中国眼耳鼻喉科杂志2019年3月第19卷第2期 131 综述 高度近视的遗传学研究进展 何雯雯竺向佳卢奕 (复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科上海200031) 【摘要】高度近视在全球,尤其是亚洲国家的患病率较高,是致盲的重要原因之一。其发病机制尚不清 楚,许多研究表明遗传因素在其中发挥着至关重要的作用。近年来随着全基因组关联分析等新技术的发展,对 多个传统高度近视基因位点如MYP1、MYP2上候选基因的研究有了新进展;同时还发现数个新的基因位点如 MYP20、MYP21等,对进一步明确高度近视的遗传机制、临床干预和预后分析具有重要意义 【关键词】高度近视;基因;遗传学 Advances in genetics of high myopia HE Wenen, ZHU Xiangjia, LU Yi. Department of Ophthalmology, Eye Ea Nose and Throat Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China CorrespondingauthorLuYi,Emailluyieent@126.com Abstract] High myopia has a high prevalence in the world, especially in Asia. It is one of the most common Myopia genetic role. In recent years, with the development of genetic methods like genome-wide association analysis, not only progresses have made in candidate gene of traditional high myopia loci such as MYPl, MYP2, but also discoveries of new high myopia loci such as MYP20, MYP2l. It is significant to clarify the genetic mechanism, clinical intervention and prognosis analysis of high myopia. 【 Key words】 High myopia;cene; Genetics 高度近视( high myopia,HM)是指屈光度超过-6.00D或为45%。值得注意的是,中低度近视(<-6.00D)和高度近 眼轴长度≥26mm的一种屈光不正,常伴有一系列眼底改变,包的病因不同, Guggenheim等通过估计近视遗传度发现:同胞 括后巩膜葡萄肿、近视性黄斑病变(如眼底萎缩、脉络膜新生血之间高度近视危险度似然比为20,而低度近视仅为1.5。目前 管、近视性黄斑劈裂等)、视网膜周边部变性等口。高度近视可倾向于认为,中低度近视是多因素疾病,遗传和环境因素共同 伴有其他眼部并发症,如白内障、青光眼、视网膜脱离等,是致发挥作用;而高度近视的病因中遗传因素起着相当重要的作 盲的重要原因之一2-。对于49岁及以上的人群而言高度近用,环境因素在其中的作用目前尚存在争议{。 视者核性白内障发病风险是非高度近视者的3.3倍,而中高度 高度近视的遗传学研究方法 近视者(≤-3.50D)后囊下性白内障发病风险是其他人群的 4.4倍(。高度近视的患病率在不同国家有所差异,亚洲国2.1基因连锁分析基因连锁分析根据基因在染色体上呈直 家尤为突出。在我国情况也不容乐观:中小学生高度近视患线排列,不同基因相互连锁成连锁群的原理,即应用被定位的 病率约为1.9%-4.3%,40岁以上者约为2.6%9。本文就基因与同一染色体上另一基因或遗传标记相连锁的特点进行 高度近视的遗传因素、遗传学研究方法、遗传方式和基因位点3定位。迄今为止,绝大多数的连锁分析都是以微卫星为遗传标 方面进展加以综述 记进行DNA的基因型分析。 Young等最早应用该方法获 1高度近视的遗传因素 得显著成效,发现了位于18p11.31上的M》P2基因。此外,应 用此方法还发现了MYP5-12、MYP14-17以及MYP917等位点, 视的病因非常复杂,现有的证据表明环境因素和遗传因是早期高度近视遗传定位的主要方法之 素均参与了近视的发生、发展,而两者所发挥的具体作用仍不 连锁分析包括参数连锁分析法和非参数连锁分析法,前 明确。环境因素包括近距离作业、阅读习惯、较重的学业负担、主要适用于已知遗传方式的单基因遗传病的基因定位,存在假 较少的户外活动等。许多家族聚集性研究{显示,父母近阳性的情况,需要选择正确的遗传模式,且受遗传异质性的 视会增加儿童近视的风险,表现出近视的遗传易感性。Yap制;后者无需选择遗传模式,但容易产生基因分型错误等问题。 等研究发现父母均无近视者,7岁儿童的近视患病率为2.2关联研究关联研究是通过鉴定经许多代传递后仍保留 7.3%,父或母有近视者患病率为26.2%,父母均近视者患病率完好的相邻近DNA变异之间的DNA片段,检测在一个群体中 通信作者:卢奕(Email.luvieent@126.com) DOl:10.14166/j.isn.1671-2420.2019.02.018
中国眼耳鼻喉科杂志 ２０１９年 ３月第 １９卷第 ２期 ·综 述· 高度近视的遗传学研究进展 何雯雯 竺向佳 卢奕 （复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 ２０００３１） 【摘要】 高度近视在全球，尤其是亚洲国家的患病率较高，是致盲的重要原因之一。其发病机制尚不清 楚，许多研究表明遗传因素在其中发挥着至关重要的作用。近年来随着全基因组关联分析等新技术的发展，对 多个传统高度近视基因位点如 ＭＹＰ１、ＭＹＰ２上候选基因的研究有了新进展；同时还发现数个新的基因位点如 ＭＹＰ２０、ＭＹＰ２１等，对进一步明确高度近视的遗传机制、临床干预和预后分析具有重要意义。 【关键词】 高度近视；基因；遗传学 Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ ＨＥＷｅｎｗｅｎ，ＺＨＵＸｉａｎｇｊｉａ，ＬＵＹｉ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，ＥｙｅＥａｒ ＮｏｓｅａｎｄＴｈｒｏａｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３１，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＵＹｉ，Ｅｍａｉｌ：ｌｕｙｉｅｅｎｔ＠１２６．ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｈａｓａｈｉｇｈｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｉｎｔｈｅｗｏｒｌｄ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｉｎＡｓｉａ．Ｉｔｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎ ｃａｕｓｅｓｏｆｂｌｉｎｄｎｅｓｓ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｉｓｕｎｃｌｅａｒ，ｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓａｒｅｂｅｌｉｅｖｅｄｔｏｐｌａｙａｃｒｕｃｉａｌ ｒｏｌｅ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｇｅｎｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｌｉｋｅｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ，ｎｏｔｏｎｌｙｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ ｈａｖｅｍａｄｅｉｎｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｌｏｃｉｓｕｃｈａｓＭＹＰ１，ＭＹＰ２，ｂｕｔａｌｓｏｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓｏｆｎｅｗｈｉｇｈ ｍｙｏｐｉａｌｏｃｉｓｕｃｈａｓＭＹＰ２０，ＭＹＰ２１．Ｉｔｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｔｏｃｌａｒｉｆｙｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ；Ｇｅｎｅ；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ 通信作者：卢奕（Ｅｍａｉｌ：ｌｕｙｉｅｅｎｔ＠１２６．ｃｏｍ） ＤＯＩ：１０．１４１６６／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１２４２０．２０１９．０２．０１８ 高度近视（ｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ，ＨＭ）是指屈光度超过 －６．００Ｄ或 眼轴长度≥２６ｍｍ的一种屈光不正，常伴有一系列眼底改变，包 括后巩膜葡萄肿、近视性黄斑病变（如眼底萎缩、脉络膜新生血 管、近视性黄斑劈裂等）、视网膜周边部变性等［１］ 。高度近视可 伴有其他眼部并发症，如白内障、青光眼、视网膜脱离等，是致 盲的重要原因之一［２!４］ 。对于 ４９岁及以上的人群而言，高度近 视者核性白内障发病风险是非高度近视者的 ３．３倍，而中高度 近视者（≤ －３．５０Ｄ）后囊下性白内障发病风险是其他人群的 ４．４倍［５］ 。高度近视的患病率在不同国家有所差异［６］ ，亚洲国 家尤为突出［７］ 。