《华西医学》：2017年慢性气道疾病防治研究进展（钟南山）

华西医学2018年1月第33卷第1期 述评 2017年慢性气道疾病防治研究进展 器 钟南山 呼吸疾病国家重点实验室国家呼吸系统疾病临床医学硏究中心广州医科大学附属第一医院呼吸内科(广州510120) 钟南山:中国工程院院士,广州医科大学呼吸内科教授,博士生导师,973首席科学 家,中华医学会前会长、顾问。爱丁堡大学荣誉教授,伯明翰大学科学博士,英国皇家 内科学会高级会员,首届“港大百周年杰出学者”。现任国家呼吸系统疾病临床医学研 究中心主任。 钟南山院士是我国支气管哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、重大呼吸道传染性 疾病防治的领军人物。先后主持国家973、863、“十五”“十一五”“十二五”科技攻 关、国家自然科学基金重大项目、WHO/GOLD委萸会全球协作课题等重大课题10余 项。在国际学术期刊上发表SCI论文200余篇,其中包括NEJM、 Nature medicine Lancet等呼吸疾病研究领堿囯际权威刊物,总引用次数近千次;出版各类专著20余部。先后获得包括囯家科技 进步二等奖、教育部科学技术进步奖一等奖、广东省科技进步一等奖等国家级、省部级科技奖等奖励20余项 全国白求恩奖章(2004)、南粤功勋奖(2011)、吴阶平医学奖(2011)、中国工程院光华科技成就奖 (2016)等荣誉奖励10余项。 【摘要】慢性气道疾病在我国呼吸疾病中占绝大多数。2017年全球慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)防治指南 提出了最新的病情评估分类标准,而近年来慢阻肺主流治疗开始以长效双支气管舒张剂代替吸入皮质激素加长 效支气管舒张剂。噻托溴胺对早期慢阻肺(包括无症状的)患者疗效显著,首次提岀慢阻肺防治战略重心前移观 点。哮喘研究则更为侧重于疾病临床表型的划分以及炎症通路分子机制,随着对哮喘发病机制认识的加深,目前 已有多种针对Th2通路的新药已被证实实行个体化治疗的良好应用前景,针对中性粒细胞炎症通路、KIT通路等 的新药有效性临床试验也为不同表型的哮喘提供新的治疗手段。我国近年来支气管扩张研究在病因学、细菌学、 临床分型等方面取得较快进展,各地研究中心的建立将为今后深入探讨支气管扩张的发病机制、寻找干预潜在靶 点、探索不同药物干预对患者预后的影响提供重要的理论依据。 【关键词】慢性阻塞性肺疾病;支气管哮喘;支气管扩张 Progress in prevention and treatment of chronic airway diseases in 2017 ZHONG Nansha State Key Laboratory of Respiratory Diseases, National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, Department of Respiratory Medicine, the First Afiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong 510120, P. R. China orrespondingauthorZhoNgNanshan,Email:nanshan@vip.163.com [Abstract l Chronic airway diseases constitute the majority of mortality of respiratory diseases in China. The 201 Global Initiative for chronic obstructive pulmonary diseases( CoPD)has proposed a novel scheme for classification of disease severity. The mainstream for COPD management has shifted to the combination of long acting B2 agonists(Laba) ergic antagonists instead of inhaled corticosteroid and LABA. Ti um was in early COPD with little or even without symptoms. The manangement strategy on COPD may be moving to the upper stream(early intervention). Greater interest has been focusing on clinical phenotyping and inflammatory pathways in asthma. The greater understanding of the pathogenesis of asthma has been associated with the clinical trial progress which 7507/1002-0179.20171204 长江学者及大学创新研究团队基金(ITR0961);国家重点技术研发基金“十二五”计划(2012BA05B01);国家 支撑计划:慢性阻塞性肺疾病与肺癌协同创新研究计划 通信作者:钟南山, Email: nanshan@vpl63com

·述 评· 2017 年慢性气道疾病防治研究进展 钟南山 呼吸疾病国家重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 广州医科大学附属第一医院呼吸内科（广州  510120） 钟南山：中国工程院院士，广州医科大学呼吸内科教授，博士生导师，973 首席科学 家，中华医学会前会长、顾问。爱丁堡大学荣誉教授，伯明翰大学科学博士，英国皇家 内科学会高级会员，首届“港大百周年杰出学者”。现任国家呼吸系统疾病临床医学研 究中心主任。      钟南山院士是我国支气管哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、重大呼吸道传染性 疾病防治的领军人物。先后主持国家973、863、“十五”“十一五”“十二五”科技攻 关、国家自然科学基金重大项目、WHO/GOLD 委员会全球协作课题等重大课题 10 余 项。在国际学术期刊上发表 SCI 论文 200 余篇，其中包括 NEJM、Nature Medicine、 Lancet 等呼吸疾病研究领域国际权威刊物，总引用次数近千次；出版各类专著 20 余部。先后获得包括国家科技 进步二等奖、教育部科学技术进步奖一等奖、广东省科技进步一等奖等国家级、省部级科技奖等奖励 20 余项； 全国白求恩奖章（2004）、南粤功勋奖（2011）、吴阶平医学奖（2011）、中国工程院光华科技成就奖 （2016）等荣誉奖励 10 余项。 【摘要】   慢性气道疾病在我国呼吸疾病中占绝大多数。2017 年全球慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）防治指南 提出了最新的病情评估分类标准，而近年来慢阻肺主流治疗开始以长效双支气管舒张剂代替吸入皮质激素加长 效支气管舒张剂。噻托溴胺对早期慢阻肺（包括无症状的）患者疗效显著，首次提出慢阻肺防治战略重心前移观 点。哮喘研究则更为侧重于疾病临床表型的划分以及炎症通路分子机制，随着对哮喘发病机制认识的加深，目前 已有多种针对 Th2 通路的新药已被证实实行个体化治疗的良好应用前景，针对中性粒细胞炎症通路、KIT 通路等 的新药有效性临床试验也为不同表型的哮喘提供新的治疗手段。我国近年来支气管扩张研究在病因学、细菌学、 临床分型等方面取得较快进展，各地研究中心的建立将为今后深入探讨支气管扩张的发病机制、寻找干预潜在靶 点、探索不同药物干预对患者预后的影响提供重要的理论依据。 