表1-7西米替丁不同晶型的理化性质 晶型 熔点,℃ 特性溶出速率比 晶癖 147~152 片状结晶 B 152~154 C 81-83 棱状结晶 146-147 0.76 方晶 在四种晶型中,C型为结合一分子水的假晶型,在加热时失水即可转变成A型。从 临床效果观察,C型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好,对照熔点和溶出数据,不难看 出,疔效和晶型之间可能有一定关系。X-射线衍射等晶型结构研究的结果表明,溃疡抑 制率与其晶格中分子构象有关。在该药物分子结构中,咪唑环与胍基构象偏转的方向性是 影响其与组织胺H2受体有效结合的重要因素。在西米替丁的四种晶型中,A、B、D三种 晶型的分子排列的差异与胍基的空间构象有关,氮原子与咪唑环氮原子引起的分子间氢键 阻止了胍基的扭曲进而阻止其与H2受体的结合。C型晶格中,药物分子与水分子形成氢 键,药物分子之间仅有微弱的结合,对胍基的构象方向性不产生影响。 般地说,药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性以及较小的溶解 度和溶出速率,这在许多多晶型药物中已经得到证实,如吲哚美辛、布洛芬、卡马西平 无味氯霉素、醋酸可的松等均有类似情况。但是,各种晶型的熔点相差小于1℃左右对于 实际应用并无意义,而熔点相差太大,在25~50℃甚至更大时,亚稳定型可能较快地向 稳定型转变,熔点相差25℃以下的亚稳定型结晶可能有较大的利用价值。 (2)表面自由能的差异造成结晶颗粒之间的结合力的不同,影响药物的流动性以及片 剂的硬度,影响制剂的物理稳定性。稳定型结晶颗粒比亚稳定型结晶颗粒有较大的晶格能 和较小的表面自由能,所以在相同的压力下压片和保留原有晶格结构的情况下,前者的片 剂往往有相对较小的硬度。另外,如前所述,亚稳定型结晶在机械压力下可能出现晶型转 换而改变制剂的溶出性质。在混悬液中,亚稳定型结晶的高表面自由能性质使之具有自发 凝聚的趋势,药物的溶出性质和制剂的均匀性都可能受到破坏。不过,在胰岛素锌混悬剂 中则使用其稳定型结晶和无定形粉末的混合物,目的是同时具有长效和速效的双重效果。 (3)由于晶格内分子在晶胞各个方向的分布不一导致机械力的传递差异进而影响片剂 的机械性质。有人对多晶型药物磺胺苯酰进行直接压片并分析片剂上下表面和边缘等各部 分的晶型变化,结果证实在各个方向晶型的转换率互不相同,以上表面为最高,下表面其 次,边缘的变化最小。 (4)假晶型对药物溶解度的影响比较复杂。因为结合的溶剂及结合的方式不同也就可 能产生不同的作用。在多数情况下,药物的溶解度和溶出速率以有机溶剂化物最高,无水 物次之,而以水合物为最低。但也有例外,前述西米替丁的水合物就是很典型的例子,还 有头孢噻啶和保泰松的水合物也均提高溶出速率c一般认为水合导致结晶性药物溶解度较 低的原因是因为在多数情况下,水分子与药物分子之间形成较强氢键而增加结晶的晶格 能,晶格中已存在的水分子阻碍了结晶的再水合,减少了溶剂化能。多数有机溶剂的极性 比水低,分子体积比水大,在晶格中增加了药物分子之间的距离,减小其晶格能,故一般 有较大的溶解度和溶出速率。表1-8是一些药物溶剂化的例子,可以看出上述一般规律
并且不同溶剂的影响程度也有差别。 无定形在大多数场合都较晶型有更高的溶解度和溶出速率,例如美国药典规定头孢呋 新酯的原料即为无定形。影响无定形约物临床使用价值的主要因素是它们的加工稳定性和 贮存稳定性问题。