中南大学学报(医学版) J Cent South Unir(Med Sci) 010,35(4)http://xbyx.xysm.net REVIEW ·综述 醛糖还原酶的研究进展 谷娟',严谨2,吴卫华3,黄琪3,欧阳冬生1 (1.中南大学临床药理研究所,长沙410078;2.中南大学湘雅三医院护理部,长沙410013; 3.中南大学药学院,长沙410078;4.怀化医学高等专科学校药学系,湖南怀化418000) [摘要]醛糖还原酶是醛-酮还原酶超家族的一员,广泛存在于血管、肾脏、心脏、脑、骨骼肌、视网 膜、胎盘、神经等组织中。它以烟酰胺腺嘌吟二核苷磷酸( NADPH)为辅酶催化多种醛、酮类物质还原为 醇。除促进糖尿病并发症发生外,还参与多种氧化应激性疾病,参与细胞信号转导和细胞增殖过程。 [关键词]醛糖还原酶;功能;活性;疾病;抑制剂 DOl:10.3969/j.isn.l672-7347.2010.04.021 Research progress in aldose reductase GU Juan', YAN Jin', WU Weihua., HUANG Qi, OUYANG Dongsheng (1. Institute of Clinical Pharmacology, Central South Uninersity, Changsha 410078; 2. Nursing Department, Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410013 3. Pharmacy College, Central South Unirersity, Changsha 410078: 4. Department of Pharmacy, Huaihua Medical College, Huaihua Hunan 418000, China Abstract:Aldose reductase is a member of aldehyde-keto reductase superfamily widely existing kidney, adrenal gland, lens, retina, nerve, heart, placenta, brain, skeletal muscle, testis blood vessels, lung, liver, It is a reduced nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate (NADPH )-dependent enzyme catalyzing the reduction of various aldehydes and ketones to the corre- sponding alcohol. It is involved in many oxidative stress diseases, cell signal transduction and cell proliferation process as well as diabetes complications. In recent years, some progress has been made in research of the activity and gene regulation of aldose reductase and the relation with many common diseases Key words: aldose reductase; function; activity; diseases; inhibitor 醛糖还原酶属于醛酮还原酶超家族,是以烟理作用尚不十分清楚。 NADPH与氧化应激关系 酰胺腺嘌吟二核苷磷酸( NADPH)为辅酶催化醛密切,在糖尿病并发症和多种氧化应激性疾病的 类或酮类物质还原为相应的醇的单体多肽,其生发生发展中发挥重要作用。 收稿日期( Date of reception)2009-06-22 作者简介( Biography)谷娟,硕士研究生,主要从事心血管药理和临床药理研究。 通信作者(Correspondingauthor)欧阳冬生,E-mail:ouyang@163.com 基金项目( Foundation items)湖南省科技计划项目(2007FB3035);国家大学生创新性实验计划(YA07048);湖南省高等学校科学研究项 D9 B081)o This work was supported by Hunan Province Science and Technology Plan(2007 FJ3035), Na tional Innovation Experiment Program for University Students (YA07048), and Hunan Provincial Higher Educa- tion Science Project(09B081)
