.假晶型 当化合物从某种溶剂中结晶时,如果在晶格中化合物分子与溶剂分子发生结合,则该 物质可能从一种晶型转变成另一种晶型,或者由无定形转变成晶型。因溶剂化作用产生的 这种新的晶型称为假晶型( pseudocrystalline forms)或溶剂化物( solvates)。所以,在药 物的重结晶过程中,如果使用不同的溶剂就可能得到不同的晶型、假晶型,同时也可能伴 有晶癖的改变。水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等多种溶剂都可以导致假晶型的出 现。区分晶型和假晶型的简单方法是用热台显微镜观察分散在硅油中的粉末的熔融过程。 假晶型物质在受热时将因溶剂的气化而使油中出现气泡,溶剂气化温度接近于该重结晶溶 剂的沸点,而晶型物质仅在熔融时成为油滴。利用热分析手段检查溶剂峰的存在亦可作出 同样判断
、晶型转换和制备 1.晶型转换 不同晶型在一定条件下的互变称为晶型转换( crystalline transitian)。从徽观结构来 看,晶型发生转换时晶格的变化有可能仅仅是晶格部分分子在小范围内位置的重排或形状 变化,从而产生新的晶格结构,也有可能是原晶格完全破裂并重 组成新的晶格结构。前一种变化因为仅有部分弱键断裂而引起 液体部分分子变动,其它分子仍然保持原有状态,所以在转变过程中 固体物理状态可以不发生改变,而后一种变化往往伴随着固体物 理状态的变化。 从宏观上可以利用相图来说明发生晶型转换的条件并根据其 转换性质进行分类。图1-5是一类晶型系统的相图。在一定温 度范围内,同一物质的两种晶型I和Ⅱ具有各自的固一气相变曲 线即升华曲线,如图中BD、AE。两曲线在熔点以下某一温度 r1T出T(转变温度, transtion temperature)T1、相交(C点),液-气相 温度 变曲线在转变点上方与固一液相变曲线相交(E或D点)。在转 图1-5互变性型系统 变点C,两种晶型达到平衡而具有相同 的相变曲线 的晶格能、蒸气压和稳定性。这类晶型 系统的特点是,可以在物理状态不改变 液体 即熔点以下的某一温度范围内发生晶型的转变(固-固转变)。 在转变温度T1以下,晶型I较为稳定;而在n1以上,品型Ⅱ 较为稳定。这类在不同温度范围内晶型的稳定性发生逆转的系统群 称为互变性( enantiotropic))系统。B-萘酚、甲氧氯普胺、吉吡 隆( gepirone,抗焦虑药)等的晶型属于此类系统。 另一类晶型系统称为单变性( monotropic)系统,其相图如 图1-6所示。两种晶型的固-气曲线在液一气曲线上相交,该 T2TO 交点即转变点,也就是说其晶型互变只能在熔融状态发生,而在 温度 固态条件下只有一种晶型是稳定型,其它晶型只能是亚稳定型。图1-6单变性晶型系统 在固态下只能从亚稳定型向稳定型转变而不能逆转。盐酸甲氧氯 的相变曲线 普胺、磺胺噻唑、无味氯霉素等多数药物均属于这类系统。 2.多品型的制备 利用晶型系统的转换特点可以进行稳定型和亚稳定型晶型物质的制备。对于互变性系 统。可通过加热制备药物的饱和溶液或将药物熔融,在急剧冷却条件下首先析出的是亚稳 定型结晶。另外也可以利用固一固转换制备亚稳定晶型或稳定晶型。亚稳定晶型的稳定时 间除与晶型本身性质有关以外,也和制备条件有关。例如,甲氧氯普胺有两种晶型,在室 温稳定的I型的熔融物在冷却后即形成在高温稳定的Ⅱ型,但在室温贮放三天后又恢复成
I型。这种转变也同样可在Ⅱ型熔点(14T℃)以下和转换温度(127℃)以上加热Ⅰ型固 体3天后完成,然后在室温下Ⅱ型转换成I型大约需一个月时间。所以,甲氧氯普胺在正 常使用条件下只能是Ⅰ型。理论上,如果某一化合物可以形成晶格结构,在一定的实验条 件下,可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上很多晶型结构非常不稳定,象乙酰苯 胺等一些亚稳定晶型在室温下在数秒的时间内即完全转变成稳定的晶格结构。所以,只有 那些在室温下转换速度比较缓慢的晶型可能满足临床使用需要,例如黄体酮、磺胺噻哗 雌酮等。否则,除非可以加人其它的物质,使其分子大小恰好可以嵌人该晶型化合物的晶 格中,从而阻滞稳定晶格的形成;或者加人的物质可以牢固地结合或吸附在结晶表面,减 少其表面自由能,使其在一定程度上减慢转变速度。应用较多的这类物质一般是表面活性 剂、微粉硅胶、微晶纤维素等 对于单变性系统,同样可以应用熔融法或饱和溶液法制备,也可以固一固转换从亚稳 定晶型得到稳定晶型。