另外,在生产过程中,某些无定形粒子的松密度较小,表面自由能高 也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形性强等一系列制剂问题,在使用时应妥为注意 表1-8药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响 溶剂① 熔点,℃ 溶解度,mg/mll 氨苄青香素 无水物 10.10 水(3:1) 7.60 苯乙呱啶酮 (无水物) 0.92 水(1:1) 0.26 虢珀酰磺胺噻唑 (无水物) 0.39 戊醇(11) 0.80 水(1:1) 0.10 丙酮缩氟氢羟龙 (无水物) 220 乙酸乙酯(0.5:1) 0.15 戊醇(7:1) 0.33 保泰松 (无水物,Ⅳ型) (无水物,Ⅲ型) 2.34 异丁醛(I型) 环已烷(Ⅱ型) ①括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型。 四、药物的结晶形态 1.结晶度和晶格缺陷 结晶的形成是品格的基本单位晶胞在三维空间重复有序排列的结果,在这些规则的基 本重复单位中如果出现相对于有序排列的偏离则称为晶格缺陷( crystalline defect)。晶格 缺陷包括空位、杂质原子或分子、错位、晶棱或晶面缺损等。这些缺陷可以发生在重结晶 或粉粒的加工过程中,其发生的几率与重结晶条件及环境、加工和生产中的于燥、吸跗、 研磨和压缩等多种因素有关。因为晶格缺陷减低粉粒的结晶度,所以对结晶度的控制是 种了解晶格缺陷及其对制剂加工影响的有效方法。应该强调,因晶格缺陷引起的结晶度变 化是晶格小范围内分子排列无序的表现而并非产生了新的晶型或无定形,按此定义的结晶 度在结晶学概念上属于单相模型(one- state rodel),与药典定义的两相模型(two- state mode)即晶态和非晶态物质混合产生的结晶度变化有所区别。但两种定义的结晶度的变 化对制剂加工及其性质有类似影响。 作为一般的法则,如果粉粒具有理想的完美结晶,其结晶度定义为100%;如果粉粒 完全不结晶,即无定形粒子,其结晶度为零。目前已经有多种实验方法测定粉粒的结晶品
度,如密度测定、X-射线衍射、热分析等。各种方法的计算式分别如下: 密度法: 结晶度=P-P×10% pc pa 式中,ρ为样品密度,、P分别代表无定形标准品和结晶标准品的蜜度。 X-射线衍射法 结晶度 f+I 100 % (1-34) 式中,I和I分别为样品无定形部分和结晶部分的X-射线衍射强度。 热分析法: 结晶度2,一AH×100% (1-35) 式中,△H、△Hn、△H分别为样品、无定形标准品和结晶标准品在指定溶剂中无限 稀释时的溶解热。 不同测定方法结果之间存在一定的差异。一种改进的方法是利用热力学熵值的测定和 计算来判断结晶度,因为熵值是系统有序程度的客观指标,晶格缺陷或少量杂质、加工助 剂等的存在都将引起熵的变化,而嫡值可以采用差示扫描热分析方法测定。 如果把晶格中存在的引起晶格缺陷的杂质、重结晶助剂或残留溶剂等称为客体,把结 晶分子和待结晶分子(即处于液态的结晶分子)称为主体,令客体引起的熵值变化为 △S,则在熔点温度Tm,熔融自由能ΔG:=0时,有 △H △ST 式中,ΔH为熔融热。当结晶中的客体摩尔分数小于0.05时,可以用结晶混乱指数 ( disruption index,d,i.)来表示晶格缺陷的程度: o(△Sf (1-37) 式中,ΔSm为客体分子进人主体分子晶格并产生理想固体溶液时引起的熵变,该值 可表示为: △Sm=-RΣXlnX (1-38) 式中,R为气体常数;x为某一成分的摩尔分数。在一般悄况下。d.i.>0,表示客 体分子的存在引起主体晶格的无序状态。d.i.值愈大,晶格缺陷愈严重,结晶度愈低。例 如,头孢噻啶一水物在轻微失水后的d.i,约在0~1之间,而在晶格中存在有机分子客体