中南大学学报!医学版" !"#$%&'(%) *$+,!-#. &/+" "#$##%&!'" ())*$++,-.,/,.01/23) 收稿日期%!"#$%&'$($)#*%+& "##4 5#S 5"" 作者简介%,*%-'")./& 谷娟#硕士研究生#主要从事心血管药理和临床药理研究+ 通信作者%0%''$1)%+2*+- "3#.%'& 欧阳冬生#JK1=<C$>A.=2?.^L$S%/D>1 基金项目%4%3+2"#*%+*#$51& 湖南省科技计划项目!"##6ci%#%&"'国家大学生创新性实验计划!W9#6#'R"'湖南省高等学校科学研究项 目!#4V#R$"+ M(<0N>@O N=00A**>@)3B -.FA2=2 U@>X<2D3QD<32D3=2B M3D(2>C>?.UC=2 !"##6ci%#%&"# :=K )<>2=C822>X=)<>2 J,*3@<132)U@>?@=1E>@H2<X3@0<).Q)AB32)0!W9#6#'R"# =2B FA2=2 U@>X<2D<=CF<?(3@JBAD=K )<>2 QD<32D3U@>^3D)!#4V#R$"/ !7;[9;T! !综 述! 醛糖还原酶的研究进展 谷娟$ ! 严谨" ! 吴卫华%!' ! 黄琪% ! 欧阳冬生$ ! $/中南大学临床药理研究所" 长沙 '$##6R # "/中南大学湘雅三医院护理部" 长沙 '$##$% # %/中南大学药学院" 长沙 '$##6R # '/怀化医学高等专科学校药学系" 湖南 怀化 '$R### $ " 摘要# 醛糖还原酶是醛K酮还原酶超家族的一员!广泛存在于血管&肾脏&心脏&脑&骨骼肌&视网 膜&胎盘&神经等组织中" 它以烟酰胺腺嘌吟二核苷磷酸# :9]UF$ 为辅酶催化多种醛&酮类物质还原为 醇" 除促进糖尿病并发症发生外!还参与多种氧化应激性疾病!参与细胞信号转导和细胞增殖过程" " 关键词# 醛糖还原酶% 功能% 活性% 疾病% 抑制剂 ][8$$#/%4S4 +^/<002/$S6"K6%'6/"#$#/#'/#"$ 7$1$"'(.)'%-'$11*+">2%1$'$23(#"1$ IHiA=2$ # W9:i<2" # eHe3<(A=%#' # FH9:I7<% # [HW9:I]>2?0(32?$ ! $1C$7%+%(%#'6"5+$+/45O)4394/'5'=:# "#$%345&'(%) *$+,#37+%:# ")4$=7)4 '$##6R ' "1>(37+$= G#D43%9#$%# \)+3. Q+4$=:4 B'7D+%45# "#$%345&'(%) *$+,#37+%:# ")4$=7)4 '$##$% ' %1O)4394/:"'55#=## "#$%345&'(%) *$+,#37+%:# ")4$=7)4 '$##6R ' '1G#D43%9#$% '6O)4394/:# B(4+)(4 -#.+/45"'55#=## B(4+)(4 B($4$ '$R### # ")+$4 " 6A1#'"(#$ 9CB>03@3BAD)=03<0=131-3@>E=CB3(.B3KO3)>@3BAD)=030A*3@E=1<C.N<B3C.3,<0)<2? <2 )(3O<B23.# =B@32=C?C=2B# C320# @3)<2=# 23@X3# (3=@)# *C=D32)=# -@=<2# 0O3C3)=C1A0DC3# )30)<0# -C>>B X3003C0# CA2?# C<X3@# 3)=C/8)<0=@3BAD3B 2<D>)<2=1<B3K=B32<23B<2ADC3>)<B3*(>0*(=)3 ! :9]UF" KB3*32B32)32a.13D=)=C.a<2?)(3@3BAD)<>2 >EX=@<>A0=CB3(.B30=2B O3)>230)>)(3D>@@3K 0*>2B<2?=CD>(>C/8)<0<2X>CX3B <2 1=2.>,<B=)<X30)@300B<03=030# D3CC0<?2=C)@=20BAD)<>2 =2B D3CC *@>C<E3@=)<>2 *@>D300=0N3CC=0B<=-3)30D>1*C<D=)<>20/82 @3D32).3=@0# 0>13*@>?@300(=0-332 1=B3 <2 @303=@D( >E)(3=D)<X<).=2B ?323@3?AC=)<>2 >E=CB>03@3BAD)=03=2B )(3@3C=)<>2 N<)( 1=2.D>11>2 B<03=030/ E$/ F%'21$ =CB>03@3BAD)=03' EA2D)<>2' =D)<X<).' B<03=030' <2(<-<)>@ 醛糖还原酶属于醛酮 还 原 酶 超 家 族#是 以 烟 酰胺腺嘌 吟 二 核 苷 磷 酸 ! :9]UF" 为 辅 酶 催 化 醛 类或酮类物质还 原 为 相 应 的 醇 的 单 体 多 肽# 其 生 理作用 尚 不 十 分 清 楚+ :9]UF 与 氧 化 应 激 关 系 密切#在糖尿病并 发 症 和 多 种 氧 化 应 激 性 疾 病 的 发生发展中发挥重要作用+ %4&
