水为溶出介质、搅拌速度为50r/min时,扩散层厚度h=5.0×10-3cm。利用这些参数就 能计算岀已知溶解度的任意药物的k值。这种预测对于一些受到条件限制不能进行溶出 试验的药物具有实际意义。例如,氢化可的松的溶解度C=0.28ngmi,密度p=1.25g/ cm3,在样品重量M=2xng、粒径为60~80目时,该药的表面积A为 A=4NrN 式中,r为粒子半径,cm;N为粒子个数。对于粒径在60-80目的粉末,半径约为 2.12×10-cm,粒子个数可由下式计算 (1-9) 代入式(1-8)有: 3 A 由此可计算得A=2.49cm2。根据 Noyes- Whitney方程,假设溶液浓度C可以忽略 不计,代入有关参数D、C、h、V,氢化可的松的表观溶出速率常数k=251×1078 Hixson- Crowell方程 实际上,在溶出过程中药物粒子的大小或者说粒子的表面积随溶出时间延长而不断减 小,溶出速率也随之发生变化。如果仍然假设粒子为球形,其半径为r,在溶出过程中 粒子总体积的变化可表示为: dv=4Nrr'dr (1-11) 其中4Nr2即为总面积A 从式(1-4)可知在溶出过程中粒子总重量的变化: M DA (C&-C) h DA(C dM h 设药物的密度为p,在漏槽条件下C与C相比较可以忽略,令: DC (1-13) 则有
odV=kAdt 代入式(1-11)及式(1-8)得: 40Nrrdr=4k'Nir2dt (1-15) 简化为: dr=k dt 对式(1-16)积分有: kt 在这里r和r0分别是t时间和零时间粒子的半径。因为 (1-18) 所以,代入式(1-17)得: kt(4N (1-19) 或写为 Hixson- Crowell方程: MA=Mo1s-k't 1-20) 其中 4N (1-21) ph\3 也可以表示为: Mo/DC K xon- Crowel方程表示了药物粒子溶解规律,反映了药物的溶出速率与药物的粒 径、密度及溶解度等因素之间的关系。因为 Hixson- Crowell方程表明溶出速率与药物量 的立方根有关,故又称为溶出立方根定律
溶解度及其测定 1.特性溶解度 特性溶解度( intrinsic solubility)是指不含任何杂质的药物在溶剂中不发生解离也不 发生相互作用时的溶解度。特性溶解度是药物重要的物理参数之一,尤其是对于一个新化 合物而言更为有意义。从制剂角度出发,一个新药的特性溶解度是首先应该测定的参数, 因为在了解该参数后,可以对制剂剂型的选择以及对处方、工艺、药物的晶型、粒子大小 等作出适当的考虑。在很多情况下,如果口服药物的特性溶解度小于1 mg/ml就可能出现 吸收问题,显然,这一指标与溶出速率具有一定相关性并具有等同的意义。若药物的特性 溶解度小于1mgml,应选择其溶解度更大的盐;在药物不能成盐时,例如某些甾体药物 或糖甙类药物,则可以从选择剂型等方面考虑,制备成软胶囊或乳剂、减少粒径、改变晶 型等以图提高生物利用度。但是一些剂量较小的难溶性药物在体内也有很好的吸收,而 些溶解度很大的药物,如果在酸性或碱性条件下不稳定则反而会使生物利用度下降,或在 制粒时导致颗粒硬结,或在颗粒干燥、包衣制剂干燥时,药物可能迁移至表面而改变制剂 均匀性或溶出性质等。 另外,特性溶解度的测定也有助于溶出介质的选择使之合乎漏槽条件,并有助于制剂 溶剂或包衣溶剂的选择。有时,在药理试验以前,特性溶解度数据也有助于动物注射途径 的确定。 2.特性溶解度的测定 在现有的药物中,大约有75%以上是弱酸性化合物,20%以上是弱碱性化合物,非 解离性化合物不足5%。欲测得准确的特性溶解度数值,对于弱酸或弱碱性药物应分别在 酸性或碱性溶液中测定,但即使如此,在实验中要完全排除药物解离和溶剂成分的影响以 及取得不含杂质的纯品仍非易事。所以,在一般情况下测定的溶解度往往是平衡溶解度 ( equilibrium solubility)或称表观溶解度( apparent solubility)。