在我国情况也不容乐观：中小学生高度近视患 病率约为 １．９％ ～４．３％［８］ ，４０岁以上者约为 ２．６％［９］ 。本文就 高度近视的遗传因素、遗传学研究方法、遗传方式和基因位点 ３ 方面进展加以综述。 １ 高度近视的遗传因素 近视的病因非常复杂，现有的证据表明环境因素和遗传因 素均参与了近视的发生、发展，而两者所发挥的具体作用仍不 明确。环境因素包括近距离作业、阅读习惯、较重的学业负担、 较少的户外活动等［１０］ 。许多家族聚集性研究［１１］显示，父母近 视会增加儿童近视的风险，表现出近视的遗传易感性。Ｙａｐ 等［１２］ 研究发现父母均无近视者，７岁儿童的近视患病率为 ７．３％，父或母有近视者患病率为 ２６．２％，父母均近视者患病率 为 ４５％。值得注意的是，中低度近视（＜－６．００Ｄ）和高度近视 的病因不同，Ｇｕｇｇｅｎｈｅｉｍ等［１３］通过估计近视遗传度发现：同胞 之间高度近视危险度似然比为 ２０，而低度近视仅为 １．５。目前 倾向于认为，中低度近视是多因素疾病，遗传和环境因素共同 发挥作用；而高度近视的病因中遗传因素起着相当重要的作 用，环境因素在其中的作用目前尚存在争议［１４］ 。 ２ 高度近视的遗传学研究方法 ２．１ 基因连锁分析 基因连锁分析根据基因在染色体上呈直 线排列，不同基因相互连锁成连锁群的原理，即应用被定位的 基因与同一染色体上另一基因或遗传标记相连锁的特点进行 定位。迄今为止，绝大多数的连锁分析都是以微卫星为遗传标 记进行 ＤＮＡ的基因型分析［１５］ 。Ｙｏｕｎｇ等［１６］ 最早应用该方法获 得显著成效，发现了位于 １８ｐ１１．３１上的 ＭＹＰ２基因。此外，应 用此方法还发现了 ＭＹＰ５１２、ＭＹＰ１４１７以及 ＭＹＰ１９１７等位点， 是早期高度近视遗传定位的主要方法之一。 连锁分析包括参数连锁分析法和非参数连锁分析法，前者 主要适用于已知遗传方式的单基因遗传病的基因定位，存在假 阳性的情况，需要选择正确的遗传模式，且受遗传异质性的限 制；后者无需选择遗传模式，但容易产生基因分型错误等问题。 ２．２ 关联研究 关联研究是通过鉴定经许多代传递后仍保留 完好的相邻近 ＤＮＡ变异之间的 ＤＮＡ片段，检测在一个群体中 １３１
132 Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol, March 2019, Volume 19, Number 2 疾病和等位基因的相关性是否存在。其主要的遗传标记为单 RBFOX1(16p13.3)(2及一系列新的候选位点(2)。GWAS是基 核苷酸多态性(SNP) 于常见疾病-常见变异( common disease- common vanant,CD-CV) 早期的关联研究主要是基于家系或病例对照的候选基因这一假说设计,正逐步取代早期的遗传学研究方法,成为目前 研究。 Nurmberg等(首先报道了位于12q21-23上的MYP3基的主流。 因。此外,应用此方法还发现了 CINNDZ及MYP0等 3高度近视的遗传方式和基因位点 位点。 年来,随着分子生物学技术和基因工程的蓬勃兴起,全 自1990年第1个高度近视相关位点MYP1报道以来,目前 基因组关联分析( genome wide association study,GWAS)为高度经国际人类基因命名委员会批准,并已在《人类孟德尔遗传》上 近视遗传学研究带来了新进展。GWAS通过提取病例组和对照有编码的以MYP命名的高度近视基因位点共15个。研究者进 组个体的基因组DNA,利用基因芯片进行全基因组SNP分析,一步对这些位点上包含的基因编码序列进行扫描,初步排除了 用统计学的方法找出2组个体间有显著不同的SNP位点,从而部分候选基因,并发现了一系列可能的候选基因。详见表1。 将疾病定位于这些SNP位点上,具有该SNP位点的基因即成为这些候选基因的发现可能对高度近视发病机制的明确有所 该病的“易感基因”。 Nakanishi等最早应用此方法发现位于裨益。 11q24.1上可能存在相关位点。此外,应用此方法还发现了 表1高度近视基因位点和候选基因 基因位点遗传方式染色体定位 可能的候选基因 初步排除的候选基因 MYP X连锁 Xq282上1.25cM区域 OPI H CTA2、GAB.MPP1、F8Bre、 FUNDO2 DX73-DXYs154)121 VBP1、RAB39B、CC2、TMHE、SYBL、9R、 MYP2 8pl13116上0.8cN区域 TGF、 LAMAI CLUL1、EMN2、DPV2、 MYOMI、MRCL3 (D1863-D1852)2 RLC2、 TGIFbeta、 DLGAP1、ZFPl61{2 MYP3 12q21-23上6.8cM区域{7 UHRFI BPlL DCA LUM、KERA、EPC2 MYP4AD(外显率较低)7q36上11.7cM区域 WPR2、 SATBI MYPS 17q1-22上771cM区域 COLlAl NA MYP alpl MYPll 4q22q17上20.4M区域SP(r1003428)上的一个RRH3 12)3 与微管蛋白高度相似的预测 MYP12 2q37.1上9.1cM区域 NA MYP13 X连锁 Xq23-q25上25cM区域N/A (DXs1210-DXs8057) 0q21.1上2.67cM区域[7 NA MYP16 5p15.33-p15.2上17.45 cM CTVND2 RY2RX、POLS、CC75[3 YPI8 14q2.1-q24.2上25.23cM区域GMC2、GPR13 NA (D14984D149990 SX4、RCS69 MYP19 5pl3.3-p15.1上11.69cM区域 NA NA MYP20 3q12.12[19 vA N/A MYP2I 主:AD为常染色体显性;AR为常染色体隐性;NA为无 3.1 OPNILI基因OPⅥW基因编码红椎感光色素,该基因全基因组测序观察到MYP1上的OPMW基因存在独特变异, 的缺陷可能与色盲中红色盲有关。近年来有报道显示,OPⅥW包括 LAVA单倍型和一个新的漂移突变,该变异与单纯性和 基因是MYPl相关高度近视的候选基因。2015年L等2通过非单纯性高度近视均有关
ＣｈｉｎＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌａｎｄＯｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ，Ｍａｒｃｈ２０１９，Ｖｏｌｕｍｅ１９，Ｎｕｍｂｅｒ２ 疾病和等位基因的相关性是否存在。其主要的遗传标记为单 核苷酸多态性（ＳＮＰ）。 早期的关联研究主要是基于家系或病例对照的候选基因 研究。Ｎüｒｎｂｅｒｇ等［１７］ 首先报道了位于 １２ｑ２１２３上的 ＭＹＰ３基 因。此外，应用此方法还发现了 ＣＴＮＮＤ２［１８］及 ＭＹＰ２０［１９］等 位点。 近年来，随着分子生物学技术和基因工程的蓬勃兴起，全 基因组关联分析（ｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ，ＧＷＡＳ）为高度 近视遗传学研究带来了新进展。ＧＷＡＳ通过提取病例组和对照 组个体的基因组 ＤＮＡ，利用基因芯片进行全基因组 ＳＮＰ分析， 用统计学的方法找出 ２组个体间有显著不同的 ＳＮＰ位点，从而 将疾病定位于这些 ＳＮＰ位点上，具有该 ＳＮＰ位点的基因即成为 该病的“易感基因”。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ等［２０］ 最早应用此方法发现位于 １１ｑ２４．１上可能存在相关位点。此外，应用此方法还发现了 ＲＢＦＯＸ１（１６ｐ１３．３）［２１］ 及一系列新的候选位点［２２］ 。ＧＷＡＳ是基 于常见疾病常见变异（ｃｏｍｍｏｎｄｉｓｅａｓｅｃｏｍｍｏｎｖａｒｉａｎｔ，ＣＤＣＶ） 这一假说设计，正逐步取代早期的遗传学研究方法，成为目前 的主流。 ３ 高度近视的遗传方式和基因位点 自 １９９０年第 １个高度近视相关位点 ＭＹＰ１报道以来，目前 经国际人类基因命名委员会批准，并已在《人类孟德尔遗传》上 有编码的以 ＭＹＰ命名的高度近视基因位点共 １５个。研究者进 一步对这些位点上包含的基因编码序列进行扫描，初步排除了 部分候选基因，并发现了一系列可能的候选基因。详见表 １。 这些候选基因的发现可能对高度近视发病机制的明确有所 裨益。 表 １ 高度近视基因位点和候选基因 基因位点 遗传方式 染色体定位 可能的候选基因 初步排除的候选基因 ＭＹＰ１ Ｘ连锁 Ｘｑ２８［２３］上１．２５ｃＭ区域 （ＤＸＳ０７３ＤＸＹＳ１５４）［２４］ ＯＰＮ１Ｗ［２５］ ＣＴＡＧ２、ＧＡＢ３、ＭＰＰ１、Ｆ８Ｂｖｅｒ、ＦＵＮＤＣ２、 ＶＢＰ１、ＲＡＢ３９Ｂ、ＣＬＩＣ２、ＴＭＬＨＥ、ＳＹＢＬ、ＩＬ９Ｒ、 ＳＰＲＹ３、ＣＸＹｏｒｆ１［２４］ ＭＹＰ２ ＡＤ １８ｐ１１．３１１６上０．８ｃＭ区域 （Ｄ１８Ｓ６３Ｄ１８Ｓ５２）［２６］ ＴＧＩＦ、ＬＡＭＡ１ ＣＬＵＬ１、ＥＭＩＬＩＮ２、ＬＰＩＮ２、ＭＹＯＭ１、ＭＲＣＬ３、 ＭＲＬＣ２、ＴＧＩＦｂｅｔａ、ＤＬＧＡＰ１、ＺＦＰ１６１［２７］ ＭＹＰ３ ＡＤ １２ｑ２１２３上 ６．８ｃＭ区域［１７］ ＵＨＲＦ１ＢＰ１Ｌ、 ＰＴＰＲＲ、ＰＰＦＩＡ２［２８］ ＤＣＮ、ＬＵＭ、ＫＥＲＡ、ＥＰＹＣ［２９］ ＭＹＰ４ ＡＤ（外显率较低） ７ｑ３６上 １１．７ｃＭ区域［３０］ ＶＩＰＲ２、ＳＮＴＢ１ Ｎ／Ａ ＭＹＰ５ ＡＤ １７ｑ２１２２上 ７．７１ｃＭ区域［３１］ ＣＯＬ１Ａ１ Ｎ／Ａ ＭＹＰ７ ＡＤ １１ｐ１３［３２］ ＰＡＸ６ Ｎ／Ａ ＭＹＰ１１ ＡＤ ４ｑ２２ｑ２７ 上 ２０．４ｃＭ 区 域 （Ｄ４Ｓ１５７８Ｄ４Ｓ１６１２）［３３］ ＳＮＰ（ｒｓ１００３４２２８）上的一个 与微管蛋白高度相似的预测 基因［３４］ ＲＲＨ［３３］ ＭＹＰ１２ ＡＤ ２ｑ３７．１上 ９．１ｃＭ区域［３５］ Ｎ／Ａ Ｎ／Ａ ＭＹＰ１３ Ｘ连锁 Ｘｑ２３ｑ２５ 上 ２５ｃＭ 区 域 （ＤＸＳ１２１０ＤＸＳ８０５７）［３６］ Ｎ／Ａ Ｎ／Ａ ＭＹＰ１５ ＡＤ １０ｑ２１．１上 ２．６７ｃＭ区域［３７］ Ｎ／Ａ Ｎ／Ａ ＭＹＰ１６ ＡＤ ５ｐ１５．３３ｐ１５．２ 上 １７．４５ｃＭ 区域［３８］ ＣＴＮＮＤ２ ＩＲＸ２、ＩＲＸ１、ＰＯＬＳ、ＣＣＴ５［３８］ ＭＹＰ１８ ＡＲ １４ｑ２２．１ｑ２４．２上 ２５．２３ｃＭ区域 （Ｄ１４Ｓ９８４Ｄ１４Ｓ９９９）［３９］ ＧＮＧ２、ＧＰＲ１［３５］， ＳＩＸ４、ＲＧＳ６［３９］ Ｎ／Ａ ＭＹＰ１９ ＡＤ ５ｐ１３．３ｐ１５．１上 １１．６９ｃＭ区域 （Ｄ５Ｓ２０９６Ｄ５Ｓ１９８６）［４０］ Ｎ／Ａ Ｎ／Ａ ＭＹＰ２０ ＡＤ １３ｑ１２．１２［１９］ Ｎ／Ａ Ｎ／Ａ ＭＹＰ２１ ＡＤ １ｐ２２．２２［４１］ ＺＮＦ６４４ Ｎ／Ａ 注：ＡＤ为常染色体显性；ＡＲ为常染色体隐性；Ｎ／Ａ为无 ３．１ ＯＰＮ１ＬＷ基因 ＯＰＮ１Ｗ基因编码红椎感光色素，该基因 的缺陷可能与色盲中红色盲有关。近年来有报道显示，ＯＰＮ１Ｗ 基因是 ＭＹＰ１相关高度近视的候选基因。２０１５年 Ｌｉ等［２５］ 通过 全基因组测序观察到 ＭＹＰ１上的 ＯＰＮ１Ｗ基因存在独特变异， 包括 ＬＶＡＶＡ单倍型和一个新的漂移突变，该变异与单纯性和 非单纯性高度近视均有关。 １３２