396 中南大学学报(医学版),2010,35(4)htp://xbyx.xsm.net 和3个极性氨基酸(Gu49,Cys298,His110)组 1醛糖还原酶的生物学特性 成的一个大而深的椭圆形疏水口袋,第48位的酪 氨酸和110位的组氨酸参与酸碱催化作用。 1.1醛糖还原酶的分布及表达 3醛糖还原酶的生理功能 醛糖还原酶属于 NADPH依赖性的醛酮还原 醛糖还原酶是多元醇通路的限速酶,血糖正 酶超家族成员之一,是多元醇通路的关键限速常时,大部分葡萄糖被磷酸化,然后通过糖酵解和 酶,为一单链多肽,在体内以单体形式存在,广泛三羧酸循环来提供人体活动所需的能量,仅有不 存在于肾、肾上腺、睾丸、血管、胎盘、晶状体、视到3%的非磷酸化葡萄糖进入多元醇代谢通路 网膜、神经、心脏、脑、骨骼肌、肺及肝等组织中。(图2),虽然醛糖还原酶在糖尿病慢性并发症中 此外,醛糖还原酶在酒精性肝病和肝癌组织中表的研究已经非常深入,但其生理功能尚不清楚 达上调,而在肾上腺皮质癌中表达下调。 Hers于1956年首次发现,精液中的果糖来源于 1.2醛糖还原酶的结构特点 多元醇通路,在精囊中,通过催化葡萄糖产生果糖 人类醛糖还原酶基因位于7号染色体长臂3 区5带,全长16781bp,含有10个外显子和9个 为精子提供能量;在肾髓质,通过产生不易透过细 内含子,不包括多聚腺苷酸尾的10个外显子共胞膜的山梨醇调节渗透压因。随着对醛糖还原酶 催化动力学研究的日益完善,人们注意到除葡萄 68,编码316个氨基酸,分子质量为3585850糖外,其还代谢多种脂源性醛,通过改变细胞 (1u=1D)的多肽。第1个外显子由含31碱基内 NADPH/NADP和NADH/NAD来影响细胞内 的5端非翻译序列和编码区的前66个碱基组的氧化还原状态吗,且葡萄糖并不是醛糖还原酶 成,第10个外显子含编码序列的最后40个碱的最适底物,它对活性氧(ROs)的氧化产物 基、终止密码和3′端非翻译序列,而9个内含子4-羟壬醛(4-HNE)及其谷胱甘肽的聚合物的Km 的长度差别较大,从325即到7160。醛糖还值(9和34pmlL)要比对葡萄糖的Km值 原酶是由316个氨基酸组成的多肽,其三维结构(70mml/L)低的多,众所周知,醛类物质是体 见图1 内的有害物质,由此推测,对醛类物质进行解毒可 能是其又一功能。此外,其对甾体类激素的代谢 有潜在的影响,参与甾体类激素皮质醇和皮质 酮的转化。 醛糖还原酶 山梨醇脱氢酶 →山梨醇 →果糖(多元醇代谢通路) NADPH NADP NAD NADH 6-磷果糖 CO2+HO+能量 图1醛糖还原酶的三维蛋白结构{4 图2葡萄糖代谢通路。 Fig.1 Three dimensional structure of aldose reductase[4J Fig. 2 Glucose metabolism pathway 醛糖还原酶的α/β桶状三维结构由8个α 螺旋(红色)平行围绕在8个β链(黄色)周围,βB 2醛糖还原酶的活性调控 链的箭头方向是从N末端指向C末端。其活性2.1醛糖还原酶的修饰与调节 部位位于β链的C末端,与3个环(白色和蓝色) 醛糖还原酶存在非激活和激活2种形式。非 有关,由7个芳香族氨基酸(Tp20,Ty48,激活形式的酶活性较低,对底物的催化表现出双 Im79,Tpl1,Phel21,Phel22,Tp219)、4个非相动力学特性,且易被内源性代谢产物如3磷酸 极性氨基酸(Val147,Po218,Leu300,Leu301)甘油、1,3-二磷酸甘油、2,3-二磷酸甘油、ADP以
中南大学学报!医学版"#"#$##%&!'" ())*$++,-.,/,.01/23) G 醛糖还原酶的生物学特性 $ /$ 醛糖还原酶的分布及表达 醛糖还原 酶 属 于 :9]UF 依 赖 性 的 醛 酮 还 原 酶超家 族 成 员 之 一# 是 多 元 醇 通 路 的 关 键 限 速 酶#为一单链多肽#在体 内 以 单 体 形 式 存 在#广 泛 存在于肾, 肾 上 腺, 睾 丸, 血 管, 胎 盘, 晶 状 体, 视 网膜,神经, 心 脏, 脑, 骨 骼 肌, 肺 及 肝 等 组 织 中+ 此外#醛糖还原酶 在 酒 精 性 肝 病 和 肝 癌 组 织 中 表 达上调#而在肾上腺皮质癌中表达下调($K%) + $ /" 醛糖还原酶的结构特点 人类醛糖还原酶 基 因 位 于 6 号 染 色 体 长 臂 % 区 & 带#全长 $S 6R$ -* #含有 $# 个外显子和 4 个 内含子#不 包 括 多 聚 腺 苷 酸 尾 的 $# 个 外 显 子 共 转录 含 $ %R' 个 核 苷 酸 的 1Y:9# 长 度 为 R" r $SR -* #编码 %$S 个氨基酸#分子质量为 %& R&R ] ! $ A f$ ]" 的 多 肽+ 第 $ 个 外 显 子 由 含 %$ 碱 基 的 & p端 非 翻 译 序 列 和 编 码 区 的 前 SS 个 碱 基 组 成#第 $# 个 外 显 子 含 编 码 序 列 的 最 后 '# 个 碱 基,终止密 码 和 % p端 非 翻 译 序 列# 而 4 个 内 含 子 的长度差别较大#从 %"& -* 到 6 $S# -* + 醛 糖 还 原酶是由 %$S 个氨基 酸 组 成 的 多 肽# 其 三 维 结 构 见图 $ + 图 G 醛糖还原酶的三维蛋白结构"O# ( 4*-JG 8.'$$2*5$+1*%+">1#'3(#3'$%&">2%1$'$23(#"1$"O# J 醛 糖 还 原 酶 的 "+#桶 状 三 维 结 构 由 R 个 " 螺旋! 红色" 平行围绕在 R 个 #链! 黄色" 周围## 链的箭头 方 向 是 从 :末 端 指 向 T末 端+ 其 活 性 部位位于 #链的 T末端#与 % 个环! 白色和蓝色" 有 关# 由 6 个 芳 香 族 氨 基 酸 ! M@*"# # M.