oH=pKa t lg 显然,在药物的饱和溶液中,上式中S0即为药物的特性溶解度,S则是某pH条件 下药物的表观溶解度。对于在酸性和碱性条件下均发生解离的两性药物分子,式(1-27) 和(1-28)分别表示了溶液pH低于和高于药物等电点时的溶解性的变化。应该指出, 上述方程仅在一定p范围适用(约pH4~10)。当溶液很稀且氢离子浓度占溶质总浓度 的5%以上时。计算结果并不可靠。 Henderson- Hasselbalch方程指出了药物溶解度与溶液 pH及药物解离常数三者之间的关系,所以又称为溶解度方程。 按照溶解度测定方法,测定一组不同缓冲pH条 件下弱碱性药物饱和溶液的总浓度S,以S对相应 [H+]作图,可以得到一条斜率为K3/S0、截距为 K。的直线,并由斜率依次计算出溶液中分子型药物 9×副械 的溶解度S0和离子型药物的浓度S-S0。与之类 似,弱酸性药物的pKa值也可以同样得出(图1 5100125 2.药物溶液沉淀pH的计算 H对弱电解质药物的溶解度具有重要影响,从 溶解度,ol/L 上述方程可以大致看出,pH每改变1个单位,药物 图1-3弱电解质药物的 的溶解度将有10倍的改变。所以,在设计这些药物 pH-溶解度曲线 的制剂处方或是临床应用这些药物的制剂时,从已 知的pKa值和特性溶解度S0,利用上述方程就可以 预测一定p条件下弱电解质药物的表观溶解度S,设计药液浓度;反之,在已知药物的 特性溶解度S、药液的浓度S以及药物的pKa值时,同样也可以预测维持该药液澄明所 要求的pH范围。制剂的配制和配伍过程中经常遇到在pH条件变动时药物不溶解或析出 的现象。例如弱酸性药物的盐在胃液中析出;弱电解质药物溶液被不同pH溶液稀释时发 生沉淀等。弱电解质药物溶液发生沉淀的临界pH称为沉淀pH,以(pH)m表示。以磺胺 嘧啶为例,该药为弱有机酸,其pK=6,48,特性溶解度S0=3.07×10-mo/,临床使 用的磺胺嘧啶钠注射液浓度为02gml,通常将药液稀释成1%的溶液(4.0×10-2mo/ L)后静脉滴注,因此,所用输液的pH应能保证其澄明,即 (pH)m=pK+Ig 6.48+1g4.0×10-2-3.07×10-4 3.07×10 计算结果表明,当输液pH低于8,59时,磺胺嘧啶将从溶液中析出。弱碱性药物的 21
沉淀pH也同样可从溶解度方程计算 在弱电解质药物溶液中非水溶剂的存在将改变药物的沉淀pH值,一般地说,非水溶 剂抑制弱电解质的解离,升高药物的pK。值,增加不解离溶质的浓度,例如,弱酸性药 物苯巴比妥在水中以及30%乙醇中的溶解度分别为0.12%和0.67%,pK值从741升 高至7.92,在两种溶剂中浓度为56%的该药的(pH)a分别是907和8.79。 3.药物的pK。值与胃肠道吸收 根据 Henderson- Hasselbalch方程,已知药物的pK2值时,可以计算出一定pH条件 下药物溶液中分子型与离子型的比例。例如阿司匹林的pK。=3.5,在胃液pH=1.5时 g(S-S0)/S0=2,即有99%以上是以分子型药物存在。因为分子型药物较离子型药物 有更大的脂溶性及更好的吸收,所以, Henderson- Hasselbalch方程也用来粗略地估计口 服药物的体内吸收(表1-1,表1-2),以便对药物是否需要改变其盐的种类或采取增溶 手段作出初步考虑。 裹1-1弱电解质药物的pK。值与小肠吸收(大殿) 药物 吸收情况 弱酸 >4.3 吸收迅速 2.0~4.3 吸收缓慢 <2.0 难吸收 弱碱 <8.5 吸收迅速 9.0~1.2 吸收缓慢 季铵类 完全解离 不吸收 表1-2一些药物的pK。与小肠吸收的关系 在不同p小肠液中的吸收百分比 药物 3.6~4.3 4.7~5.0 5.2~6.0 6.0~7.8 弱碱 苯胺 4.6 48±5 58±5 61±8 氨基比林 5.0 21±1 35±1 48±2 52±2 甲苯胺 5.3 30±3 42±3 65±4 64±4 奎宁 8,4 9±3 11±2 41±1 54±5 弱酸 5-硝基水杨酸 40±0 27±2 <2 水杨酸 3,0 64±4 35±4 30±4 10±3 乙酰水杨酸 41士3 27±1 苯甲酸 36±3 5±1 对羟苯甲 7.8 61±5 52±2 67±6 4.pK值对溶出速率的影响 为了了解药物pK值与溶出速率的关系,将溶解度方程式(1-27)、式(1-28)改