【关键词】 慢性阻塞性肺疾病；支气管哮喘；支气管扩张 Progress in prevention and treatment of chronic airway diseases in 2017 ZHONG Nanshan State Key Laboratory of Respiratory Diseases, National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, Department of Respiratory Medicine, the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong 510120, P. R. China Corresponding author: ZHONG Nanshan, Email: nanshan@vip.163.com 【Abstract】 Chronic airway diseases constitute the majority of mortality of respiratory diseases in China. The 2017 Global Initiative for chronic obstructive pulmonary diseases (COPD) has proposed a novel scheme for classification of disease severity. The mainstream for COPD management has shifted to the combination of long acting β2 agonists (LABA) and long acting muscarinic cholinergic antagonists instead of inhaled corticosteroid and LABA . Tiotropium was effective in early COPD with little or even without symptoms. The manangement strategy on COPD may be moving to the upper stream (early intervention). Greater interest has been focusing on clinical phenotyping and inflammatory pathways in asthma. The greater understanding of the pathogenesis of asthma has been associated with the clinical trial progress which DOI：10.7507/1002-0179.201712048 基金项目：长江学者及大学创新研究团队基金（ITR0961）；国家重点技术研发基金“十二五”计划（2012BAI05B01）；国家 重点科技支撑计划：慢性阻塞性肺疾病与肺癌协同创新研究计划 通信作者：钟南山，Email：nanshan@vip.163.com 华西医学 2018 年 1 月第 33 卷第 1 期 • 1 •

West China Medical Journal. Jan. 2018. Vol. 33. No. I suggests that multiple medications targeting at Th2 pathways may provide benefits for implementing personalized therapy. Medications targeting at neutrophilic airway inflammation and blockade of Kit pathways are expected to provide novel rationales for managing asthma with different phenotypes. There has been a considerable progress in bronchiectasis research in China, particularly in terms of etiology, bacteriology and clinical phenotying investigations. The establishment of bronchiectasis research centers in China may help better understand the pathogenesis of bronchiectasis, thus lentifying potential targets for intervention, which may provide crucial rationale for future intervention to improve the ong-term prognosis. ( Key words] Chronic obstructive pulmonary diseases; Bronchial asthma; Bronchiectasis 在2015年《中国卫生统计年鉴》显示,呼吸将有利于慢阻肺的早期诊断,因为在流行病学的筛 系统疾病病死率占全人口病死率11.8%。而在呼吸查中,超过70%的患者(即Ⅰ~Ⅱ期)仅有极少或 系统疾病中,慢性气道疾病[慢性阻塞性肺疾病(慢无症状。 阻肺)、支气管哮喘、支气管扩张等]占绝大多数。 项回顾性研究显示,肺功能诊断存在不稳定 去年以来,在这个领域的研究有了较大进展。 性(年度随访期间受试者在气流受限阳性/阴性诊 1慢阻肺 断间转换)和诊断逆转性(在研究开始和结束时受 试者气流受限诊断发生逆转)。另一项研究显示 11病因学 以FEV/FVC为诊断标准,随访第1和第2年分别 吸烟、婴幼儿呼吸道感染、童年家庭过度拥挤有15.1%和14.6%慢阻肺高危人群(有症状的年 对肺功能下降存在协同交互作用;空气环境的颗龄≥40岁吸烟人群,使用支气管扩张剂后FEV1% 粒物( particulate matter,PM)2.5/10水平与慢阻肺预计值=76.5%)的气流受限诊断发生转换。因 患病率相关。PM25由35mg/m增加至75mg/m3此,进行肺功能测定时,若使用支气管扩张剂后 时,慢阻肺患病危险性为基线(PM25≤35mg/m3)FV/FVC介于0.6~0.8,应改天再次测量以确诊。 的2416倍,PM25每升高10mg/m,肺功能第1秒若FV/FVC<0.6,则不太可能自发升高至07以 用力呼气量( forced expiratory volume in first上。该方法有利于提高轻度慢阻肺诊断的准确度, second,FEV)下降26mL。一项Meta分析显示,减少潜在的误诊和漏诊。 短期(0~7d)PM2.5高浓度暴露与慢阻肺死亡率 GOLD2011指南根据患者症状及肺功能(包括 住院风险增加相关,PM2.5每天增加10μg/m,住急性发作频率)作为“ABCD”4个病情分级的标 院风险增加3.1%,死亡风险增加2.5%。不同危险准,但考虑到“ABCD”评估表在死亡率的预测上 因素暴露的慢阻肺患者有独特疾病特点,暴露于烟不优于肺功能评估,而且对严重的D级患者同时用 草者肺气肿明显,暴露于生物燃料慢阻肺者会岀现肺功能和急性发作频率来衡量,常会岀现矛盾。因 小气道病变明显。从肺部局部免疫学的角度看,而在2017的GOLD指南中,“ABCD”评估表中取 气道免疫球蛋白A缺乏与气道内细菌移位、小气道消了肺功能指标,而仅用症状和急性发作频率来进 炎症以及重塑相关 行分级。