@'R # M@*64 # M@*$$ # U(3$"$ # U(3$"" # M@*"$4 " ,' 个非 极性氨 基 酸 ! `=C$'6 # U@>"$R # G3A%## # G3A%#$ " 和 % 个 极 性 氨 基 酸 ! ICA'4 # T.0"4R # F<0$$# " 组 成的一个大而深的椭圆形疏水口袋#第 'R 位的酪 氨酸和 $$# 位的组氨酸参与酸碱催化作用('KS) + $ /% 醛糖还原酶的生理功能 醛糖还原 酶 是 多 元 醇 通 路 的 限 速 酶# 血 糖 正 常时#大部分葡萄糖被磷酸化#然后通过糖酵解和 三羧酸循环来 提 供 人 体 活 动 所 需 的 能 量# 仅 有 不 到 % \的 非 磷 酸 化 葡 萄 糖 进 入 多 元 醇 代 谢 通 路 ! 图 " " #虽然醛 糖 还 原 酶 在 糖 尿 病 慢 性 并 发 症 中 的研究已 经 非 常 深 入# 但 其 生 理 功 能 尚 不 清 楚+ F3@0(6) 于 $4&S 年首次发现#精液中的果糖来源于 多元醇通路#在精囊中#通过催化葡萄糖产生果糖 为精子提供能量'在肾髓质#通过产生不易透过细 胞膜的山梨醇调节渗透压(R) + 随着对醛糖还原 酶 催化动力学研 究 的 日 益 完 善#人 们 注 意 到 除 葡 萄 糖外#其还代谢 多 种 脂 源 性 醛(4K$") # 通 过 改 变 细 胞 内 :9]UF+:9]Uo 和 :9]F+:9]o 来 影 响 细 胞 内 的氧化还原状态($%) #且 葡 萄 糖 并 不 是 醛 糖 还 原 酶 的 最 适 底 物# 它 对 活 性 氧 ! Y[Q " 的 氧 化 产 物 'K羟壬醛! ' KF:J" 及 其 谷 胱 甘 肽 的 聚 合 物 的 k1 值 ! 4 和 %' !1>C+G" 要 比 对 葡 萄 糖 的 k1 值 !6# 11>C+G" 低的 多(4) # 众 所 周 知# 醛 类 物 质 是 体 内的有害物质#由此推测#对醛类物质进行解毒可 能是其又一功 能+ 此 外# 其 对 甾 体 类 激 素 的 代 谢 有潜在的影响($') #参 与 甾 体 类 激 素 皮 质 醇 和 皮 质 酮的转化($&) + !"#$%#"$ !" #$ &%&'()*+' ()* ()*% $ ()*+ ()*+% $ ()*+$ ()*+% ,- ,#$ -.'/01 -.' 2$341 56$ 图 K 葡萄糖代谢通路( 4*-JK X>3(%1$5$#"A%>*15 )"#.F"/J K 醛糖还原酶的活性调控 "J$ 醛糖还原酶的修饰与调节 醛糖还原酶存在非激活和激 活 " 种 形 式+ 非 激活形式的酶 活 性 较 低#对 底 物 的 催 化 表 现 出 双 相动力学特性#且 易 被 内 源 性 代 谢 产 物 如 % K磷 酸 甘油,$ #% K二磷 酸 甘 油," #% K二 磷 酸 甘 油, 9]U以 %4S
醛糖还原酶的研究进展谷娟,等 及外源性抑制剂抑制;而激活形式的酶催化活性展,不良反应较小。临床试验[2证明:依帕司他 明显升高,对底物的催化表现为单相动力学,且不50mg,3次/d,可以改善运动和感觉神经传导速 受以上内源性代谢物质的影响或影响很小,对外度和自觉神经症状,且耐受性好,常见不良反应包 源性抑制剂也不敏感。 括肝脏转氨酶升高和恶心、呕吐等胃肠道事件。 利用体外重组的醛糖还原酶研究不同的一氧非达司他( fidarestat)较索比尼尔的活性强3.5 化氮(NO)供体对其活性的影响,发现NO呈浓倍,随机双盲试验的表明:非达司他能显著改善 度-时间依赖性地抑制醛糖还原酶的活性,浓度的患者的神经电生理、神经麻木、自发性疼痛、感觉 增加和作用时间的延长导致醛糖还原酶完全灭异常、感觉迟钝等外周神经症状,并且耐受性好, 活,表明NO对醛糖还原酶的灭活是通过特异性是一个有前景的醛糖还原酶抑制剂。植物来源的 的氧化修饰c298发挥作用的。也有研究醛糖还原酶抑制剂具有来源广泛、不良反应少等 发现:在心肌缺血时,抑制NO可以使醛糖还原酶特点,多种植物提取物均具有抑制醛糖还原酶的 活性降低,NO供体可以增加其活性。最近有学者作用,例如,黄连根茎提取的生物碱黄连素、灵芝 用非巯基依赖的№O供体研究No对重组的人醛以及黄酮类化合物槲皮素和异槲皮素等已被公认 糖还原酶活性的影响,发现NO可以使醛糖还原具有抑制醛糖还原酶活性的作用。吕立华 酶亚硝基化,同时醛糖还原酶的亚硝基化形式等对20种天然降压药物进行筛选,发现大多 ( ARNO)与还原型谷胱甘肽结合可使醛糖还原数降压药均具有抑制醛糖还原酶的作用,为醛糖 酶谷胱甘肽化( ARSSH),继续用还原型谷胱甘肽还原酶抑制剂应用于高血压、糖尿病提供了理论 孵育 ARSSH又可使其转变成还原形式,用维生素依据。到目前为止,已从微生物产物中筛选出20 C孵育 ARNO同样可以使其转变成还原型,表明多种醛糖还原酶抑制剂,其中某些抑制剂的IC 细胞内的还原剂可以将亚硝基化的醛糖还原酶变值很小,提示其具有较强的酶抑制作用。这些抑 成还原型的醛糖还原酶ω。NO可能是醛糖还原制剂主要来源于真菌和放线菌,细菌来源的醛糖 酶内源性的调节因子,这种还原反应可能代表体还原酶抑制剂目前尚无相关报道。 内对抗亚硝基化修饰效应的共同机制。