中国眼耳鼻喉科杂志2019年3月第19卷第2期 32转化生长B诱导因子基因转化生长B诱导因子等通过对相关研究进行Meta分析,发现PX6基因可能与 (TGF)基因是最早被作为MYP相关高度近视的候选基因进高度近视尤其是极高度近视相关,但在近视的发展中可能只发 入人们视线,其编码的蛋白参与抑制9-顺式维A酸依赖的挥小部分作用。然而,PAX6与高度近视的相关性尚存在争议 RXRa转录的激活。Savl等对位于MYP2上的TG蛋Da等对中国北方人群的研究认为PAX6基因与高度近视的 白编码序列和内含子-外显子结合序列的基因组DNA直接测形成无关。 序,发现存在21个TGF多态性,然而尚未观察到这些DNA序3.7CTm2基因CTWm2基因是MYP16的候选基因,编 列的改变会影响疾病表型。 Pertile等4在高加索人群中通过码粘着连接相关蛋白,与大脑和眼的发育以及肿瘤的形成有 检测2个包含TGF基因的标记SNP,发现SNP与眼轴长度和关。L等对中国的1项GWAS研究和日本的1项队列研究 角膜曲率间的关系并无统计学意义,说明TGF基因可能并未进行Meta分析后提出, CTAND2基因与高度近视有较强的相关 在高度近视中发挥主要作用。TGF基因与高度近视相关性有性。L等[通过病例对照研究并分析SNP,进一步证实了 待进一步研究明确。 CTNM2基因与高度近视的相关性 3.3层粘连蛋白A基因层粘连蛋白A基因(LAM41)定位于3.8ZNF644基因zNF644基因定位于MYP21上,其编码的 MYP2,编码层粘连蛋白的一个a亚基,是基底膜的重要组成部锌指蛋白为一种转录因子,可能参与眼的发育。有学者对 分,参与细胞黏附、分化、迁移、转移及轴突生长等。Zhao等4来自中国高度近视家系中的2个发病者进行外显子测序发现 通过基因型频率分析发现位于LAMA1基因启动子区域的 SNP MYP21上的ZNF644基因可能为高度近视的候选基因。 Xiang (r2089760)多态性可能与高度近视有关,其发现为MYP上的等深入对ZNF644突变谱探究发现该基因的5个高度保守 基因位点研究提供了新的方向 的突变,包括3个错义突变、1个同义突变和1个位于5′端非翻 3.4WPR、 SNTBI基因WPR2、SNTB1基因均定位于MYP4译区的突变,进一步证明了ZNF644与高度近视相关,其突变可 上,前者编码血管活性肠肽受体2,在视网膜无长突细胞有表能在高度近视的遗传学因素中发挥一定的作用 达,参与形觉剥夺性近视的发展;后者编码一种与肌营养不 4其他候选基因 良相关的外周膜蛋白,属于ABCA1结合蛋白,在胆固醇代谢中 具有重要作用,而高胆固醇恰恰是眼底病等眼部疾病的重要危 除了上述提及的定位于各MYP位点的基因外,人们还发 险因素。Sh等叫通过GWAS分析上海、香港地区、安徽、现部分高度近视候选基因。近年来,针对其中的细胞色素C氧 成都、温州汉族人群共2793例高度近视患者,进一步揭示了化酶组装蛋白基因(SCO)、胰岛素通路相关基因及 LEPRELⅠ VPR和SNTB基因与汉族人群高度近视易感性的关联性 基因开展了较多研究 3.5I型胶原基因I型胶原基因(COLA1)位于MYP上,4.1SCO2SCO位于22q13.33,其编码的蛋白质一方面作为 它编码I型胶原的α1链。I型胶原是构成巩膜胶原的主要成分子伴侣参与细胞色素C氧化酶的生物合成,后者在有氧氧化 分,人类高度近视的发展与巩膜变薄存在显著的关联{。ATP产生过程中起着重要作用;另一方面作为钢代谢蛋白,铜 Inamori等通过比较日本人群中高度近视和非高度近视(中的缺乏可导致巩膜壁弹性增加。SCO2分布于视网膜、视网膜 低度或无近视)之间COL|1基因的SNP差异,发现有2个SNP色素上皮和巩膜,可能参与高度近视的发展。Tan-Viet 与高度近视明显相关,有力证明了COL1可能是MYP5相关等对一个美国欧洲裔家系中高度近视者进行外显子测序 高度近视的候选基因。然而,后续的一系列研究并未发现发现了SCO2上存在的一个提前的终止密码子突变。 COLIAI基因与高度近视间的相关性。 Nakanishi等重复测4.2胰岛素通路相关基因胰岛素通路包括胰岛素(INs)、胰 量日本人群COL1基因的SNP,并未发现如 Inamori等所述的岛素受体(INSR)、胰岛素受体底物1(IRs1)、胰岛素样生长因 阳性关系。同样, liang等对中国台湾地区人群研究、子(lGF)及胰岛素样生长因子受体(IGFR)。胰岛素作用于 Metlapally等+)对高加索人群研究以及 Zhang等(对中国汉岛素受体或胰岛素样生长因子,可对细胞增殖和眼轴的延长产 族人群研究均未取得阳性结果。有学者刈对 cOLIA1基因与生较大影响{吲。此外,胰岛素通路可影响视网膜的代谢或 MYP5相关性进行Meta分析,进一步证明其SNP多态性可能与功能 高度近视无关。COLA1基因与高度近视相关性的明确尚需更 IGF1多态性与高度近视的相关性最早是由 Zhuang等 多的证据。 对中国人群的研究揭示,后续的研究对此相关性评价不 3.6成对同源异形盒转录因子6随着MYP发现,该区域内 Miyake等对日本人群的一项队列研究并未观察到IGF-l多 的成对同源异形盒转录因子6(PA6)基因作为高度近视的候态性与高度近视存在显著的相关性。最近 Zhang等的1项 选基因进入人们的视野。PA陌6基因编码转录调节因子,参与纳入2187例高度近视者和1183例非高度近视者的Meta分析 眼部和身体发育(5。一系列针对不同种族的研究,如 Hewitt证实,GF-1多态性的确与高度近视相关。此外,Li等对中 等1对澳大利亚家系的研究、Han等对中国汉族人群的研国汉族人群进行多态性分析,发现INs-GF2区域和INSR基因 究以及 Miyake等对日本人群的研究均再次证实了PA6基多态性与高度近视显著相关,证明胰岛素信号通路的基因变异 因与高度近视的相关性。Ng等认为PAX6基因的P启动可能会增加高度近视的易感性 子上AC和AG的多次重复序列与高度近视相关。最近Tang4.3皮屑蛋白基因皮屑蛋白基因( LEPRELI1)编码的蛋白质
中国眼耳鼻喉科杂志 ２０１９年 ３月第 １９卷第 ２期 ３．２ 转化生长 β诱导因子基因 转化生长 β诱导因子 （ＴＧＩＦ）基因是最早被作为 ＭＹＰ２相关高度近视的候选基因进 入人们视线，其编码的蛋白参与抑制 ９顺式维 Ａ酸依赖的 ＲＸＲα转录的激活。Ｓｃａｖｅｌｌｏ等［４２］对位于 ＭＹＰ２上的 ＴＧＩＦ蛋 白编码序列和内含子外显子结合序列的基因组 ＤＮＡ直接测 序，发现存在 ２１个 ＴＧＩＦ多态性，然而尚未观察到这些 ＤＮＡ序 列的改变会影响疾病表型。Ｐｅｒｔｉｌｅ等［４３］在高加索人群中通过 检测 ２个包含 ＴＧＩＦ基因的标记 ＳＮＰ，发现 ＳＮＰ与眼轴长度和 角膜曲率间的关系并无统计学意义，说明 ＴＧＩＦ基因可能并未 在高度近视中发挥主要作用。ＴＧＩＦ基因与高度近视相关性有 待进一步研究明确。 ３．３ 层粘连蛋白 Ａ基因 层粘连蛋白 Ａ基因（ＬＡＭＡ１）定位于 ＭＹＰ２，编码层粘连蛋白的一个 α亚基，是基底膜的重要组成部 分，参与细胞黏附、分化、迁移、转移及轴突生长等。Ｚｈａｏ等［４４］ 通过基因型频率分析发现位于 ＬＡＭＡ１基因启动子区域的 ＳＮＰ （ｒｓ２０８９７６０）多态性可能与高度近视有关，其发现为 ＭＹＰ２上的 基因位点研究提供了新的方向。 ３．４ ＶＩＰＲ２、ＳＮＴＢ１基因 ＶＩＰＲ２、ＳＮＴＢ１基因均定位于 ＭＹＰ４ 上，前者编码血管活性肠肽受体 ２，在视网膜无长突细胞有表 达，参与形觉剥夺性近视的发展［４５］ ；后者编码一种与肌营养不 良相关的外周膜蛋白，属于 ＡＢＣＡ１结合蛋白，在胆固醇代谢中 具有重要作用，而高胆固醇恰恰是眼底病等眼部疾病的重要危 险因素［４６］ 。Ｓｈｉ等［４７］通过 ＧＷＡＳ分析上海、香港地区、安徽、 成都、温州汉族人群共 ２７９３例高度近视患者，进一步揭示了 ＶＩＰＲ２和 ＳＮＴＢ１基因与汉族人群高度近视易感性的关联性。 ３．５ Ｉ型胶原基因 Ⅰ型胶原基因（ＣＯＬ１Ａ１）位于 ＭＹＰ５上， 它编码 Ｉ型胶原的 α１链。Ⅰ型胶原是构成巩膜胶原的主要成 分，人类高度近视的发展与巩膜变薄存在显著的关联［４８］ 。 Ｉｎａｍｏｒｉ等［４９］ 通过比较日本人群中高度近视和非高度近视（中 低度或无近视）之间 ＣＯＬ１Ａ１基因的 ＳＮＰ差异，发现有 ２个 ＳＮＰ 与高度近视明显相关，有力证明了 ＣＯＬ１Ａ１可能是 ＭＹＰ５相关 高度近视的候选基因。然而，后续的一系列研究并未发现 ＣＯＬ１Ａ１基因与高度近视间的相关性。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ等［５０］重复测 量日本人群 ＣＯＬ１Ａ１基因的 ＳＮＰ，并未发现如 Ｉｎａｍｏｒｉ等所述的 阳性关 系。同 样，Ｌｉａｎｇ等［５１］对 中 国 台 湾 地 区 人 群 研 究、 Ｍｅｔｌａｐａｌｌｙ等［５２］ 对高加索人群研究以及 Ｚｈａｎｇ等［５３］对中国汉 族人群研究均未取得阳性结果。有学者［５４］对 ＣＯＬ１Ａ１基因与 ＭＹＰ５相关性进行 Ｍｅｔａ分析，进一步证明其 ＳＮＰ多态性可能与 高度近视无关。