我们认为这种新的评估表也有其不足,只 1.2诊断及病情评估 依据症状和急性发作频率分级进行治疗而不考虑 在慢阻肺全球倡议( Global initiative fo 肺功能,将会忽略大部分早期无或极少症状的患 Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)指南2017者,不利于早期干预 报告中慢阻肺的诊断标准为“任何存在呼吸困难、13早期干预与治疗进展 慢性咳嗽或咳痰并伴有/咸或具有危险因素暴露史的 中国首次采用前瞻性设计观察噻托溴铵规律 患者,都应考虑慢阻肺的诊断。确诊需要通过肺通洽疗早期慢阻肺患者( GOLD I期和Ⅱ期)24个月, 气功能检测[吸入支气管舒张剂后FEV1/用力肺活结果显示其可显著改善FEV1,减缓舒张试验后 量( forced vital capacity,FVC)<0.70]”。针对这个FEV1的年递减率,减少急性加重的频率,可改善生 标准,中国学者提出如果有长期危险因素暴露史活质量。该研究结论同样适用于无症状慢阻肺患 (如吸烟、使用生物燃料烹调、长期暴露于严重空者,且单个药物对本组患者肺功能的改善优于 气污染的环境下),其通气功能检验符合慢阻肺的Ⅲ~Ⅳ期患者的疗效,为无症状慢阻肺患者的治 标准,无论有无症状,都应该诊断为慢阻肺。这疗,同时为今后慢阻肺的治疗战略前移至早期患者

suggests that multiple medications targeting at Th2 pathways may provide benefits for implementing personalized therapy. Medications targeting at neutrophilic airway inflammation and blockade of KIT pathways are expected to provide novel rationales for managing asthma with different phenotypes. There has been a considerable progress in bronchiectasis research in China, particularly in terms of etiologiy, bacteriology and clinical phenotying investigations. The establishment of bronchiectasis research centers in China may help better understand the pathogenesis of bronchiectasis, thus identifying potential targets for intervention, which may provide crucial rationale for future intervention to improve the long-term prognosis. 【Key words】 Chronic obstructive pulmonary diseases; Bronchial asthma; Bronchiectasis 在 2015 年《中国卫生统计年鉴》显示，呼吸 系统疾病病死率占全人口病死率 11.8%。而在呼吸 系统疾病中，慢性气道疾病［慢性阻塞性肺疾病（慢 阻肺）、支气管哮喘、支气管扩张等］占绝大多数。 去年以来，在这个领域的研究有了较大进展。 1    慢阻肺 1.1    病因学 吸烟、婴幼儿呼吸道感染、童年家庭过度拥挤 对肺功能下降存在协同交互作用[1]；空气环境的颗 粒物（particulate matter，PM）2.5/10 水平与慢阻肺 患病率相关。PM2.5 由 35 mg/m3 增加至 75 mg/m3 时，慢阻肺患病危险性为基线（PM2.5≤35 mg/m3 ） 的 2.416 倍，PM2.5 每升高 10 mg/m3 ，肺功能第 1 秒 用力呼气量（forced expiratory volume in first second，FEV1）下降 26 mL[2]。一项 Meta 分析显示， 短期（0～7 d）PM2.5 高浓度暴露与慢阻肺死亡率、 住院风险增加相关，PM2.5 每天增加 10 μg/m3 ，住 院风险增加 3.1%，死亡风险增加 2.5%[3]。不同危险 因素暴露的慢阻肺患者有独特疾病特点，暴露于烟 草者肺气肿明显，暴露于生物燃料慢阻肺者会出现 小气道病变明显[4-5]。从肺部局部免疫学的角度看， 气道免疫球蛋白 A 缺乏与气道内细菌移位、小气道 炎症以及重塑相关[6]。 1.2    诊断及病情评估 在慢阻肺全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）指南 2017 报告中慢阻肺的诊断标准为“任何存在呼吸困难、 慢性咳嗽或咳痰并伴有/或具有危险因素暴露史的 患者，都应考虑慢阻肺的诊断。确诊需要通过肺通 气功能检测［吸入支气管舒张剂后 FEV1/用力肺活 量（forced vital capacity，FVC）<0.70］”。针对这个 标准，中国学者提出如果有长期危险因素暴露史 （如吸烟、使用生物燃料烹调、长期暴露于严重空 气污染的环境下），其通气功能检验符合慢阻肺的 标准，无论有无症状，都应该诊断为慢阻肺[7]。这 将有利于慢阻肺的早期诊断，因为在流行病学的筛 查中，超过 70% 的患者（即 Ⅰ～Ⅱ 期）仅有极少或 无症状[8-9]。 一项回顾性研究显示，肺功能诊断存在不稳定 性（年度随访期间受试者在气流受限阳性/阴性诊 断间转换）和诊断逆转性（在研究开始和结束时受 试者气流受限诊断发生逆转）[10]。另一项研究显示 以 FEV1/FVC 为诊断标准，随访第 1 和第 2 年分别 有 15.1% 和 14.6% 慢阻肺高危人群（有症状的年 龄≥40 岁吸烟人群，使用支气管扩张剂后 FEV1% 预计值=76.5%）的气流受限诊断发生转换[1 1]。因 此，进行肺功能测定时，若使用支气管扩张剂后 FEV1/FVC 介于 0.6～0.8，应改天再次测量以确诊。 若 FEV1/FVC<0.6，则不太可能自发升高至 0.7 以 上。该方法有利于提高轻度慢阻肺诊断的准确度， 减少潜在的误诊和漏诊[12]。 GOLD 2011 指南根据患者症状及肺功能（包括 急性发作频率）作为“ABCD”4 个病情分级的标 准，但考虑到“ABCD”评估表在死亡率的预测上 不优于肺功能评估，而且对严重的 D 级患者同时用 肺功能和急性发作频率来衡量，常会出现矛盾。因 而在 2017 的 GOLD 指南中，“ABCD”评估表中取 消了肺功能指标，而仅用症状和急性发作频率来进 行分级。我们认为这种新的评估表也有其不足，只 依据症状和急性发作频率分级进行治疗而不考虑 肺功能，将会忽略大部分早期无或极少症状的患 者，不利于早期干预。 1.3    早期干预与治疗进展 中国首次采用前瞻性设计观察噻托溴铵规律 治疗早期慢阻肺患者（GOLDⅠ期和Ⅱ期）24 个月， 结果显示其可显著改善 FEV1，减缓舒张试验后 FEV1 的年递减率，减少急性加重的频率，可改善生 活质量。该研究结论同样适用于无症状慢阻肺患 者，且单个药物对本组患者肺功能的改善优于 Ⅲ～Ⅳ 期患者的疗效，为无症状慢阻肺患者的治 疗，同时为今后慢阻肺的治疗战略前移至早期患者 • 2 • West China Medical Journal, Jan. 2018, Vol. 33, No. 1