时di.可增加至1~10;保泰松结晶晶格中混有聚合物分子杂质时,其d,i.达10-100; 已二酸结晶中的脂肪酸杂质可使di.高达100~1000 表示结晶度的另一参数是加工熵( entropy of processing),其定义为结晶样品与等量 参照品(例如药典规定的标准品)的熵值之差(参照品一结晶样品)。例如无味氯霉素晶 型A纯品的熔融熵为181.3J/(K·mol),某样品的熔融嫡为149.2J/(K·mol)则样品的 加工熵等于32.1J/(K·mo)。样品和标准品的癘值均可根据式(1-36)测定及计算。显 然,加工熵愈小,结晶度愈高,表1-9是头孢噻吩钠的加工熵与结晶度的关系。 晶格缺陷影响粉粒的结晶度,进而也影响粉粒的可压性。在仅有单一结晶药物存在的 情况下,当药物粉末直接压片时,晶格缺陷可以提高粉粒的可压性。晶格缺陷的发生频 率、程度和类型在未严格控制的重结晶过程或加工过程中出现很大差异,这种差异经常成 为制剂生产和质量检测中重现性差的原因之一。 晶格缺陷不仅影响粉粒的加工性质,也影响药物的溶出速率。曾有报道不同批次的苯 氧布洛芬钙的特性溶出速率与其加工熵成正比关系,葡糖庚酸钙在研磨过程中也因结晶度 降低而非粒虔减小引起表观溶解度增加。 表1-9不同头孢噻吩钠样品的加工熵与晶度的关系 样品 结晶加工方法 加工熵,J/(K·mo) 结晶度,% 结晶,真空干燥 结晶,重结晶4次 3样品1研磨 3.6 无定形,冻干品 78.2 0 样品4,-5℃冷藏 32,4 6喷雾干燥的部分结品的样品 2.药物结晶的形状 根据结晶晶系确定方法,每一结晶的形状可从其轴角和轴长决定,但实际测定方法繁 琐,并且对药剂学实用意义也不大。如果仅从晶癖的角度考虑,结晶形状可以简单地分为 针状、片状、柱状、枝状、层状、多角状等类型。一般地说,立方晶体的压片性能最好, 可以用于直接压片;而片状、层状等结晶在压片中容易横向排列,形成的片剂易于层裂, 而且由于其流动性差,容易造成剂量不均匀的问题。 结晶或粉粒的形状通常可用一些简单的形状参数予以表示,例如形态因子、纵横比、 皱度系数、园度等。 形态因子( shape factor)或称比表面形态因子是反映粒子偏离理想形态程度的一个参 数。其定义式为 (1-39) 式中,D为粒子直径;S为粒子实际表面积;V为粒子实际体积。采用适宜方法分
别测定粒子的各参数即可计算形态因子。φ值愈大,偏离理想形态愈远。式(1-39)中 的。和φ分别称为面积形态因子和体积形态因子,它们各自可用式(1-40)和式(1 41)计算 S C= 1-41) 纵横比( aspect ratio)指粒子的长径与短径的比值,显然,该比值愈大,粒子愈趙向 于针状结晶这种不理想形态。 皱度系数( coefficient of rugosity)是指粒子真实表面积与理想形态粒子表面积的比 值。该比值愈大,表明粒子愈具有不规则的或粗糙的表面。 圆度( roundness)是粒子真实表面积与等体积球形粒子表面积比值的倒数,圆度值愈 小,则与理想形态相距愈大。 结晶的形状在很大程度上与重结品时所使用的溶剂系统有关。例如,从不同溶剂系统 中重结晶得到的呋喃妥因的性质有如表1-10所示: 表1-10不同溶剂系统重结晶的呋喃妥因粒子的一些性质 重结晶溶剂真密度,g(m3纵横比±SD平均粒径,μm屈服强度,MP230 1.646 59.3113.6 甲酸一水 1.574 7.09±2,85 69.4/255,1 ①压片时艇服强度推片时屈服强度 可以看出,从甲酸一水混合溶剂系统中重结晶之呋喃妥因是明显的针状结晶,在相同 压片条件下的屈服强度有显著增加,有较大的脆性以及较大的弹性复原率。与之类似,布 洛芬从甲醇、己烷和二甲基甲酰胺等三种不同极性溶剂中结晶也有明显的晶形差异,同时 具有不同的轴向弹性恢复及张力强度。 3.重结晶过程中的粒子设计 重结晶是化学药物生产的最后工艺过程,也经常用于结晶性质的改造。该过程不仅影 响原料的晶型,也可以影响原料的形态,包括晶癖、粒子的大小、粒子大小分布和表面特 征等,最终影响原料的物理化学性质。重结晶过程一般在过饱和溶液中进行,作为一自发 过程,体系自由能△G与晶核单位体积自由能p及表面自由能σ之间有如下关系 (1-42) 式中,D为晶核直径。在成核过程中自由能的变化如图1-8,并且在D=/仁=4时