ＣＯＬ１Ａ１基因与高度近视相关性的明确尚需更 多的证据。 ３．６ 成对同源异形盒转录因子 ６ 随着 ＭＹＰ７发现，该区域内 的成对同源异形盒转录因子 ６（ＰＡＸ６）基因作为高度近视的候 选基因进入人们的视野。ＰＡＸ６基因编码转录调节因子，参与 眼部和身体发育［５５］ 。一系列针对不同种族的研究，如 Ｈｅｗｉｔｔ 等［５６］ 对澳大利亚家系的研究、Ｈａｎ等［５７］对中国汉族人群的研 究以及 Ｍｉｙａｋｅ等［５８］ 对日本人群的研究均再次证实了 ＰＡＸ６基 因与高度近视的相关性。Ｎｇ等［５９］认为 ＰＡＸ６基因的 Ｐ１启动 子上 ＡＣ和 ＡＧ的多次重复序列与高度近视相关。最近 Ｔａｎｇ 等［６０］ 通过对相关研究进行 Ｍｅｔａ分析，发现 ＰＡＸ６基因可能与 高度近视尤其是极高度近视相关，但在近视的发展中可能只发 挥小部分作用。然而，ＰＡＸ６与高度近视的相关性尚存在争议， Ｄａｉ等［６１］ 对中国北方人群的研究认为 ＰＡＸ６基因与高度近视的 形成无关。 ３．７ ＣＴＮＮＤ２基因 ＣＴＮＮＤ２基因是 ＭＹＰ１６的候选基因，编 码粘着连接相关蛋白，与大脑和眼的发育以及肿瘤的形成有 关。Ｌｉ等［６２］ 对中国的 １项 ＧＷＡＳ研究和日本的 １项队列研究 进行 Ｍｅｔａ分析后提出，ＣＴＮＮＤ２基因与高度近视有较强的相关 性。Ｌｕ等［１８］通过病例对照研究并分析 ＳＮＰ，进一步证实了 ＣＴＮＮＤ２基因与高度近视的相关性。 ３．８ ＺＮＦ６４４基因 ＺＮＦ６４４基因定位于 ＭＹＰ２１上，其编码的 锌指蛋白为一种转录因子，可能参与眼的发育。有学者［３７］对 来自中国高度近视家系中的 ２个发病者进行外显子测序发现， ＭＹＰ２１上的 ＺＮＦ６４４基因可能为高度近视的候选基因。Ｘｉａｎｇ 等［６３］ 深入对 ＺＮＦ６４４突变谱探究发现该基因的 ５个高度保守 的突变，包括 ３个错义突变、１个同义突变和 １个位于 ５′端非翻 译区的突变，进一步证明了 ＺＮＦ６４４与高度近视相关，其突变可 能在高度近视的遗传学因素中发挥一定的作用。 ４ 其他候选基因 除了上述提及的定位于各 ＭＹＰ位点的基因外，人们还发 现部分高度近视候选基因。近年来，针对其中的细胞色素 Ｃ氧 化酶组装蛋白基因（ＳＣＯ２）、胰岛素通路相关基因及 ＬＥＰＲＥＬ１ 基因开展了较多研究。 ４．１ ＳＣＯ２ ＳＣＯ２位于 ２２ｑ１３．３３，其编码的蛋白质一方面作为 分子伴侣参与细胞色素 Ｃ氧化酶的生物合成，后者在有氧氧化 ＡＴＰ产生过程中起着重要作用；另一方面作为铜代谢蛋白，铜 的缺乏可导致巩膜壁弹性增加。ＳＣＯ２分布于视网膜、视网膜 色素上皮和巩膜［６４］ ，可能参与高度近视的发展。ＴｒａｎＶｉｅｔ 等［６４］ 对一个美国欧洲裔家系中高度近视者进行外显子测序， 发现了 ＳＣＯ２上存在的一个提前的终止密码子突变。 ４．２ 胰岛素通路相关基因 胰岛素通路包括胰岛素（ＩＮＳ）、胰 岛素受体（ＩＮＳＲ）、胰岛素受体底物 １（ＩＲＳ１）、胰岛素样生长因 子（ＩＧＦ）及胰岛素样生长因子受体（ＩＧＦＲ）。胰岛素作用于胰 岛素受体或胰岛素样生长因子，可对细胞增殖和眼轴的延长产 生较大影响［６５］ 。此外，胰岛素通路可影响视网膜的代谢或 功能［６６］ 。 ＩＧＦ１多态性与高度近视的相关性最早是由 Ｚｈｕａｎｇ等［６７］ 对中国人群的研究揭示，后续的研究对此相关性评价不一。 Ｍｉｙａｋｅ等［６８］ 对日本人群的一项队列研究并未观察到 ＩＧＦ１多 态性与高度近视存在显著的相关性。最近 Ｚｈａｎｇ等［６９］的 １项 纳入 ２１８７例高度近视者和 １１８３例非高度近视者的 Ｍｅｔａ分析 证实，ＩＧＦ１多态性的确与高度近视相关。此外，Ｌｉｕ等［７０］对中 国汉族人群进行多态性分析，发现 ＩＮＳＩＧＦ２区域和 ＩＮＳＲ基因 多态性与高度近视显著相关，证明胰岛素信号通路的基因变异 可能会增加高度近视的易感性。 ４．３ 皮屑蛋白基因 皮屑蛋白基因（ＬＥＰＲＥＬ１）编码的蛋白质 １３３
134 Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol, March 2019, Volume 19, Number 2 属于脯氨酰羟化酶亚家族,该酶在胶原链裝配、稳定和交联过 (8):1141-1147 程中发挥关键作用,其突变可能与高度近视有关。 Mordechai[8] HOLDEN B A, FRICKE T H, WILSON D A,etal.hbal 等对一个常染色体隐性遗传的家系研究发现, EPRELI的 prevalence of myopia and high myopia and temporal trends from 2000 10号外显子突变可能与高度近视有关,该突变可使皮屑蛋白失 through2050[J]. Ophthalmology,2016,123(5):1036-1042. 活。Jang等(2对早发性高度近视的全基因组测序进一步证 [9] XU L, LI J, CUI T, et al. Refractive error in urban and rural adult Chinese in Beijing [J]. Ophthalmology, 2005, 112( 10 了 LEPREL1基因的突变与高度近视的相关性 蛋白特异性鸟嘌呤核苷酸释放因子1Ras蛋白特异 [10] WOJCIECHOWSKI R. Nature and nurture: the complex genetics of 性鸟嘌呤核苷酸释放因子I( RASGRF)基因编码鸟嘌呤核苷酸 myopia and refractive error[J]. Clin Genet, 2011, 79(4):301 交换因子,可促进Ras家族GTP酶的GDP/GTP交换,参与光感 受器的突触传递。该基因缺陷可导致严重的视网膜感光缺[11] YOUNG T L. Molecular genetics of human myopia: an update 陷。其后Hsi等对上万例欧洲人群及 Qiang等3对上 Optom Vis Sci,2009,86(1):1:E8-E22. 千例中国汉族人群的研究进一步证实了 RASGRE1基因与高度12]YAPM.,wUM,LUZM,tal. Role of heredity in the genesis of 近视及相关眼底病变的关联性。 myopia[J]. Ophthalmic Physiol Opt, 1993, 13(3): 316-319 [13 GUGGENHEIM J A, KIROV G, HODSON S A. The heritability of 离子型谷氨酸受体基因离子型谷氨酸受体基因 gh myopia: a reanalysis of Goldschmidt s data[ J]. J Med Genet (GR/4)编码离子型谷氨酸受体AMPA型亚基4,介导快速兴 2000,37(3):227-231 奋性突出传递,在视网膜中广泛分布,是视网膜光信号及正视[14]陆宏高度近视遗传学和基因定位研究进展[J眼科新进展, 化不可或缺的关键分子之一。近期 Verhoeven等m对 2006,26(6):46246 40000余例欧亚近视人群的GWAS研究,揭示该基因可能参与[15] TANG WC, YAP M K,YPSP,ctal. A review of current 了近视的发生、发展 approaches to identifying human genes involved in 5展望 [16 YOUNG T L, RONAN S M, DRAHOZAL L A, et al. Evidence that a locus for familial high myopia maps to chromosome 18p[J]. Am J 遗传因素在高度近视的发生发展中起着至关重要的作用 Hum genet,1998,63(1):l09-119 明确高度近视的遗传机制对于高度近视的临床干预和预后分[17] NURNBERG G, JACOBI F K, BROGHAMMER M,etal 析无疑具有重要意义。近年来随着遗传学研究方法和技术的 Refinement of the MYP3 locus on human chromosome 12 in a 不断发展和改进,国内外陆续出现一些令人振奋的研究报道 但由于高度近视存在遗传异质性和表型的复杂性,其遗传学研 myopia by SNP array mapping[ J]. Int J Mol Med, 2008, 21(4) 究仍面临巨大的挑战,需要研究者们上下求索 429438. [18 LU B, JIANG D, WANG P, et al. Replication study supports 参考文献 CTNND2 as a susceptibility gene for high myopia [J].Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52(11): 8258-8261 [1] OHNO-MATSUI K, LAI T Y, LAI C C, et al. Updates of pathologic [19] SHI Y, QU J, ZHANG D, et al. Genetic variants at 13q1212 are myopia[J]. Prog Retin Eye Res, 2016, 52: 156-187 [23 MARCUS MW, D E VRIES MM, JUNOY MONTOLIO F G, et al. associated with high myopia in the Han Chinese population[J].Am Myopia as a risk factor for open-angle glaucoma: a systematic review J Hum Genet,2011,88(6):805813 and meta-analysis[J]. Ophthalmology, 2011, 118(10): 1989-1994 [20] NAKANISHI H, YAMADA R, GOTOH N, et al. A genome-wide association analysis identified a novel susceptible locus for [3] DUAN X R, LIANG Y B, WANG N L, et al. Prevalence and pathological myopia at 11q24. 