华西医学2018年1月第33卷第1期 提供了重要依据。 危险因素[OR=1.44,95%CI(1.31,1.59),P 在对中重度患者维持治疗的方案上,2015年以0.0001]。另有研究提示哮喘患者易合并阻塞性 来,已有不少研究显示长效β2受体激动剂(long睡眠呼吸暂停(19.2%),而后者又是哮喘加重的 actingβ3 agonists,LABA)+长效M胆碱受体阻滞剂重要危险因素。约3%~10%的哮喘患者尽管接受 ( long acting muscarinic cholinergic antagonists,高剂量ICS联合LABA、白三烯调节剂或茶碱治疗 LAMA)(如茚达特罗+格隆溴铵)对减少慢阻肺急1年或全身应用糖皮质激素治疗至少半年仍无法控 性发作的频率,改善FEV及生活质量优于LABA十制症状,称为重症哮喘。其医疗开销占哮喘相关开 吸入糖皮质激素( inhaled corticosteroid,ICS)(如氟销的60%以上,且高于2型糖尿病、卒中或慢阻肺 地卡松+沙美特罗)"。因此,在GOLD指南2017患者,给哮喘治疗带来巨大挑战。 年报告中,将LABA+LAMA作为治疗的基本用21表型及发病机制 药。一般来讲,基线症状与双支气管扩张剂(格隆 不同哮喘表型在病因、发病机制及治疗反应上 溴铵/福莫特罗)的疗效相关。基线症状越重,双支各不相同。 Israel等从气道炎症的角度将哮喘分 气管扩张剂改善圣乔治呼吸疾病问卷越显著。 为4个表型:2型炎症表型、中性粒细胞炎症表 有研究认为三联疗法疗效优于单药治疗和双型、混合粒细胞炎症表型和少粒细胞炎症表型 药联合。 FULFIL三联研究(糠酸氟替卡松/芜地溴 2型炎症表型是目前研究最多的,以气道存在 铵/维兰特罗治疗重至极重度慢阻肺患者24周)结高水平的2型细胞因子(I-4、I1-5和I-13)为主要 果显示,三联治疗在改善肺功能、生活质量方面优特征。进入气道的过敏原、病原体、污染物等被气 于ICS/LABA,提示在ICS/LABA的基础上添加道上皮细胞识别后,通过生成胸腺基质淋巴细胞生 LAMA,可进一步改善患者肺功能和生活质量 成素 thymic stromal lymphopoietin,TSLP)、I-25 为期52周的 TRINITY研究显示,固定剂量三I1-33等介质促进Th2细胞和2型固有淋巴样细胞 联疗法(超细粉末固定剂量的布地奈德/福莫特罗/的分化和成熟,产生2型细胞因子,进而活化肥大 格隆溴铵)和开放三联疗法(通过两种吸入装置分细胞、趋化Eos、诱导气道平滑肌收缩及上皮黏液 别吸入布地奈德/福莫特罗、噻托溴铵)预防重至极生成、引发气道髙反应性和重塑,导致哮喘发生。嗜 重度慢阻肺患者的急性加重、改善肺功能优于噻托中性粒细胞炎症表型被认为与吸烟、职业及环境过 溴铵单药疗法。两种三联疗法对预防急性加重、改敏原、气道感染等因素有关,且往往对激素治疗不敏 善肺功能的疗效相仿。对于嗜酸性粒细胞感,Nod样受体蛋白3炎症体可能参与其发病。 ( eosinophil,Eos)低水平亚组患者,固定剂量三联混合粒细胞炎症表型的发生可能同时涉及以上两 疗法在预防急性加重方面与噻托溴铵相仿。 种表型的病理生理学机制。而少粒细胞炎症表型 国外2项Ⅲ期临床研究显示,白介素研究较少,与气道平滑肌及周围血管、神经的功能 ( interleukin,)-5单抗(美泊利单抗,100mg,皮失调和氧化应激有关。有研究报道哮喘患者呼吸 下注射,每4周1次)治疗可降低Eos表型慢阻肺道存在与健康对照不同的细菌群谱,提示呼吸道特 患者的中重度慢阻肺急性加重,提示Eos气道炎症殊细菌的定植与Eos性哮喘表型密切相关。此 可导致慢阻肺急性加重。罗氟司特事后分析显外,还有学者提出一种“高IL-25”表型,I1-25在 ,罗氟司特可显著降低有急性加重住院史患者的其中发挥诱导气道Eos浸润、高反应性及重塑等作 急性加重风险。 用。哮喘发病与多种炎症细胞(包括树突状细胞 2支气管哮喘 T细胞、B细胞等)功能失调密切相关。在急性加 重期外周血单核细胞生长因子受体结合蛋白2相 哮喘是一种常见的慢性气道疾病。我国哮喘关结合蛋白1( growth factor receptor bound protein 患者约3000万,且呈逐年上升趋势。大规模流行2 associated binding protein1,GAB1)水平显著升 病学调查显示我国门诊哮喘患者的自我管理水平高,动物实验显示GAB1在CCL19/CCR7介导的髓 低下,高达95.6%的患者对哮喘控制无信心",城样树突状细胞迁移过程中发挥关键作用門。滤泡辅 市哮喘总体控制率仅为28.5% 助性T细胞( follicular helper T,Th)在哮喘患者外 哮喘既是支气管扩张的独立危险因素优势比周血的数量也增多,可能参与哮喘发病,且其亚 ( odds ratio,OR)=2.6,95%置信区间( confidence型比例(Tfh2/Tfh1)与总免疫球蛋白 nterval,CI)(1.15,5.88),P=0.021],也是肺癌的E( immunoglobulin E,lgE)水平显著正相关。I-17

提供了重要依据[7]。 在对中重度患者维持治疗的方案上，2015 年以 来，已有不少研究显示长效 β2 受体激动剂（long acting β2 agonists，LABA）+长效 M 胆碱受体阻滞剂 （long acting muscarinic cholinergic antagonists， LAMA）（如茚达特罗+格隆溴铵）对减少慢阻肺急 性发作的频率，改善 FEV1 及生活质量优于 LABA+ 吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）（如氟 地卡松+沙美特罗）[13-14]。因此，在 GOLD 指南 2017 年报告中，将 LABA+LAMA 作为治疗的基本用 药。一般来讲，基线症状与双支气管扩张剂（格隆 溴铵/福莫特罗）的疗效相关。基线症状越重，双支 气管扩张剂改善圣乔治呼吸疾病问卷越显著[15]。 有研究认为三联疗法疗效优于单药治疗和双 药联合。FULFIL 三联研究（糠酸氟替卡松/芜地溴 铵/维兰特罗治疗重至极重度慢阻肺患者 24 周）结 果显示，三联治疗在改善肺功能、生活质量方面优 于 ICS/LABA，提示在 ICS/LABA 的基础上添加 LAMA，可进一步改善患者肺功能和生活质量[16]。 为期 52 周的 TRINITY 研究显示，固定剂量三 联疗法（超细粉末固定剂量的布地奈德/福莫特罗/ 格隆溴铵）和开放三联疗法（通过两种吸入装置分 别吸入布地奈德/福莫特罗、噻托溴铵）预防重至极 重度慢阻肺患者的急性加重、改善肺功能优于噻托 溴铵单药疗法。两种三联疗法对预防急性加重、改 善肺功能的疗效相仿。对于嗜酸性粒细胞 （eosinophil，Eos）低水平亚组患者，固定剂量三联 疗法在预防急性加重方面与噻托溴铵相仿[17]。 国 外 2 项 Ⅲ 期临床研究显示，白介素 （interleukin，IL）-5 单抗（美泊利单抗，100 mg，皮 下注射，每 4 周 1 次）治疗可降低 Eos 表型慢阻肺 患者的中重度慢阻肺急性加重，提示 Eos 气道炎症 可导致慢阻肺急性加重[18]。罗氟司特事后分析显 示，罗氟司特可显著降低有急性加重住院史患者的 急性加重风险[16]。 2    支气管哮喘 哮喘是一种常见的慢性气道疾病。我国哮喘 患者约 3 000 万，且呈逐年上升趋势。大规模流行 病学调查显示我国门诊哮喘患者的自我管理水平 低下，高达 95.6% 的患者对哮喘控制无信心[19] ，城 市哮喘总体控制率仅为 28.5%[20]。 哮喘既是支气管扩张的独立危险因素［优势比 （odds ratio，OR）=2.6，95% 置信区间（confidence interval，CI）（1.15，5.88），P=0.021］ [21] ，也是肺癌的 危险因素［OR=1.44，95% CI（1.31，1.59），P< 0.000 01］ [22]。另有研究提示哮喘患者易合并阻塞性 睡眠呼吸暂停（19.2%） [23] ，而后者又是哮喘加重的 重要危险因素。约 3%～10% 的哮喘患者尽管接受 高剂量 ICS 联合 LABA、白三烯调节剂或茶碱治疗 1 年或全身应用糖皮质激素治疗至少半年仍无法控 制症状，称为重症哮喘。其医疗开销占哮喘相关开 销的 60% 以上，且高于 2 型糖尿病、卒中或慢阻肺 患者，给哮喘治疗带来巨大挑战[24]。 2.1    表型及发病机制 不同哮喘表型在病因、发病机制及治疗反应上 各不相同。