此外,醛 大部分人工合成的醛糖还原酶抑制剂虽然在 糖还原酶的底物如多种脂质过氧化醛类物质能刺动物实验中显示良好的治疗糖尿病并发症的作 激醛糖还原酶表达上调和活性升高,可能是底用,但临床效果不令人满意,可能与以下3个方面 物对醛糖还原酶的反馈调节机制之 有关:(1)醛糖还原酶翻译后修饰使得其对醛糖 2.2醛糖还原酶抑制剂 还原酶抑制剂不敏感;(2)醛糖还原酶抑制剂的 醛糖还原酶抑制剂按其来源可分为3类:(1)选择性不髙,在抑制醛糖还原酶的同时抑制了醛 化学合成的羧酸类、海因类、苯并吡喃酮类化合酮还原酶超家族的其他成员,如抑制具有解毒功 物、酚类及其衍生物、萜类和生物碱等;(2)植物能的醛还原酶及其蛋白;(3)人类醛糖还原酶对 来源的黄酮类化合物、酚类及其衍生物、萜类和生其抑制剂的敏感性可能不同于小动物(尤其是大 物碱等;(3)微生物来源的抗生素。 鼠),而目前对醛糖还原酶的研究均是用大鼠作 可供临床使用的效果较好而不良反应又较小为实验动物。针对以上3个方面,可采取以下措 的醛糖还原酶抑制剂很少。已上市的化学合成的施:(1)研发具有抗氧化活性的醛糖还原酶抑制 醛糖还原酶抑制剂有依帕司他( epalrestat)、阿司剂或者应用醛糖还原酶抑制剂时强化抗氧化治 他丁( alrestatin)、泊那司他( ponalrestat)、索比尼尔疗,可能成为提高醛糖还原酶临床疗效的途径,部 ( sorbinil)和托瑞司他( tolrestat),其中阿司他和索分中草药的黄酮类化合物既具有抑制醛糖还原酶 比尼尔因毒副作用大,泊那司他因疗效不确切而的活性又具有抗氧化活性,具有广阔的研发前景; 被宣布停用;托瑞司他由于严重的肝脏毒性和引(2)深入研究醛酮还原酶超家族成员在正常以及 起死亡于1997年被宣布停用。依帕司他由日本疾病状态下在不同组织中的相对表达谱,探明醛 Om公司研发,于1992年上市,经为期3年的多糖还原酶抑制剂对醛酮还原酶超家族其他成员功 中心临床试验(1,证明其对糖尿病神经病变有能的影响可能有助于提高疗效,减少副作用;(3) 效,能改善患者的自觉神经症状,延缓病变的进寻找一个合适的动物模型也是当务之急
醛糖还原酶的研究进展 谷娟#等 及外源性抑制 剂 抑 制'而 激 活 形 式 的 酶 催 化 活 性 明显升高#对底物的催化表现为单相动力学#且不 受以上内源性 代 谢 物 质 的 影 响 或 影 响 很 小# 对 外 源性抑制剂也不敏感($S) + 利用体外重组的醛糖 还 原 酶 研 究 不 同 的 一 氧 化 氮 ! :[" 供 体 对 其 活 性 的 影 响# 发 现 :[呈 浓 度K时间依赖性地抑制醛糖还原酶的活性#浓度的 增加和作 用 时 间 的 延 长 导 致 醛 糖 还 原 酶 完 全 灭 活#表 明 :[对 醛 糖 还 原 酶 的 灭 活 是 通 过 特 异 性 的氧化 修 饰 D.0"4R 发 挥 作 用 的($6) + 也 有 研 究($R) 发现$在心肌缺血时#抑 制 :[可 以 使 醛 糖 还 原 酶 活性降低#:[供体可以增加其活性+ 最近有学者 用非 巯 基 依 赖 的 :[供 体 研 究 :[对 重 组 的 人 醛 糖还 原 酶 活 性 的 影 响# 发 现 :[可 以 使 醛 糖 还 原 酶亚硝 基 化# 同 时 醛 糖 还 原 酶 的 亚 硝 基 化 形 式 ! 9YQ:[" 与还原 型 谷 胱 甘 肽 结 合 可 使 醛 糖 还 原 酶谷胱甘肽 化 ! 9YQQF" #继 续 用 还 原 型 谷 胱 甘 肽 孵育 9YQQF又可使其转变成还原形式#用维生 素 T孵育 9YQ:[同样可 以 使 其 转 变 成 还 原 型#表 明 细胞内的还原剂可以将亚硝基化的醛糖还原酶变 成还原型的醛 糖 还 原 酶($4) + :[可 能 是 醛 糖 还 原 酶内源性的调 节 因 子#这 种 还 原 反 应 可 能 代 表 体 内对抗亚硝基 化 修 饰 效 应 的 共 同 机 制+ 此 外# 醛 糖还原酶的底物如多种脂质过氧化醛类物质能刺 激醛糖还原酶表 达 上 调 和 活 性 升 高("#) #可 能 是 底 物对醛糖还原酶的反馈调节机制之一+ " /" 醛糖还原酶抑制剂 醛糖还原酶抑制剂按其来源可分为 % 类$! $ " 化学合成 的 羧 酸 类, 海 因 类, 苯 并 吡 喃 酮 类 化 合 物,酚类及其衍生 物,萜 类 和 生 物 碱 等' ! " " 植 物 来源的黄酮类化合物,酚类及其衍生物,萜类和生 物碱等'! % " 微生物来源的抗生素+ 可供临床使用的效果 较 好 而 不 良 反 应 又 较 小 的醛糖还原酶抑制剂很少+ 已上市的化学合成的 醛糖还 原 酶 抑 制 剂 有 依 帕 司 他 ! 3*=C@30)=)" , 阿 司 他丁! =C@30)=)<2 " ,泊那司 他 ! *>2=C@30)=)" ,索 比 尼 尔 ! 0>@-<2<C" 和托瑞司 他 ! )>C@30)=)" # 其 中 阿 司 他 和 索 比尼尔因毒副 作 用 大#泊 那 司 他 因 疗 效 不 确 切 而 被宣布停用'托 瑞 司 他 由 于 严 重 的 肝 脏 毒 性 和 引 起死亡于 $446 年 被 宣 布 停 用+ 依 帕 司 他 由 日 本 [2>公司研发# 于 $44" 年 上 市# 经 为 期 % 年 的 多 中心临 床 试 验("$) # 证 明 其 对 糖 尿 病 神 经 病 变 有 效#能改善 患 者 的 自 觉 神 经 症 状# 延 缓 病 变 的 进 展#不 良 反 应 较 小+ 临 床 试 验("") 证 明$ 依 帕 司 他 &# 1?