测定平衡溶解度的方法是, 取数份药物,配制成从不饱和到过饱和的系列溶液,置恒温条件下振荡至达平衡,取滤液 分析,以实际测得浓度S对配制浓度C作图(图1-1),图中曲线的转折点(A点)所对 应的溶解度)即为平衡溶解度S0,如果药物不解离或没有相互作用发生,则曲线斜率应 该等于1,在转折点后的线段应与横轴平行。在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下 图1-2中正偏差表明在该溶液中药物发生解离,或者杂质成分或溶剂对药物有复合及增 溶作用等(曲线1);负偏差则表明发生抑制溶解的同离子效应(曲线3)。两条曲线外推 与纵轴的交点所示溶解度即为特性溶解度S 无论是测定平衡溶解度或者是测定特性溶解度,一般都需要在低温(4~5℃)和体温 (37℃)两种条件下进行,以便对药物及其制剂的贮存和使用情况作出考虑。此外,如果 需要进一步了解药物稳定性对溶解度的影响,实验还应同时使用酸性(pH1)和碱性 (pH7)两种溶剂系统。 在假设药物的溶出速率大于药物的降解速率时,药物的溶解度可以用动力学方法在混 18
溶质完全溶解 斜率=1 图1-1平街溶解度测定曲线 药物:溶剂 图1-2特性溶解度测定曲线 解高、复合物、杂质增溶;2.纯物质 无相互作用;3.同离了效应(盐析)抑制 悬液中测定。药物的反应速度V可以用下式表示: V,=ΣK;[S] 式中,i为药物在溶液中的反应级数,K;为某一反应的反应速度常数,[S]为溶解 度。例如,苄基氯在20℃的混悬液中水解速度V=167×106mo/(minL),反应速度 常数分别为K1=29×10-4/min和K2=3.6×10-2L/( mol.min)故有 19
Vn=1.67×106=2.9×104[S]+3.6×10-2[s]2(1-24) 计算得[S]=39×10-3moL。 对于具有多晶型的药物,由于在过饱和溶液中常可能发生亚稳定型向稳定型的晶型转 换,溶解度的测定比较复杂。一般需先行分别测定亚稳定型和稳定型的特性溶出速率以及 稳定型的溶解度。为防止溶出过程中的晶型转换,亚稳定型的溶出速率应是溶出初始阶段 的数值。根据 Noyes- Whitney方程,该速度正比于相应晶型的溶解度,而一定化合物的 稳定型与亚稳定型的比例常数不变,由此可计算出亚稳定型的溶解度。在亚稳定晶型药物 的饱和溶液中,随着放置时间的延长,由于向稳定晶型转化,可导致溶解度下降,有药物 结晶析出。 第二节弱电解质药物的解离常数 解离常数(pK2)及其意义 1. Henderson- Hasselbalch方程 如前所述,弱酸性和弱碱性药物占全部药物的95%以上,因此,在处方前了解药物 的解离常数具有重要意义。对于一个新药来说,分别测定药物在酸液和碱液中(常用 0.1 mol/L HC和0.1 mol/ NaOH)的溶解度即可推知该药物的解离性质。在酸性溶液中 溶解度增加表明了药物的弱碱性性质,相反,在碱性溶液中溶解度增加表明了药物的弱酸 性性质,在两种条件下溶解度保持不变者为中性分子,无pKa值存在,而在两种条件下 均提高溶解度时,该药物可能具有两性离子的性质,具有至少两个pKa值。溶液pH和药 物的pKa值以及药物溶解度之间的这种关系可用 Henderson- Hasselbalch方程表示 对于弱碱性药物,有 H=pKa +lg [B]/[Bh*] (1-25) 对于弱酸性药物,有 pH=pK +lg [A ] [HA (1-26) 式中,[B]、[BH+]分别为弱碱性药物分子型和离子型的浓度;[HA]、[A^]分别 为弱酸性药物分子型和离子型的浓度。若令溶液中药物的总浓度为S,分子型药物的浓度 为S0,则离子型药物的浓度为S-S0,所以 Henderson- Hasselbalch方程可以写作 对于弱碱性药物,有 h=pKa+ lg (1-27) 对于弱酸性药物,有