Israel 等 [24]从气道炎症的角度将哮喘分 为 4 个表型：2 型炎症表型、中性粒细胞炎症表 型、混合粒细胞炎症表型和少粒细胞炎症表型。 2 型炎症表型是目前研究最多的，以气道存在 高水平的 2 型细胞因子（IL-4、IL-5 和 IL-13）为主要 特征。进入气道的过敏原、病原体、污染物等被气 道上皮细胞识别后，通过生成胸腺基质淋巴细胞生 成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-25、 IL-33 等介质促进 Th2 细胞和 2 型固有淋巴样细胞 的分化和成熟，产生 2 型细胞因子，进而活化肥大 细胞、趋化 Eos、诱导气道平滑肌收缩及上皮黏液 生成、引发气道高反应性和重塑，导致哮喘发生。嗜 中性粒细胞炎症表型被认为与吸烟、职业及环境过 敏原、气道感染等因素有关，且往往对激素治疗不敏 感，Nod 样受体蛋白 3 炎症体可能参与其发病[25]。 混合粒细胞炎症表型的发生可能同时涉及以上两 种表型的病理生理学机制。而少粒细胞炎症表型 研究较少，与气道平滑肌及周围血管、神经的功能 失调和氧化应激有关[26]。有研究报道哮喘患者呼吸 道存在与健康对照不同的细菌群谱，提示呼吸道特 殊细菌的定植与 Eos 性哮喘表型密切相关[27]。此 外，还有学者提出一种“高 IL-25”表型，IL-25 在 其中发挥诱导气道 Eos 浸润、高反应性及重塑等作 用 [28]。哮喘发病与多种炎症细胞（包括树突状细胞、 T 细胞、B 细胞等）功能失调密切相关。在急性加 重期外周血单核细胞生长因子受体结合蛋白 2 相 关结合蛋白 1（growth factor receptor bound protein 2 associated binding protein 1，GAB1）水平显著升 高，动物实验显示 GAB1 在 CCL19/CCR7 介导的髓 样树突状细胞迁移过程中发挥关键作用[29]。滤泡辅 助性 T 细胞（follicular helper T，Tfh）在哮喘患者外 周血的数量也增多，可能参与哮喘发病[30] ，且其亚 型比例（ Tfh2/Tfh1 ）与总免疫球蛋 白 E（immunoglobulin E，IgE） 水平显著正相关[31]。IL-17+ 华西医学 2018 年 1 月第 33 卷第 1 期 • 3 •

West China Medical Journal. Jan. 2018. Vol. 33. No. I CD4'记忆性T细胞数量亦与哮喘严重程度正相性粒细胞型哮喘和肥胖型哮喘),这类患者对激素 关,并可能通过I-5、Ⅱ-17发挥作用。 治疗反应差。近期,浙江大学研究团队发现,Bc-2 22治疗 抑制剂可通过诱导中性粒细胞、Th17细胞等炎症 22.1单克隆抗体目前已有多种针对2型气道炎免疫细胞的凋亡而显著减轻中性粒细胞哮喘模型 症的单克隆抗体(单抗)进入临床试验,部分药物的气道炎症,为重症哮喘的治疗提供了新的方向。 已获食品药品监督管理局批准上市。抗IgE单抗 ③蛋白质精氨酸甲基转移酶1( protein ( omalizumab)附加治疗可显著改善中重度持续性 arginine methyltransferase 1,PMT)抑制剂。气道 过敏性哮喘患者的肺功能、生活质量及哮喘控制程重塑是重症哮喘主要病理改变之一。西安的硏究 度。抗I-5单抗( Mepolizumab, Reslizumab)、发 发现,重症哮喘患者气道平滑肌 PRMT1表达增 抗I-4/IL-13单抗( Lebrikizumab)也可使2型炎症高,且PRMT1抑制剂可以减轻气道内Ⅰ型胶原蛋 表型哮喘患者显著获益。最近一项研究显示,白和纤连蛋白沉淀、细胞增殖和气道平滑肌细胞迁 与安慰剂相比,抗TSLP单抗( Tezepelumab)可显移,从而减轻气道重塑。因此,PRMT1可能成为 著降低未控制哮喘的急性发作频率。 未来抑制重症哮喘患者气道重塑的重要靶点 2.2.2抗生素类大环内酯类抗生素有抗菌和抗炎 ④β链蛋白(β- catenin)抑制剂。β- catenin信 双重效应,被推荐用于嗜中性粒细胞炎症表型的中号与气道重塑、平滑肌增生、上皮损伤与修复等病 重度哮喘患者。阿奇霉素500mg,3次周,为期1年理生理过程密切相关。最新的动物实验发现, 的治疗方案在持续性重度哮喘患者中取得了较好β- catenin信号抑制剂可明显减轻混合粒细胞哮喘 的疗效,包括减少急性加重以及改善生活质量。而模型的气道炎症、气道重塑及气道高反应性,有 克拉霉素联合常规治疗可显著增加儿童哮喘无症望成为重症哮喘治疗的新策略. 状时间,减少哮喘发作的次数、缩短哮喘发作时间 223抑制剂类ICS/LABA+白三烯受体拮抗剂或3支气管扩张 茶碱的三重复合治疗方案可显著降低重度哮喘患 支气管扩张也是较为常见的慢性气道炎症疾 者发展为欧洲呼吸协会美国胸科协会所定义的重病。近年来欧洲成立了 EMBARC( European 度难治性哮喘的风险。前列腺素D2受体2拮抗 Multicentre bronchiectasis audit and research 剂 Fevipiprant可减轻中重度持续性哮喘的气道 Eos Collaboration)合作小组,其目的在于构建国际合 炎症。 作平台,采集大样本量(>10000例)的患者信息以 22.4非药物治疗皮下屋尘螨特异性免疫治疗对便于今后进行多维度(包括病因学、病原体、气道 部分哮喘患者疗效确切且全身不良反应发生率较酶谱、临床分型、预后分析、临床试验)的临床评 低。支气管热成型治疗可使重度哮喘患者住院率估。包括:①研发出基于支气管扩张患者合并症 下降894%,且安全性较高,术后1年仍有持续的的综合疾病严重程度评分,即支气管扩张病因合 疗效。维生素D的疗效争议由来已久,最新研究并症指数,该指标能够较好地预测患者在今后5年 表明补充维生素D并不能降低哮喘的风险。而内的住院风险以及死亡风险;②发现了中性粒细 口服益生菌调节肠道菌群有可能是未来哮喘治疗胞弹性蛋白酶的活性能够较好地评估支气管扩张 的新策略之 疾病严重程度及判断疾病预后,证实胞弹性蛋白 2.2.5其他潜在靶向治疗① Imatinib。重症哮喘酶的活性与支气管扩张的疾病严重程度(包括肺功 患者的肺组织中常存在肥大细胞聚集,而这一过程能、气促指数等)密切相关,基线期胞弹性蛋白酶 受干细胞因子及其受体KIT(即KIT原癌基因受体活性更高者在今后出现支气管扩张急性加重、住院 酪氨酸激酶)的调控。研究发现,在这部分患者的以及死亡风险更高;③制定了关于支气管扩张急 血清中干细胞因子水平异常升高。最新一项Ⅱ期性加重判断标准的专家共识文件,最新的支气管 临床研究表明,与安慰剂对比, Imatinib(KIT抑制扩张急性加重标准定义为如下至少3种症状恶化 剂)能有效降低气道高反应性、肥大细胞的活化以持续至少2d:咳嗽频率增加、痰量显著增加、痰难 及类胰蛋白酶的释放。 以咯出、痰脓性显著增加、咯血、气促加重、疲乏, ②B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcl-2)抑制而且这些症状的加重需要使用药物干预手段以缓 剂。经典哮喘常为Th2优势型,易被ICS控制。然解;④证实阿托伐他汀虽然不能改善铜绿假单胞 而,仍有一部分低Th2高Th17型的哮喘(包括中菌感染的支气管扩张患者的咳嗽敏感性,但能够改