#% 次 +B # 可 以 改 善 运 动 和 感 觉 神 经 传 导 速 度和自觉神经症状#且耐受性好#常见不良反应包 括肝脏转 氨 酶 升 高 和 恶 心, 呕 吐 等 胃 肠 道 事 件+ 非达 司 他 ! E<B=@30)=)" 较 索 比 尼 尔 的 活 性 强 % /& 倍#随机双 盲 试 验("%) 表 明$ 非 达 司 他 能 显 著 改 善 患者的神经电生 理, 神 经 麻 木, 自 发 性 疼 痛, 感 觉 异常,感觉迟钝等 外 周 神 经 症 状# 并 且 耐 受 性 好# 是一个有前景的醛糖还原酶抑制剂+ 植物来源的 醛糖还原酶抑 制 剂 具 有 来 源 广 泛,不 良 反 应 少 等 特点#多种植物 提 取 物 均 具 有 抑 制 醛 糖 还 原 酶 的 作用#例如#黄连根 茎 提 取 的 生 物 碱 黄 连 素, 灵 芝 以及黄酮类化合物槲皮素和异槲皮素等已被公认 具有 抑 制 醛 糖 还 原 酶 活 性 的 作 用("'K"&) + 吕 立 华 等("S) 对 "# 种 天 然 降 压 药 物 进 行 筛 选# 发 现 大 多 数降压药均具 有 抑 制 醛 糖 还 原 酶 的 作 用# 为 醛 糖 还原酶抑制剂 应 用 于 高 血 压,糖 尿 病 提 供 了 理 论 依据+ 到目前为止#已从微 生 物 产 物 中 筛 选 出 "# 多 种 醛 糖 还 原 酶 抑 制 剂# 其 中 某 些 抑 制 剂 的 8T&# 值很小#提示 其 具 有 较 强 的 酶 抑 制 作 用+ 这 些 抑 制剂主要来源 于 真 菌 和 放 线 菌#细 菌 来 源 的 醛 糖 还原酶抑制剂目前尚无相关报道+ 大部分人工合成的醛 糖 还 原 酶 抑 制 剂 虽 然 在 动物实验 中 显 示 良 好 的 治 疗 糖 尿 病 并 发 症 的 作 用#但临床效果不令人满意#可能与以下 % 个方面 有关$! $ " 醛糖还 原 酶 翻 译 后 修 饰 使 得 其 对 醛 糖 还原酶抑制剂不 敏 感' ! " " 醛 糖 还 原 酶 抑 制 剂 的 选择性不高#在 抑 制 醛 糖 还 原 酶 的 同 时 抑 制 了 醛 酮还原酶超家 族 的 其 他 成 员#如 抑 制 具 有 解 毒 功 能的醛还原酶及 其 蛋 白' ! % " 人 类 醛 糖 还 原 酶 对 其抑制剂的敏感性 可 能 不 同 于 小 动 物 ! 尤 其 是 大 鼠" #而目 前 对 醛 糖 还 原 酶 的 研 究 均 是 用 大 鼠 作 为实验动物+ 针 对 以 上 % 个 方 面# 可 采 取 以 下 措 施$! $ " 研发具有 抗 氧 化 活 性 的 醛 糖 还 原 酶 抑 制 剂或者应 用 醛 糖 还 原 酶 抑 制 剂 时 强 化 抗 氧 化 治 疗#可能成为提高醛糖还原酶临床疗效的途径#部 分中草药的黄酮类化合物既具有抑制醛糖还原酶 的活性又具有抗氧化活性#具有广阔的研发前景' ! " " 深入研究醛酮还原酶超家族成员在正常以及 疾病状态下在 不 同 组 织 中 的 相 对 表 达 谱# 探 明 醛 糖还原酶抑制剂对醛酮还原酶超家族其他成员功 能的影响可能有助于提高疗效#减少副作用' ! % " 寻找一个合适的动物模型也是当务之急+ %46
中南大学学报(医学版),2010,35(4)htp://xbyx.xsm.net 可以促进肾脏系膜细胞的增殖叫,醛糖还原酶抑 3醛糖还原酶与疾病的关系 制剂能改善内皮细胞功能,提示醛糖还原酶可 能在增殖性疾病及心血管疾病中起一定作用。越 3.Ⅰ醛糖还原酶与糖尿病并发症 来越多的证据表明:多种存在氧化应激的心血管 醛糖还原酶在糖尿病并发症中的作用已经从疾病如动脉粥样硬化、心肌缺血、血管再狭窄、心 以下方面得以证实:晶状体醛糖还原酶活性低的力衰竭和血管炎等都有醛糖还原酶的参与 小鼠,高糖也不能诱发其白内障的发生,而过表达动脉粥样硬化具有高致残和高致死率,其发展包 醛糖还原酶的转基因小鼠在高糖条件下却导致白括一系列复杂的过程,血管平滑肌细胞的增殖和 内障的发生;遗传易感性的小鼠基因敲除后能够迁移是其重要表现,高同型半胱氨酸血症是动脉 阻止糖尿病视网膜的损伤;醛糖还原酶基因多态粥样硬化的常见独立危险因素。对同型半胱氨酸 性,尤其是Cl06T,(CA)n和2型糖尿病视网膜诱导的新生血管平滑肌细胞进行蛋白质组学分 病变的易感性有关。高血糖时多元醇通路的析:醛糖还原酶是鉴定出的8种表达增加的蛋 异常激活,导致山梨醇的聚积,而山梨醇不容易透白之一。在心肌缺血再灌注损伤中,醛糖还原酶 过细胞膜,在细胞内聚积导致细胞内高渗从而使通过开放线粒体膜通透性转换孔引起氧化应激的 细胞肿胀、代谢失衡和蛋白质溶解性下降,甚至细增加,抑制醛糖还原酶可以减弱氧化应激(,但 胞破裂,从而导致白内障的发生。随着对醛糖醛糖还原酶对来源于类固醇、儿茶酚胺和磷脂代 还原酶在糖尿病中作用研究的深入,发现山梨醇谢尤其是脂质过氧化产生的中长链的醛(C6 的聚积不是导致糖尿病白内障发生的主要原因,C18)有较高的亲和力。研究认为:醛糖还原酶 而可能是与醛糖还原酶有关的其他因素导致白内可能通过催化有毒的醛类物质还原为无毒的醇从 障的发生,如 NADPH和NAD’增加。谷胱甘肽还而发挥抗氧化应激的作用。4-HNE是脂质过氧化 原酶/谷胱甘肽氧化酶系统和一氧化氮合酶产物之一,参与多种氧化应激性疾病的发生,是醛 (NOs)等体内重要的氧化还原酶均需 NADPH的糖还原酶的最适底物,研究表明:4HNE可以 参与,NAD門H的大量消耗导致氧化还原系统受诱导醛糖还原酶的表达增加,此外,在高氧化应激 损;NAD'的升高可以增加蛋白激酶C(PKC)的重性非心血管疾病中,如酒精性肝病也有醛糖还原 要激活因子二酰甘油(DAG)的合成,PKC激活使酶的过表达。