写成如下形式 对于弱碱性药物,有 S0[H’ K 对于弱酸性药物,有 KaSo S=Sot[H*'J (1-30) 根据 Noyes- Whitney方程: dC_DA(C。-C) dt Vh 在扩散层中,C、=S,仍然假定在溶出介质中药物的浓度C可以忽略不计,则将式 (1-29)和式(1-30)分别代入式(1-5),得到: 对于弱碱性药物,有 dC DASo Vh 对于弱酸性药物,有 dC DASo Ka H 上两式说明,弱碱性药物的溶出速率将随pH升高而减慢,相反,弱酸性药物的溶出 速率将随pH升高而加快。由于药物在扩散层中的解离,扩散层的氢离子浓度与溶出介质 中的总体pH有所不同,相当于在相同介质饱和溶液中的pH对于弱酸而言,扩散层pH 相对较低,故实际溶出速率小于按照溶出介质氢离子浓度计算得到的理论值。 弱酸弱碱盐 弱酸弱碱盐的溶解度 虽然在临床上具有药理药效的药物大多数是弱酸或弱碱性物质,但实际使用的却大多 数是它们的盐。利用弱酸或弱碱的盐在制剂学实践中有多方面的意义,提高其母体化合物 的溶解度是其中之一。从溶解度方程可知,pH的变化将显著影响弱酸和弱碱药物的溶解 度,提高或降低介质的pH也就是使弱电解质解离或成盐的过程。溶解度增加的程度,取 决于与母体化合物结合的酸或碱的种类。一般而言,盐的熔点愈低,晶格能愈小,溶解度 就愈高。一种抗疟药的不同种类盐的溶解度与其熔点的关系如表1-3
1-3哌啶基一三瓤甲基~菲甲醇及其盐的溶解度(25℃,水 药物及其盐种类 熔点,℃ 表观溶解度 母体药物(弱碱) 215 盐酸盐 331 12~15mg d-乳酸盐 172(分解) l-乳酸盐 I92(分解 硫酸盐 270(分解) Omg/ 甲磺酸盐 290(分解) 0.3g 羟乙基磺酸盐 250(分解) 0.62gL 从表1-3可以看出,该弱碱盐的溶解度都高于其母体化合物,对于相同酸根的盐 如两种乳酸盐或磺酸盐,熔点低者有较大溶解度;而对于不同种类的酸,盐的溶解度既与 盐的熔点有关,也与酸的种类有关。在这一例子中,象硫酸盐和盐酸盐等无机盐的溶解度 远小于其有机酸盐,这与它们与该弱碱性化合物有更大的结合能力,形成具有更高晶格能 的晶体结构有关 除上述因素的影响外,盐的溶解度也与它们的pKa值大小有关。盐的pK,值与其母 体化合物的pKa值相差愈大,该盐愈容易形成,也有相应较大的溶解度。表1-4反映了 甲氨二氮草(利眠宁)及其盐pK3值与溶解度的关系。 表1-4甲氨二氨莩及其盐的pK值和溶解度(理论值) 药物及其盐种类 溶解度,mgnl 甲氨二氮草 2.0 盐酸盐 2.53 >165.0 硫酸盐 3.00 2.53 >165.0 苯磺酸盐 0.70 >165.0 马来酸盐 1.92 酒石酸盐 3.90 17.3 苯甲酸盐 醋酸盐② 4.76 4.1 ①饱和溶液的pH值;②不能形成。 2,弱酸弱碱盐的溶出速率 弱酸弱碱盐的溶出速率显然与盐的溶解度的大小有关,凡能提高母体药物溶解度的 盐,在溶出介质pH适当时,溶出速率一般都会增加。尤其是弱酸的钠盐和钾盐以及弱碱 的盐酸盐和硫酸盐等解离度较大的盐,在很大的pH范围内都有比其母体化合物更高的溶 出速率。表1-5是某些弱酸及其钠盐的溶出速率。 24
表1-5一些弱酸及其钠盐的溶出速率 溶出速率×102,mg/(min·cm2) 饱和溶液)01mLo.msL碘酸盐01mL敝盐 (pH.5)缓冲液(pH6.8)缓冲液(pHB.0) 水杨酸 3.0 2,40 1.7 水杨酸钠 8.78 1870 2500 苯甲酸 2.88 2.1 苯甲酸钠 9.35 980 1770 1600 磺胺噻唑 4.9 <0.1 <0.5 磺胺噻唑钠 10.95 550 1300 表中各个药物的钠盐在饱和溶液中的pH都比其母体化合物的高,即盐溶解扩散层的 氢离子浓度比胃肠液的低,联系式(1-32)可清楚看出,氢离子浓度愈小,药物的溶出 速率愈大。与之相反,弱酸降低扩散层pH,提高氢离子浓度,故溶出速率总比对应的钠 盐小。出于同样的理由,弱碱及其强酸盐也有类似的现象。应予指出,并非所有弱酸弱碱 盐都能提高溶出速率,例如铝盐的溶出速率和溶解度均比对应的酸低,另外,象锌盐、镁 盐、铝盐等碱土金属盐在肠液弱碱性条件下有可能形成不溶性氢氧化物而降低溶出速率。 3.弱酸弱碱盐的选择 弱电解质药物成盐较常选用的一些酸和碱可参考表1-6,表中还列出了相应的pKa 值以供判断盐溶解性质时参考。 表1-6弱电解质药物常用成盐高子种类及药物pKa值 弱酸性药物 弱碱性药物 阳离子 使用率,% 阴离子 使用率,% K 16 43.0 14.77 62.0 SO 7.5 13.82 1.6 磺酸根 2.0 12.90 10.5 马来酸根 1.92,6.23 3.0 Mg 1.3 磷酸根 2.15,7.20,12.38 二乙胺 9.65 1.0 酒石酸根 3.5 乳酸根 08 胆碱 8.90 枸橡酸根3.13,4.76,6.40 3.0 5.00 0.7 水杨酸根 其它 苯甲酸根 琥珀酸根 0.4 醋酸根 4.76 其它 但实际上,除了考虑药物的溶解度和溶出速率以外,在选择弱酸弱碱盐时还需考虑其