1[J]. PLoS Genet, 2009,5 associations of cataract in a rural Chinese adult population: the Handan eye study [J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2013 [21] STAMBOLIAN D, WOJCIECHOWSKI R, OEXLE K, et al. Meta- 25l(1):203-212 alysis of genome-wide association studies in five cohorts reveals [4 SHEN Z, DUAN X, WANG F, et al. Prevalence and risk factors of common variants in RBFOXl, a regulator of tissue-specific splicing posterior vitreous detachment in a Chinese adult population: the associated with refractive error [J]. Hum Mol Genet,2013,22 Handan Eye Study[J]. BMC Ophthalmol, 2013, 13:(1): 33 (13):27542764 [5] YOUNAN C, MITCHELL P, CUMMING R G, et al. Myopia and [22] KIEFER A K, TUNG JY, DO et al. Genome-wide analysis incident cataract and cataract surgery the blue mountains eye study points to roles for extracellular matrix remodeling, the visual cycle Ivest Ophthalmol Vis Sci, 2002, 43(12): 3625-3632 and neuronal development in myopia[ J]. PLoS Genet, 2013, 9(2) [6]KEMPEN J H, MITCHELL P, LEE K E, et al. The prevalence of el003299 refractive errors among adults in the United States, Western Europe [23] YOUNG T L, DEEB SS, RONAN S M, et al. X-linked high and Australia[J]. Arch Ophthalmol, 2004, 122(4): 495-505 myopia associated with cone dysfunction [J]. Arch Ophthalmol [7] KLEINSTEIN R N, JONES L A, HULLETT S, et al. Refractive 2004,122(6):897-908 error and ethnicity in children [J]. Arch Ophthalmol, 2003,12 [24] RATNAMALA U, LYLE R, RAWAL R, et al. Refinement of the X
ＣｈｉｎＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌａｎｄＯｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ，Ｍａｒｃｈ２０１９，Ｖｏｌｕｍｅ１９，Ｎｕｍｂｅｒ２ 属于脯氨酰羟化酶亚家族，该酶在胶原链装配、稳定和交联过 程中发挥关键作用，其突变可能与高度近视有关。Ｍｏｒｄｅｃｈａｉ 等［７１］ 对一个常染色体隐性遗传的家系研究发现，ＬＥＰＲＥＬ１的 １０号外显子突变可能与高度近视有关，该突变可使皮屑蛋白失 活。Ｊｉａｎｇ等［７２］ 对早发性高度近视的全基因组测序进一步证实 了 ＬＥＰＲＥＬ１基因的突变与高度近视的相关性。 ４．４ Ｒａｓ蛋白特异性鸟嘌呤核苷酸释放因子 １ Ｒａｓ蛋白特异 性鸟嘌呤核苷酸释放因子 １（ＲＡＳＧＲＦ１）基因编码鸟嘌呤核苷酸 交换因子，可促进 Ｒａｓ家族 ＧＴＰ酶的 ＧＤＰ／ＧＴＰ交换，参与光感 受器的突触传递。该基因缺陷可导致严重的视网膜感光缺 陷［７３］ 。其后 Ｈｙｓｉ等［７４］ 对上万例欧洲人群及 Ｑｉａｎｇ等［７５］对上 千例中国汉族人群的研究进一步证实了 ＲＡＳＧＲＦ１基因与高度 近视及相关眼底病变的关联性。 ４．５ 离子型谷氨酸受体基因 离 子 型 谷 氨 酸 受 体 基 因 （ＧＲＩＡ４）编码离子型谷氨酸受体 ＡＭＰＡ型亚基 ４，介导快速兴 奋性突出传递，在视网膜中广泛分布，是视网膜光信号及正视 化不可 或 缺 的 关 键 分 子 之 一［７６］ 。近 期 Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ等［７７］对 ４００００余例欧亚近视人群的 ＧＷＡＳ研究，揭示该基因可能参与 了近视的发生、发展。 ５ 展望 遗传因素在高度近视的发生发展中起着至关重要的作用， 明确高度近视的遗传机制对于高度近视的临床干预和预后分 析无疑具有重要意义。近年来随着遗传学研究方法和技术的 不断发展和改进，国内外陆续出现一些令人振奋的研究报道， 但由于高度近视存在遗传异质性和表型的复杂性，其遗传学研 究仍面临巨大的挑战，需要研究者们上下求索。 参 考 文 献 ［１］ ＯＨＮＯＭＡＴＳＵＩＫ，ＬＡＩＴＹ，ＬＡＩＣＣ，ｅｔａｌ．Ｕｐｄａｔｅｓｏｆｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｍｙｏｐｉａ［Ｊ］．ＰｒｏｇＲｅｔｉｎＥｙｅＲｅｓ，２０１６，５２：１５６１８７． ［２］ ＭＡＲＣＵＳＭＷ，ＤＥＶＲＩＥＳＭＭ，ＪＵＮＯＹＭＯＮＴＯＬＩＯＦＧ，ｅｔａｌ． Ｍｙｏｐｉａａｓａｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｆｏｒｏｐｅｎａｎｇｌｅｇｌａｕｃｏｍａ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ ａｎｄｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０１１，１１８（１０）：１９８９１９９４． ｅ２． ［３］ ＤＵＡＮＸ Ｒ，ＬＩＡＮＧ Ｙ Ｂ，ＷＡＮＧ Ｎ Ｌ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｏｆｃａｔａｒａｃｔｉｎａｒｕｒａｌＣｈｉｎｅｓｅａｄｕｌｔｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ｔｈｅ Ｈａｎｄａｎｅｙｅｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＧｒａｅｆｅｓＡｒｃｈＣｌｉｎＥｘｐＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１３， ２５１（１）：２０３２１２． ［４］ ＳＨＥＮＺ，ＤＵＡＮＸ，ＷＡＮＧＦ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｏｆ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒｖｉｔｒｅｏｕｓｄｅｔａｃｈｍｅｎｔｉｎａＣｈｉｎｅｓｅａｄｕｌｔｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ｔｈｅ ＨａｎｄａｎＥｙｅＳｔｕｄｙ［Ｊ］．ＢＭＣＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１３，１３：（１）：３３． ［５］ ＹＯＵＮＡＮＣ，ＭＩＴＣＨＥＬＬＰ，ＣＵＭＭＩＮＧＲＧ，ｅｔａｌ．Ｍｙｏｐｉａａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｔｃａｔａｒａｃｔａｎｄｃａｔａｒａｃｔｓｕｒｇｅｒｙ：ｔｈｅｂｌｕｅｍｏｕｎｔａｉｎｓｅｙｅｓｔｕｄｙ ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００２，４３（１２）：３６２５３６３２． ［６］ ＫＥＭＰＥＮＪＨ，ＭＩＴＣＨＥＬＬＰ，ＬＥＥＫＥ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆ ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅｅｒｒｏｒｓａｍｏｎｇａｄｕｌｔｓｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ，ＷｅｓｔｅｒｎＥｕｒｏｐｅ， ａｎｄＡｕｓｔｒａｌｉａ［Ｊ］．ＡｒｃｈＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００４，１２２（４）：４９５５０５． ［７］ ＫＬＥＩＮＳＴＥＩＮＲＮ，ＪＯＮＥＳＬＡ，ＨＵＬＬＥＴＴＳ，ｅｔａｌ．Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ ｅｒｒｏｒａｎｄｅｔｈｎｉｃｉｔｙｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．ＡｒｃｈＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００３，１２１ （８）：１１４１１１４７． ［８］ ＨＯＬＤＥＮ Ｂ Ａ，ＦＲＩＣＫＥ Ｔ Ｒ，ＷＩＬＳＯＮ Ｄ Ａ，ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｍｙｏｐｉａａｎｄｈｉｇｈｍｙｏｐｉａａｎｄｔｅｍｐｏｒａｌｔｒｅｎｄｓｆｒｏｍ２０００ ｔｈｒｏｕｇｈ２０５０［Ｊ］．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０１６，１２３（５）：１０３６１０４２． ［９］ ＸＵＬ，ＬＩＪ，ＣＵＩＴ，ｅｔａｌ．Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅｅｒｒｏｒｉｎｕｒｂａｎａｎｄｒｕｒａｌａｄｕｌｔ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｉｎ Ｂｅｉｊｉｎｇ［Ｊ］． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ， ２００５，１１２（１０）： １６７６１６８３． ［１０］ ＷＯＪＣＩＥＣＨＯＷＳＫＩＲ．Ｎａｔｕｒｅａｎｄｎｕｒｔｕｒｅ：ｔｈｅｃｏｍｐｌｅｘｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆ ｍｙｏｐｉａａｎｄｒｅｆｒａｃｔｉｖｅｅｒｒｏｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＧｅｎｅｔ，２０１１，７９（４）：３０１ －３２０． ［１１］ ＹＯＵＮＧＴＬ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｇｅｎｅｔｉｃｓｏｆｈｕｍａｎｍｙｏｐｉａ：ａｎｕｐｄａｔｅ［Ｊ］． ＯｐｔｏｍＶｉｓＳｃｉ，２００９，８６（１）：１：Ｅ８Ｅ２２． ［１２］ ＹＡＰＭ，ＷＵＭ，ＬＩＵＺＭ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｈｅｒｅｄｉｔｙｉｎｔｈｅｇｅｎｅｓｉｓｏｆ ｍｙｏｐｉａ［Ｊ］．ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＰｈｙｓｉｏｌＯｐｔ，１９９３，１３（３）：３１６－３１９． ［１３］ ＧＵＧＧＥＮＨＥＩＭＪＡ，ＫＩＲＯＶＧ，ＨＯＤＳＯＮＳＡ．Ｔｈｅｈｅｒｉｔａｂｉｌｉｔｙｏｆ ｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ：ａｒｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆＧｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ＇ｓｄａｔａ［Ｊ］．ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ， ２０００，３７（３）：２２７２３１． ［１４］ 陆宏．高度近视遗传学和基因定位研究进展［Ｊ］．眼科新进展， ２００６，２６（６）：４６２４６５． ［１５］ ＴＡＮＧＷ Ｃ，ＹＡＰＭ Ｋ，ＹＩＰＳＰ，ｅｔａｌ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆｃｕｒｒｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｈｕｍａｎｇｅｎｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｍｙｏｐｉａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ ＥｘｐＯｐｔｏｍ，２００８，９１（１）：４２２． ［１６］ ＹＯＵＮＧＴＬ，ＲＯＮＡＮＳＭ，ＤＲＡＨＯＺＡＬＬＡ，ｅｔａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔ ａｌｏｃｕｓｆｏｒｆａｍｉｌｉａｌｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｍａｐｓｔｏｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１８ｐ［Ｊ］．ＡｍＪ ＨｕｍＧｅｎｅｔ，１９９８，６３（１）：１０９１１９． ［１７］ ＮＲＮＢＥＲＧ Ｇ， ＪＡＣＯＢＩＦ Ｋ， ＢＲＯＧＨＡＭＭＥＲ Ｍ， ｅｔａｌ． ＲｅｆｉｎｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＭＹＰ３ ｌｏｃｕｓｏｎｈｕｍａｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１２ ｉｎａ Ｇｅｒｍａｎ ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ ａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔｈｉｇｈｇｒａｄｅ ｍｙｏｐｉａｂｙＳＮＰａｒｒａｙｍａｐｐｉｎｇ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２００８，２１（４）： ４２９４３８． ［１８］ ＬＵＢ，ＪＩＡＮＧ Ｄ，ＷＡＮＧ Ｐ，ｅｔａｌ．Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｓｕｐｐｏｒｔｓ ＣＴＮＮＤ２ａｓａｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅｆｏｒｈｉｇｈ ｍｙｏｐｉａ［Ｊ］． Ｉｎｖｅｓｔ ＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２０１１，５２（１１）：８２５８８２６１． ［１９］ ＳＨＩＹ，ＱＵＪ，ＺＨＡＮＧＤ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｎｔｓａｔ１３ｑ１２．１２ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｉｎｔｈｅＨａｎＣｈｉｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ ＪＨｕｍＧｅｎｅｔ，２０１１，８８（６）：８０５８１３． ［２０］ ＮＡＫＡＮＩＳＨＩＨ，ＹＡＭＡＤＡＲ，ＧＯＴＯＨ Ｎ，ｅｔａｌ．Ａｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｌｏｃｕｓ ｆｏｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｍｙｏｐｉａ ａｔ１１ｑ２４．１［Ｊ］． ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ， ２００９，５ （９）：ｅ１０００６６０． ［２１］ ＳＴＡＭＢＯＬＩＡＮＤ，ＷＯＪＣＩＥＣＨＯＷＳＫＩＲ，ＯＥＸＬＥＫ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓｉｎｆｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｒｅｖｅａｌｓ ｃｏｍｍｏｎｖａｒｉａｎｔｓｉｎＲＢＦＯＸ１，ａｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｔｉｓｓｕｅｓｐｅｃｉｆｉｃｓｐｌｉｃｉｎｇ， ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｉｖｅｅｒｒｏｒ［Ｊ］．Ｈｕｍ ＭｏｌＧｅｎｅｔ，２０１３，２２ （１３）：２７５４２７６４． ［２２］ ＫＩＥＦＥＲＡＫ，ＴＵＮＧＪＹ，ＤＯＣＢｅｔａｌ．Ｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅａｎａｌｙｓｉｓ ｐｏｉｎｔｓｔｏｒｏｌｅｓｆｏｒｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，ｔｈｅｖｉｓｕａｌｃｙｃｌｅ， ａｎｄｎｅｕｒｏｎａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｍｙｏｐｉａ［Ｊ］．ＰＬｏＳＧｅｎｅｔ，２０１３，９（２）： ｅ１００３２９９． ［２３］ ＹＯＵＮＧＴＬ，ＤＥＥＢ ＳＳ，ＲＯＮＡＮ ＳＭ，ｅｔａｌ．Ｘｌｉｎｋｅｄｈｉｇｈ ｍｙｏｐｉａａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｎｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｒｃｈＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ， ２００４，１２２（６）：８９７９０８． ［２４］ ＲＡＴＮＡＭＡＬＡＵ，ＬＹＬＥＲ，ＲＡＷＡＬＲ，ｅｔａｌ．ＲｅｆｉｎｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＸ １３４