以上研究说明醛糖还原酶在氧化 底物磷酸化,从而调节各种酶和细胞因子的活性应激中起重要作用,是氧化应激敏感性酶,可能在 和基因的表达;NADH/NAD比值升高导致糖尿病不同的疾病状态下催化不同的代谢途径。 Kabutu- 的“假性缺氧"四也被认为是导致糖尿病并发症u等{研究发现:前列腺素F2a可以激活醛糖还 的原因之一。此外,多种用于治疗糖尿病慢性并原酶,提示醛糖还原酶还可能参与炎症反应。此 发症的药物与抑制醛糖还原酶活性有关,如治疗外,29%的肝癌患者醛糖还原酶表达上调,提示 糖尿病周围神经病变的灯盏花素可抑制醛糖还原其与肝癌耐药有关2,其机制可能与催化抗癌药 。值得注意的是,红细胞醛糖还原酶活性变物的代谢有关,所以肝癌患者在化疗的同时服用 异较大,而且并非血糖高,醛糖还原酶的活性就一醛糖还原酶抑制剂将有助于提高疗效,减少耐药 定高,20%左右的患者血糖值不高但醛糖还原酶的发生。最近, Ravinder等发现:将醛糖还原酶 活性却很高。高血糖、醛糖还原酶与糖尿病并小干扰RNA转入人大肠癌细胞能够抑制癌细胞 发症的关系还有待进一步阐明 的生长,表明醛糖还原酶可能在促进癌细胞生长 3.2醛糖还原酶与其他疾病 中起重要作用;而在肾上腺皮质癌时醛糖还原酶 研究表明:抑制醛糖还原酶可以抑制肿瘤坏表达下调,可以作为肾上腺癌的候选诊断标志 死因子α(TNFαx)诱导的血管平滑肌细胞的增殖,物。可见醛糖还原酶具有广泛的病理意义,但 激活核转录因子KB( nuclear transcription fator-KB,其具体作用机制及是否参与其他氧化应激及增殖 NF-κB)可能是其机制之一,因为醛糖还原酶参性疾病还有待深入研究。 与血管平滑肌细胞增殖,可能参与血管重塑 醛糖还原酶除了促进血管平滑肌细胞增殖外,还
中南大学学报!医学版"#"#$##%&!'" ())*$++,-.,/,.01/23) L 醛糖还原酶与疾病的关系 % /$ 醛糖还原酶与糖尿病并发症 醛糖还原酶在糖尿病 并 发 症 中 的 作 用 已 经 从 以下方面得以 证 实$晶 状 体 醛 糖 还 原 酶 活 性 低 的 小鼠#高糖也不能诱发其白内障的发生#而过表达 醛糖还原酶的转基因小鼠在高糖条件下却导致白 内障的发生'遗 传 易 感 性 的 小 鼠 基 因 敲 除 后 能 够 阻止糖尿病视 网 膜 的 损 伤'醛 糖 还 原 酶 基 因 多 态 性#尤其是 T$#S M# ! T9" 2 和 " 型 糖 尿 病 视 网 膜 病变的 易 感 性 有 关("6) + 高 血 糖 时 多 元 醇 通 路 的 异常激活#导致山梨醇的聚积#而山梨醇不容易透 过细胞膜#在细 胞 内 聚 积 导 致 细 胞 内 高 渗 从 而 使 细胞肿胀,代谢失衡和蛋白质溶解性下降#甚至细 胞破裂#从而导致 白 内 障 的 发 生("R) + 随 着 对 醛 糖 还原酶在糖尿 病 中 作 用 研 究 的 深 入#发 现 山 梨 醇 的聚积不是导 致 糖 尿 病 白 内 障 发 生 的 主 要 原 因# 而可能是与醛糖还原酶有关的其他因素导致白内 障的发生#如 :9]UF和 :9]o 增 加+ 谷 胱 甘 肽 还 原 酶 +谷 胱 甘 肽 氧 化 酶 系 统 和 一 氧 化 氮 合 酶 ! :[Q " 等体 内 重 要 的 氧 化 还 原 酶 均 需 :9]UF 的 参与#:9]UF 的 大 量 消 耗 导 致 氧 化 还 原 系 统 受 损':9]o的升高可以增加蛋白激 酶 T! UkT" 的 重 要激活因子二 酰 甘 油 ! ]9I" 的 合 成# UkT激 活 使 底物磷酸化#从 而 调 节 各 种 酶 和 细 胞 因 子 的 活 性 和基因的表达':9]F+:9]o比值升高导致糖尿病 的% 假性缺氧& ("4) 也 被 认 为 是 导 致 糖 尿 病 并 发 症 的原因之一+ 此 外# 多 种 用 于 治 疗 糖 尿 病 慢 性 并 发症的药物与 抑 制 醛 糖 还 原 酶 活 性 有 关# 如 治 疗 糖尿病周围神经病变的灯盏花素可抑制醛糖还原 酶(%#) + 值得注意的是#红 细 胞 醛 糖 还 原 酶 活 性 变 异较大#而且并非血糖高#醛糖还原酶的活性就一 定高#"# \左右的 患 者 血 糖 值 不 高 但 醛 糖 还 原 酶 活性却很高(%$) + 高血 糖, 醛 糖 还 原 酶 与 糖 尿 病 并 发症的关系还有待进一步阐明+ % /" 醛糖还原酶与其他疾病 研究表明$抑 制 醛 糖 还 原 酶 可 以 抑 制 肿 瘤 坏 死因子 "! M:c"" 诱导的血管平滑肌细胞的 增 殖# 激活核 转 录 因 子 &V! 2ADC3=@)@=20D@<*)<>2 E=)>@K&V# :cK&V" 可能是其机制之一(%") #因为醛糖还原酶参 与血管平 滑 肌 细 胞 增 殖# 可 能 参 与 血 管 重 塑(%%) + 醛糖还原酶除 了 促 进 血 管 平 滑 肌 细 胞 增 殖 外# 还 可以促进肾脏系 膜 细 胞 的 增 殖(%') #醛 糖 还 原 酶 抑 制剂能改善内皮 细 胞 功 能(%&) #提 示 醛 糖 还 原 酶 可 能在增殖性疾病及心血管疾病中起一定作用+ 越 来越多的证据 表 明$多 种 存 在 氧 化 应 