CD4 +记忆性 T 细胞数量亦与哮喘严重程度正相 关，并可能通过 IL-5、IL-17 发挥作用[32]。 2.2    治疗 2.2.1   单克隆抗体 目前已有多种针对 2 型气道炎 症的单克隆抗体（单抗）进入临床试验，部分药物 已获食品药品监督管理局批准上市。抗 IgE 单抗 （Omalizumab）附加治疗可显著改善中重度持续性 过敏性哮喘患者的肺功能、生活质量及哮喘控制程 度 [33-34]。抗 IL-5 单抗（Mepolizumab，Reslizumab）、 抗 IL-4/IL-13 单抗（Lebrikizumab）也可使 2 型炎症 表型哮喘患者显著获益[35-37]。最近一项研究显示， 与安慰剂相比，抗 TSLP 单抗（Tezepelumab）可显 著降低未控制哮喘的急性发作频率[38]。 2.2.2   抗生素类 大环内酯类抗生素有抗菌和抗炎 双重效应，被推荐用于嗜中性粒细胞炎症表型的中 重度哮喘患者。阿奇霉素 500 mg，3 次/周，为期 1 年 的治疗方案在持续性重度哮喘患者中取得了较好 的疗效，包括减少急性加重以及改善生活质量[39]。而 克拉霉素联合常规治疗可显著增加儿童哮喘无症 状时间，减少哮喘发作的次数、缩短哮喘发作时间[40]。 2.2.3   抑制剂类 ICS/LABA+白三烯受体拮抗剂或 茶碱的三重复合治疗方案可显著降低重度哮喘患 者发展为欧洲呼吸协会/美国胸科协会所定义的重 度难治性哮喘的风险[41]。前列腺素 D2 受体 2 拮抗 剂 Fevipiprant 可减轻中重度持续性哮喘的气道 Eos 炎症[42]。 2.2.4   非药物治疗 皮下屋尘螨特异性免疫治疗对 部分哮喘患者疗效确切且全身不良反应发生率较 低 [43]。支气管热成型治疗可使重度哮喘患者住院率 下降 89.4%，且安全性较高[44] ，术后 1 年仍有持续的 疗效[45]。维生素 D 的疗效争议由来已久，最新研究 表明补充维生素 D 并不能降低哮喘的风险[46]。而 口服益生菌调节肠道菌群有可能是未来哮喘治疗 的新策略之一[47]。 2.2.5   其他潜在靶向治疗 ① Imatinib。重症哮喘 患者的肺组织中常存在肥大细胞聚集，而这一过程 受干细胞因子及其受体 KIT（即 KIT 原癌基因受体 酪氨酸激酶）的调控。研究发现，在这部分患者的 血清中干细胞因子水平异常升高。最新一项 Ⅱ 期 临床研究表明，与安慰剂对比，Imatinib（KIT 抑制 剂）能有效降低气道高反应性、肥大细胞的活化以 及类胰蛋白酶的释放[48]。 ② B 细胞淋巴瘤/白血病-2 基因（Bcl-2） 抑制 剂。经典哮喘常为 Th2 优势型，易被 ICS 控制。然 而，仍有一部分低 Th2 高 Th17 型的哮喘（包括中 性粒细胞型哮喘和肥胖型哮喘），这类患者对激素 治疗反应差。近期，浙江大学研究团队发现，Bcl-2 抑制剂可通过诱导中性粒细胞、Th17 细胞等炎症 免疫细胞的凋亡而显著减轻中性粒细胞哮喘模型 的气道炎症，为重症哮喘的治疗提供了新的方向[49]。 ③ 蛋白质精氨酸甲基转移酶 1 （protein arginine methyltransferase 1，PRMT1）抑制剂。气道 重塑是重症哮喘主要病理改变之一。西安的研究 发现，重症哮喘患者气道平滑肌 PRMT1 表达增 高，且 PRMT1 抑制剂可以减轻气道内 Ⅰ 型胶原蛋 白和纤连蛋白沉淀、细胞增殖和气道平滑肌细胞迁 移，从而减轻气道重塑[50]。因此，PRMT1 可能成为 未来抑制重症哮喘患者气道重塑的重要靶点[50]。 ④ β-链蛋白（β-catenin）抑制剂。β-catenin 信 号与气道重塑、平滑肌增生、上皮损伤与修复等病 理生理过程密切相关[ 5 1 ]。最新的动物实验发现， β-catenin 信号抑制剂可明显减轻混合粒细胞哮喘 模型的气道炎症、气道重塑及气道高反应性[52] ，有 望成为重症哮喘治疗的新策略. 3    支气管扩张 支气管扩张也是较为常见的慢性气道炎症疾 病。近年来欧洲成立了 EMBARC（European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration）合作小组[53] ，其目的在于构建国际合 作平台，采集大样本量（>10 000 例）的患者信息以 便于今后进行多维度（包括病因学、病原体、气道 酶谱、临床分型、预后分析、临床试验）的临床评 估。包括：① 研发出基于支气管扩张患者合并症 的综合疾病严重程度评分[54] ，即支气管扩张病因合 并症指数，该指标能够较好地预测患者在今后 5 年 内的住院风险以及死亡风险；② 发现了中性粒细 胞弹性蛋白酶的活性能够较好地评估支气管扩张 疾病严重程度及判断疾病预后[55] ，证实胞弹性蛋白 酶的活性与支气管扩张的疾病严重程度（包括肺功 能、气促指数等）密切相关，基线期胞弹性蛋白酶 活性更高者在今后出现支气管扩张急性加重、住院 以及死亡风险更高；③ 制定了关于支气管扩张急 性加重判断标准的专家共识文件[56] ，最新的支气管 扩张急性加重标准定义为如下至少 3 种症状恶化 持续至少 2 d：咳嗽频率增加、痰量显著增加、痰难 以咯出、痰脓性显著增加、咯血、气促加重、疲乏， 而且这些症状的加重需要使用药物干预手段以缓 解；④ 证实阿托伐他汀虽然不能改善铜绿假单胞 菌感染的支气管扩张患者的咳嗽敏感性，但能够改 • 4 • West China Medical Journal, Jan. 2018, Vol. 33, No. 1

华西医学2018年1月第33卷第1期 善生活质量,降低外周血C反应蛋白水平、痰中性参考文献 粒细胞计数。 1 Allinson JP, Hardy R, Donaldson GC, et al. Combined impact of 近年来,广州、济南等地报道特发性仍为 smoking and early-life exposures on adult lung function trajectories. Am J Respir Crit Care Med, 2017, 196(8): 1021-1030 支气管扩张最常见的病因(>40%),已知病因感染2Lius, Zhou y,Lius,etal. Association between exposure to 后造成的支气管扩张约占30%,其他已知病因还包 ambient particulate matter and chronic obstructive pulmonary 括免疫功能缺陷、哮喘、慢阻肺、过敏性支气管肺 disease: results from a cross-sectional study in China. Thorax, 201772(9):788-795 曲霉菌病等。这些研究对象均来自于较大规模的3LMH, Fan LC, Mao B. al. Short-term exposure to ambient fine 城市,病因谱与国外报道较为相似。农村的病因学 particulate matter increases hospitalizations and mortality in 需更多的研究。 OPD: a systematic review and Meta-analysis. Chest, 2016, 149(2) 447-458 既往已有不少研究证实铜绿假单胞菌定植的4 Zhao D, Zhou Y, Jiang C.ea. mall airway disease: a different 患者其支气管扩张严重程度更重,急性加重更为频 phenotype of early stage COPD associated with biomass smoke 繁,肺功能下降速度更快。然而病毒感染的因素并 exposure. Respirology, 2017. doi: 10.1111/resp. 1317. 不了解。广州地区对稳定期、急性加重期支气管扩5 ernandes L, Gulati N, Fernandes Y, et a. omall airway imaging 张患者进行随访,发现急性加重期病毒(最常见的 phenotypes in biomass- and tobacco smoke-exposed patients with COPD. ERJ OPen Res, 2017, 3(2): Pii: 00124-2016. doi 为鼻病毒、流感病毒A/B型、冠状病毒)的分离率 10.1183/2312054100124-2016 显著增高,而且病毒的载量明显增加;病毒感染者 Polosukhin VV, Richmond Bw, Du RH, et al. Secretory IgA 系统性与气道炎症反应更强。