无水甲氧氯普胺盐酸盐的两种晶型I型和Ⅱ型熔点分别为187℃和 155℃,属单变型。将其溶剂化物(含一分子结晶水)在120℃脱去结晶水后继续加热至 150℃熔融,将熔融物缓慢冷却即得到稳定的Ⅰ型结晶,而如果急剧冷却则得到亚稳定的 Ⅱ型结晶。同样,将Ⅱ型结晶再度熔融并缓慢冷却也形成Ⅰ型结晶。 单变型结晶熔融物的冷却温度和冷却速度对晶型生成影响很大。三硬脂酸甘油酯熔融 后迅速冷却至54℃以下,得到a型;若缓慢冷至约60℃左右则得β型,其熔点为64℃; 若非常缓慢地冷却则得到稳定型β(熔点71.5℃)。据认为,冷却速度愈慢,分子定向排 列的自由度愈大,堆积得愈紧密,故而生成最稳定的晶型。可可豆脂的晶型变化也是同样 的情况。 与互变性晶型系统类似,单变性亚稳定型晶型的固态转换速度决定其临床使用的实用 性。例如,在20℃条件下,无味氯霉素的无定形转变成亚稳定型(B型)的半衰期为 315h,无定型和B型的混合物转变成稳定型(A型)的半衰期为10524h,而由B型转变 成A型的半衰期为24415h,A型在临床上属无效型,由此可见只有B型无味氯霉素具有 实用价值。无味氯霉素的晶型转换见图1-7 晶型互变除与药物本身结晶性质(例如互 变性或单变性)有关外,与采用的制备方法以 冷 液态 无定形及溶剂、浓度、熔融温度、重结晶温度、冷却 熔融 速度、晶种等也有很大关系。很多药物的晶型 制备都可以说明这些因素的重要性,例如,从 乙醇、苯和乙醚中重结晶吲哚美辛可以形成三 种不同晶型。在45℃的乙醇溶液中,吲哚美 圆辛从a型转变成y型只需要18h,然而在30℃ 却需要100h,如果同时加入大约1%的γ型晶 种,则转变时间缩短至50h。又如,在不同温 B型 度缓慢蒸发浓度不同的西米替丁水溶液可以得 到四种晶型。甲氧氯普胺盐酸盐从丙酮中重结 图1-7无味氯霉素晶型转换示意图 晶形成的溶剂化物在脱溶剂后即得到其L型结 晶,但是从氯仿中重结晶并脱溶剂后得到的是
I型和Ⅱ型的混合物。 除采用上述熔融法、溶液法和固一固转换改变晶型外,有时在研磨、混合、搅拌、压 片等情况下药物的晶型也可能发生改变,在制剂过程中应该加以注意。例如卡马西平的假 晶型(二水合物)在球磨机中粉碎以及压片过程中有50%因失水而转变成亚稳定的β型, 其可压性下降,咖啡因、盐酸马普替林、磺胺苯酰等也均有在压片过程中发生晶型变化的 报道。在湿法制粒时使用溶剂也能使少量药物溶解而在干燥过程中重结晶形成新的晶型。 3.晶型制备前的热台显微镜研究 热台显微镜( hot staε ge microscopy,HSM)是一种装备有对载玻片进行加热和冷却循 环装置的偏振显微镜,是研究结晶性质的简便、快速和有效的工具。假如在实验中需要了 解药物的结晶性质,可以直接将微量样品置载玻片上,测定药物的折射系数,观察偏振光 熄灭现象及晶癖、大小等。如果需要了解药物的晶型变换情况,则可以按如下方法进行: (1)将载有微量约物的玻片置显微镜物镜台上观察其结晶性质,然后加热直至熔融, 迅速冷却使之析出结晶,检查熔融前后结晶性质的差别;或者在熔融物中加入少量特殊晶 种,或用玻棒摩擦结晶,观察有无固-固转换。根据已知晶型的资料判断结晶转变的类型 (互变性或单变性)和新晶型的特征参数。 2)在载玻片上缓慢加热微量样品(不熔融)观察加热前后晶型的变化,是否出现固 固晶型转换。 (3)将药物溶液滴加在预先冷却的载玻片上,观察重结晶现象和晶型变化,检查不同 溶剂的影响。如果有多晶型的存在,则溶剂的改变有可能产生不同晶型。也可以先将溶剂 滴加在载玻片上,加入适量药物粉末混合,缓缓升温使成过饱和溶液,继续加热,随溶剂 蒸发,观察有无新晶型形成,俟冷却后以及吹于后分别再次观察晶型变化。应该指出,在 载玻片上仅有少量溶剂的重结晶结果可能与大生产条件下得到的结晶性质不一致。 热台显微镜研究结果对晶型制备具有很大的参考价值,但是某一种晶型是否能符合制 剂生产和临床应用要求尚需要进行稳定性、溶解度等多方面的研究工作。另外,应用热台 显微镜时的加热及冷却速度对于区别晶型和晶型的生成有重要影响,新晶型生成速度过快 给观察造成困难,生成过慢又可能发生新的转换。 三、多晶型药物的理化性质 前已述及,多晶型是物质晶格内部分子依不同方式排列或堆积产生的同质多晶现象。 因此,由于分子间力的差异可能引起物质各种理化性质的变化。表现在 (1)晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有