激 的 心 血 管 疾病如动脉粥样 硬 化, 心 肌 缺 血, 血 管 再 狭 窄, 心 力 衰 竭 和 血 管 炎 等 都 有 醛 糖 还 原 酶 的 参 与(%SK'#) + 动脉粥样硬化 具 有 高 致 残 和 高 致 死 率#其 发 展 包 括一系列复杂 的 过 程#血 管 平 滑 肌 细 胞 的 增 殖 和 迁移是其重要 表 现#高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 是 动 脉 粥样硬化的常见独立危险因素+ 对同型半胱氨酸 诱导的新 生 血 管 平 滑 肌 细 胞 进 行 蛋 白 质 组 学 分 析('$) $醛糖还原酶是 鉴 定 出 的 R 种 表 达 增 加 的 蛋 白之一+ 在心肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 中# 醛 糖 还 原 酶 通过开放线粒体膜通透性转换孔引起氧化应激的 增加#抑制 醛 糖 还 原 酶 可 以 减 弱 氧 化 应 激('") # 但 醛糖还原酶对 来 源 于 类 固 醇,儿 茶 酚 胺 和 磷 脂 代 谢尤其 是 脂 质 过 氧 化 产 生 的 中 长 链 的 醛 ! TS r T$R " 有较高的亲和力+ 研究('%) 认为$醛糖还原酶 可能通过催化有毒的醛类物质还原为无毒的醇从 而发挥抗氧化应激的作用+ ' KF:J是脂质过氧化 产物之一#参与多种氧化应激性疾病的发生#是醛 糖还 原 酶 的 最 适 底 物# 研 究('') 表 明$ ' KF:J可 以 诱导醛糖还原酶的表达增加#此外#在高氧化应激 性非心血管疾 病 中#如 酒 精 性 肝 病 也 有 醛 糖 还 原 酶的过表达($) + 以上研究说明醛糖还原酶在氧 化 应激中起重要作用#是氧化应激敏感性酶#可能在 不同的疾病状态下催化不同的代谢途径+ k=-A)AK )A 等('&) 研究发现$前列 腺 素 c" =可 以 激 活 醛 糖 还 原酶#提示醛 糖 还 原 酶 还 可 能 参 与 炎 症 反 应+ 此 外#"4 \ 的 肝 癌 患 者 醛 糖 还 原 酶 表 达 上 调# 提 示 其与肝癌耐 药 有 关(") # 其 机 制 可 能 与 催 化 抗 癌 药 物的代谢有关#所 以 肝 癌 患 者 在 化 疗 的 同 时 服 用 醛糖还原酶抑 制 剂 将 有 助 于 提 高 疗 效#减 少 耐 药 的发生+ 最近#Y=X<2B3@等('S) 发 现$ 将 醛 糖 还 原 酶 小干扰 Y:9转 入 人 大 肠 癌 细 胞 能 够 抑 制 癌 细 胞 的生长#表明醛 糖 还 原 酶 可 能 在 促 进 癌 细 胞 生 长 中起重要作用'而 在 肾 上 腺 皮 质 癌 时 醛 糖 还 原 酶 表达下 调# 可 以 作 为 肾 上 腺 癌 的 候 选 诊 断 标 志 物(%) + 可见醛糖 还 原 酶 具 有 广 泛 的 病 理 意 义# 但 其具体作用机制及是否参与其他氧化应激及增殖 性疾病还有待深入研究+ %4R
醛糖还原酶的研究进展谷娟,等 Proc Natl Acad Sci USA, 1985, 82(21): 7222-7226 参考文献 [17] Chandra A, Srivastava S, Petrash J M, et al. Active site modification of aldose reductase by nitric oxide donors [J] Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 1341(2):217 [1] oconnor T, Ireland L S, Harrison D J, et al differences exist in the function and tissue-specific [18] Hwang Y C, Sato S, Tsai J Y, et al. Aldose reductase acti- of human aflatoxin B1 aldehyde reductase and the vation is a key component of myocardial response to ischemia human aldo-keto reductase AKRI family members [J]. FASEB J,2002,16(2):243 chem j,1999,343(2):487-504 [19] Baba S P, Wetzelberger K, Hoetker J D, et al. Posttransla- [2] Lee K W Y, Ko B C B, Jiang Z, et al. Overexpression of tional glutathiolation of aldose reductase AKRI B1): A pos- aldose reductase in liver cancers may contribute to drug resist sible mechanism of protein recovery from S-nitrosylation[J] ance[ J]. 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