这一发现提示病毒 deficiency in individual small airways is associated with persistent inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med, 201 感染可能是触发支气管扩张急性加重的重要因 195(8):1010-10 素。此外,还有研究发现基质金属蛋白酶( matrix7 Zhou y. Zhong N,Lxc. et al. Tiotropium in early-stage metalloproteinase,MMP)-8、MMP-9均在支气管扩 obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2017. 张患者中显著增高而且与支气管扩张疾病严重程8 Zhong n, wang c.Yow. et al. Prevalence of chronic obstructive 度密切相关,提示MMP-8、MMP9可能是反映支 pulmonary disease in China: a large, population-based survey.Am 气管扩张病情的生物标志物吗 J Respir Crit Care Med, 2007, 176(8): 753-760. 支气管扩张并非是一种单独存在的气道疾病 9 Mapel Dw, Dalal AA, Blanchette CM, et al. Severity of COPD at initial spirometry-confirmed diagnosis: data from medical charts 上海的研究证实,哮喘常与支气管扩张共存,伴有 and administrative claims. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2011 哮喘的支气管扩张患者其呼吸道症状更重,急性加 6:573-581 重更为频繁,而且铜绿假单胞菌感染、FEV<50%预 0 Aaron SD, Tan wC, Bourbeau J, et al. Diagnostic instability and 计值、受累肺叶>2个均为支气管扩张患者合并哮 reversals of chronic obstructive pulmonary disease diagnosis in dividuals with mild to moderate airflow obstruction. Am J Respir 喘的危险因素。广州地区支气管扩张团队证实 Crit Care Med,2017,196(3):306-314. 与没有合并慢性鼻窦炎的患者相比,合并慢性鼻窦1 Schermer tr. Robberts. Crockett AJ,cta. Should the diagnosis 炎的支气管扩张患者其临床表现(包括肺功能下降、 of CopD be based on a single spirometry test? NP] Prim Care Respir Med,2016,26:16059 铜绿假单胞菌定植、咳嗽敏感性增高等)更重∽。12 The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung diseε e Global 北京的研究表明在支气管扩张-慢阻肺共存的患者 strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic 中,合并慢性鼻窦炎者的支气管扩张严重程度更 obstructive pulmonary disease: 2018 report.(2017-11-01)(2017-12- 高、痰Eos计数与痰Ⅱ6、MMP9水平均明显增高冖。 12].http://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/gold 018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS. pdf. 这些最新发现提示,上下气道的关联不仅仅存在于13 Zhong N, Wang C, Zhou x, et aL. LANTERN: a randomized study 变应性疾病(如哮喘),对支气管扩张患者而言临 of QvA149 versus salmeterol/fluticasone combination i 床医生还需考虑上气道的病变(如慢性鼻窦炎)以 with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2015, 10:1015. 便早期干预。来自郑州与广州的研究表明不少支14 Wedzicha JA, Baerii D, Chapman Kr, et al. Indacaterol 气管扩张患者存在显著的焦虑或抑郁,生活质量显 glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD.NEng 著下降,积极识别、干预支气管扩张患者的心理疾 JMed,2016,374(23):2222-2234. 病,有利于患者的全面康复。 5 Martinez F], Fabbri LM, Ferguson GT, et al. Baseline symptom score impact on benefits of glycopyrrolate/formoterol metereddose inhaler in COPD. Chest, 2017, 152(6: 1169-1178. 志谢:本文得到周玉民、张清玲、李靖、关伟杰、姚利 16 Rabe KF, Calverley PMA, Martinez FJ, et al. Effect of roflumilast in 红、唐海雄及苏越明等医师大力协助,特表谢意 d a history of hospitalisation. Eur

善生活质量，降低外周血 C 反应蛋白水平、痰中性 粒细胞计数[57]。 近年来，广州[58] 、济南[59]等地报道特发性仍为 支气管扩张最常见的病因（>40%），已知病因感染 后造成的支气管扩张约占 30%，其他已知病因还包 括免疫功能缺陷、哮喘、慢阻肺、过敏性支气管肺 曲霉菌病等。这些研究对象均来自于较大规模的 城市，病因谱与国外报道较为相似。农村的病因学 需更多的研究。 既往已有不少研究证实铜绿假单胞菌定植的 患者其支气管扩张严重程度更重，急性加重更为频 繁，肺功能下降速度更快。然而病毒感染的因素并 不了解。广州地区对稳定期、急性加重期支气管扩 张患者进行随访，发现急性加重期病毒（最常见的 为鼻病毒、流感病毒 A/B 型、冠状病毒）的分离率 显著增高，而且病毒的载量明显增加；病毒感染者 系统性与气道炎症反应更强。这一发现提示病毒 感染可能是触发支气管扩张急性加重的重要因 素 [60]。此外，还有研究发现基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-8、MMP-9 均在支气管扩 张患者中显著增高而且与支气管扩张疾病严重程 度密切相关，提示 MMP-8、MMP-9 可能是反映支 气管扩张病情的生物标志物[61]。 支气管扩张并非是一种单独存在的气道疾病， 上海的研究证实，哮喘常与支气管扩张共存，伴有 哮喘的支气管扩张患者其呼吸道症状更重，急性加 重更为频繁，而且铜绿假单胞菌感染、FEV1<50% 预 计值、受累肺叶>2 个均为支气管扩张患者合并哮 喘的危险因素[21]。广州地区支气管扩张团队证实， 与没有合并慢性鼻窦炎的患者相比，合并慢性鼻窦 炎的支气管扩张患者其临床表现（包括肺功能下降、 铜绿假单胞菌定植、咳嗽敏感性增高等）更重[62]。 北京的研究表明在支气管扩张-慢阻肺共存的患者 中，合并慢性鼻窦炎者的支气管扩张严重程度更 高、痰 Eos 计数与痰 IL-6、MMP-9 水平均明显增高[63]。 这些最新发现提示，上下气道的关联不仅仅存在于 变应性疾病（如哮喘），对支气管扩张患者而言临 床医生还需考虑上气道的病变（如慢性鼻窦炎）以 便早期干预。来自郑州与广州的研究表明不少支 气管扩张患者存在显著的焦虑或抑郁，生活质量显 著下降，积极识别、干预支气管扩张患者的心理疾 病，有利于患者的全面康复[64]。 志谢：本文得到周玉民、张清玲、李靖、关伟杰、姚利 红、唐海雄及苏越明等医师大力协助，特表谢意。 参考文献 Allinson JP, Hardy R, Donaldson GC, et al. Combined impact of smoking and early-life exposures on adult lung function trajectories. Am J Respir Crit Care Med, 2017, 196(8): 1021-1030. 1 Liu S, Zhou Y, Liu S, et al. Association between exposure to ambient particulate matter and chronic obstructive pulmonary disease: results from a cross-sectional study in China. Thorax, 2017, 72(9): 788-795. 2 Li MH, Fan LC, Mao B, et al. Short-term exposure to ambient fine particulate matter increases hospitalizations and mortality in COPD: a systematic review and Meta-analysis. Chest, 2016, 149(2): 447-458. 3 Zhao D, Zhou Y, Jiang C, et al. Small airway disease: a different phenotype of early stage COPD associated with biomass smoke exposure. Respirology, 2017. doi: 10.1111/resp.1317. 4 Fernandes L, Gulati N, Fernandes Y, et al. Small airway imaging phenotypes in biomass- and tobacco smoke-exposed patients with COPD. ERJ Open Res, 2017, 3(2): pii: 00124-2016. doi: 10.1183/23120541.00124-2016. 5 Polosukhin VV, Richmond BW, Du RH, et al. Secretory IgA deficiency in individual small airways is associated with persistent inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med, 2017, 195(8): 1010-1021. 6 Zhou Y, Zhong N, Li XC, et al. Tiotropium in early-stage chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2017, 377(10): 923-935. 7 Zhong N, Wang C, Yao W, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China: a large, population-based survey. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 176(8): 753-760. 8 Mapel DW, Dalal AA, Blanchette CM, et al. Severity of COPD at initial spirometry-confirmed diagnosis: data from medical charts and administrative claims. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2011, 6: 573-581. 9 Aaron SD, Tan WC, Bourbeau J, et al. Diagnostic instability and reversals of chronic obstructive pulmonary disease diagnosis in individuals with mild to moderate airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med, 2017, 196(3): 306-314. 10 Schermer TR, Robberts B, Crockett AJ, et al. Should the diagnosis of COPD be based on a single spirometry test?. NPJ Prim Care Respir Med, 2016, 26: 16059. 11 The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: 2018 report. (2017-11-01)[2017-12- 12]. http://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD- 2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS.pdf. 12 Zhong N, Wang C, Zhou X, et al. LANTERN: a randomized study of QVA149 versus salmeterol/fluticasone combination in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2015, 10: 1015- 1026. 13 Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, et al. Indacaterol￾glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. N Engl J Med, 2016, 374(23): 2222-2234. 14 Martinez FJ, Fabbri LM, Ferguson GT, et al. Baseline symptom score impact on benefits of glycopyrrolate/formoterol metereddose inhaler in COPD. Chest, 2017, 152(6): 1169-1178. 15 Rabe KF, Calverley PMA, Martinez FJ, et al. Effect of roflumilast in patients with severe COPD and a history of hospitalisation. Eur 16 华西医学 2018 年 1 月第 33 卷第 1 期 • 5 •