中国眼耳鼻喉科杂志2019年3月第19卷第2期 135 locus MYPl on Xq28 and [J]. Mol Vis,2009,15:312318 exclusion of 13 known positional candidate genes by direct [40] MA J H, SHEN S H, ZHANG G W, et al. Identification of a locus sequencing[ J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52(9) for autosomal dominant high myopia on chromosome 5pl3 3-p15.I a Chinese family[J]. Mol Vis, 2010, 16: 2043-2054 [25]LI J, GAO B, GUAN L, et al. Unique variants in OPNILW cause [41] SHI Y, LI Y, ZHANG D, et al. Exome sequencing identifies both syndromic and nonsyndromic X-linked high myopia mapped to ZNF644 mutations in high myopia [J]. PLoS Genet, 2011, 7 MYPl[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2015, 56(6): 4150-4155 [26] YOUNG T L, RONAN S M, DRAHOZAL L A, et al. Evidence that [42] SCAVELLO G S, PALURU P C, GANTER W R, et al. Sequence locus for familial high myopia maps to chromosome 18p[J].AmJ variants in the transforming growth beta-induced factor (TGIF)gene Hum Genet,1998,63(1):109-19 [27 SCAVELLO G S JR, PALURU P C, ZHOU J, et al.Genomic 2004,45(7):2091-2097 structure and organization of the high grade Myopia-2 locus( MYP2) [43 PERTILE KK, SCHACHE M, ISLAM F M, et al. Assessment of critical region: mutation TGIF as a candidate gene for myopia[J]. Invest Ophthalmol Vis []. Mol vis,2005,11:97-110 sci,2008,49(1):4954 [28 HAWTHORNE F, FENG S, METLAPALLY R, et al. As [44] ZHAO YY, ZHANG F J, ZHU S Q, et al. The association of a single nucleotide polymorphism in the promoter region of the LAMAl candidates UHRFIBPIL, PTPRR, and PPFIA2 [J] gene with susceptibility to Chinese high myopia[ J]. Mol vis, 2011 Ophthalmol Vis Sci, 2013, 54(3): 2076-2086 17:1003-1010 [29 YIP SP KH,NGPW,etal. Evaluation of proteoglycan[45]王平宝,王华,刘双珍,等.血管活性肠肽受体拮抗剂 VIPhvbird 对鸡形觉剥夺性近视眼发展的影响[J].中南大学学报(医学 high myopia [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52(9): 版),2018,33(8):6694675 [46] DASARI B, PRASANTHI JR, MARWARHA G, et al. Cholesterol- [30] NAIGLIN L, GAZAGNE C, DALLONGEVILLE F, et al. A genome wide scan for familial high myopia suggests a novel locus on rabbit retina[J]. BMC Ophthalmol, 2011, 11: 22 chromosome 7 36[J]. J Med Genet, 2002, 39(2): 118-124 [47 SHI Y, GONG B, CHEN L, et al. A genome-wide meta-analysis [31] PALURU P, RONAN S M, HEON E, et al. New locus for identifies two novel loci associated with high myopia in the Han autosomal dominant high myopia maps to the long arm of chromosome Chinese population [ J]. Hum Mol Genet, 2013, 22(11 17[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003, 44(5): 1830-1836 2325-2333 [32] HAMMOND C J, ANDREW T, MAK Y T, et al. A susceptibility [48] RADA J A, SHELTON S, NORTON T T. The sclera and myopia locus for myopia in the normal population is linked to the PAX6 gene ]. Exp Eye Res,2006,82(2):185200 region on chromosome 11: a genome-wide scan of dizygotic twins [49 INAMORI Y, OTA M, INOKO H, et al. The CoLi Al gene and [冂]. Am J Hum Genet,2004,75(2):294304 high myopia susceptibility in Japanese[J]. Human genetics, 2007 [33] ZHANG Q, GUO X, XIAO X, et al. A new locus for autosomal 122(2):151-157. dominant high myopia maps to 4g22-q27 between D4$1578 and [50] NAKANISHI H, YAMADA R, GOTOH N,et D4sl612[门]. Mol Vis,2005,11:554560 association between COLI Al polymorphisms and high myopia in the [34] LI Z, QU J, XU X, et al. A genome-wide association study reveals Japanese population[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2009, 50(2) association between common variants in an intergenic region of 4q25 544550. and high-grade myopia in the Chinese Han population[J]. Hum Mol [51] LIANG C L, HUNG K S, TSAI YY, et al. Systematic assessment of Genet,2011,20(14):2861-2868. the tagging polymorphisms of the COLI Al gene for high myopia[J] [35 PALURU P C, NALLASAMY S, DEVOTO M, et al. Identification J Hum Genet,2007,52(4):374377 of a novel locus on 2q for autosomal dominant high-grade my [52] METLAPALLY R, LI Y J, TRAN-VIET K N, et al. COLI Al and [J. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005, 46(7): 2300-2307 COL2Al genes and myopia susceptibility: evidence of association [36] ZHANG Q, GUO X, XIAO X, et al. Novel locus for X linked and suggestive linkage to the CO12Al locus [J], Invest Ophthalmol recessive high myopia maps to Xq23-q25 but outside MYPI[J].J Vis sci,2009,50(9):40804086 Med Genet,2006,43(5):c20 [53]ZHANG D, SHI Y, GONG B, et al. An association study of the [37 NALLASAMY S, PALURU P C, DEVOTO M, et al.Genetic CoLI Al gene and high myopia in a Han Chinese population [J] nkage study of high-grade myopia in a Hutterite population from vis,201l,17:3379-383 South Dakota[J]. Mol Vis, 2007, 13: 229-236. [54] ZHANG X, ZHOU X, QU X, et al. Association between COLlAl [38] LAM C Y, TAM PO, FAN DS, et al. A genome-wide scan maps a lymorphisms and high myopia: a meta-analysis[J]. Int J Clin Exp novel high myopia locus to 5p15[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci Med,2015,8(4):5862-5868 2008,49(9):3768-3778 [55] SIMPSON T 1, PRICE D J. Pax6: a pleiotropic player in [39] YANG Z, XIAO X, LI S, et al. Clinical and linkage study on a development [J]. Bioessays, 2002, 24(11): 1041-1051 consanguineous Chinese family with autosomal recessive high myopia [56] HEWITT A W, KEARNS L S, JAMIESON R V, et al. PAX6
中国眼耳鼻喉科杂志 ２０１９年 ３月第 １９卷第 ２期 ｌｉｎｋｅｄｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃｈｉｇｈｇｒａｄｅｍｙｏｐｉａｌｏｃｕｓＭＹＰ１ｏｎＸｑ２８ａｎｄ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｏｆ１３ ｋｎｏｗｎ ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅｓ ｂｙ ｄｉｒｅｃｔ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ［Ｊ］． ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ， ２０１１，５２（９）： ６８１４６８１９． ［２５］ ＬＩＪ，ＧＡＯＢ，ＧＵＡＮＬ，ｅｔａｌ．ＵｎｉｑｕｅｖａｒｉａｎｔｓｉｎＯＰＮ１ＬＷ ｃａｕｓｅ ｂｏｔｈｓｙｎｄｒｏｍｉｃａｎｄｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃＸｌｉｎｋｅｄｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｍａｐｐｅｄｔｏ ＭＹＰ１［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２０１５，５６（６）：４１５０４１５５． ［２６］ ＹＯＵＮＧＴＬ，ＲＯＮＡＮＳＭ，ＤＲＡＨＯＺＡＬＬＡ，ｅｔａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔ ａｌｏｃｕｓｆｏｒｆａｍｉｌｉａｌｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｍａｐｓｔｏｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１８ｐ［Ｊ］．ＡｍＪ ＨｕｍＧｅｎｅｔ，１９９８，６３（１）：１０９１１９． ［２７］ ＳＣＡＶＥＬＬＯＧ ＳＪＲ，ＰＡＬＵＲＵ ＰＣ，ＺＨＯＵ Ｊ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｉｇｈｇｒａｄｅＭｙｏｐｉａ２ｌｏｃｕｓ（ＭＹＰ２） ｃｒｉｔｉｃａｌｒｅｇｉｏｎ：ｍｕｔａｔｉｏｎｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆ９ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｓ ［Ｊ］．ＭｏｌＶｉｓ，２００５，１１：９７１１０． ［２８］ ＨＡＷＴＨＯＲＮＥＦ，ＦＥＮＧＳ，ＭＥＴＬＡＰＡＬＬＹＲ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｍａｐｐｉｎｇｏｆｔｈｅ ｈｉｇｈｇｒａｄｅ ｍｙｏｐｉａ ＭＹＰ３ ｌｏｃｕｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｎｏｖｅｌ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓＵＨＲＦ１ＢＰ１Ｌ， ＰＴＰＲＲ， ａｎｄ ＰＰＦＩＡ２［Ｊ］． Ｉｎｖｅｓｔ ＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２０１３，５４（３）：２０７６２０８６． ［２９］ ＹＩＰＳＰ，ＬＥＵＮＧＫＨ，ＮＧＰＷ，ｅｔａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｓｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏ ｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２０１１，５２（９）： ６３９６６４０３． ［３０］ ＮＡＩＧＬＩＮＬ，ＧＡＺＡＧＮＥＣ，ＤＡＬＬＯＮＧＥＶＩＬＬＥＦ，ｅｔａｌ．Ａｇｅｎｏｍｅ ｗｉｄｅｓｃａｎ ｆｏｒｆａｍｉｌｉａｌｈｉｇｈ ｍｙｏｐｉａｓｕｇｇｅｓｔｓａｎｏｖｅｌｌｏｃｕｓｏｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ７ｑ３６［Ｊ］．ＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，２００２，３９（２）：１１８１２４． ［３１］ ＰＡＬＵＲＵ Ｐ， ＲＯＮＡＮ Ｓ Ｍ， ＨＥＯＮ Ｅ， ｅｔａｌ． Ｎｅｗ ｌｏｃｕｓｆｏｒ ａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｍａｐｓｔｏｔｈｅｌｏｎｇａｒｍｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １７［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００３，４４（５）：１８３０１８３６． ［３２］ ＨＡＭＭＯＮＤＣＪ，ＡＮＤＲＥＷ Ｔ，ＭＡＫＹＴ，ｅｔａｌ．Ａｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｕｓｆｏｒｍｙｏｐｉａｉｎｔｈｅｎｏｒｍａｌｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｉｓｌｉｎｋｅｄｔｏｔｈｅＰＡＸ６ｇｅｎｅ ｒｅｇｉｏｎｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１１：ａｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅｓｃａｎｏｆｄｉｚｙｇｏｔｉｃｔｗｉｎｓ ［Ｊ］．ＡｍＪＨｕｍＧｅｎｅｔ，２００４，７５（２）：２９４３０４． ［３３］ ＺＨＡＮＧＱ，ＧＵＯＸ，ＸＩＡＯＸ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｗｌｏｃｕｓｆｏｒａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｍａｐｓｔｏ４ｑ２２ｑ２７ｂｅｔｗｅｅｎＤ４Ｓ１５７８ａｎｄ Ｄ４Ｓ１６１２［Ｊ］．ＭｏｌＶｉｓ，２００５，１１：５５４５６０． ［３４］ ＬＩＺ，ＱＵＪ，ＸＵＸ，ｅｔａｌ．Ａｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｒｅｖｅａｌｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃｏｍｍｏｎｖａｒｉａｎｔｓｉｎａｎｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃｒｅｇｉｏｎｏｆ４ｑ２５ ａｎｄｈｉｇｈｇｒａｄｅｍｙｏｐｉａｉｎｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＨａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＨｕｍＭｏｌ Ｇｅｎｅｔ，２０１１，２０（１４）：２８６１２８６８． ［３５］ ＰＡＬＵＲＵＰＣ，ＮＡＬＬＡＳＡＭＹＳ，ＤＥＶＯＴＯＭ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆａｎｏｖｅｌｌｏｃｕｓｏｎ２ｑｆｏｒａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔｈｉｇｈｇｒａｄｅｍｙｏｐｉａ ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００５，４６（７）：２３００２３０７． ［３６］ ＺＨＡＮＧＱ，ＧＵＯ Ｘ，ＸＩＡＯ Ｘ，ｅｔａｌ．ＮｏｖｅｌｌｏｃｕｓｆｏｒＸ ｌｉｎｋｅｄ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｍａｐｓｔｏＸｑ２３ｑ２５ｂｕｔｏｕｔｓｉｄｅＭＹＰ１［Ｊ］．Ｊ ＭｅｄＧｅｎｅｔ，２００６，４３（５）：ｅ２０． ［３７］ ＮＡＬＬＡＳＡＭＹ Ｓ，ＰＡＬＵＲＵ Ｐ Ｃ，ＤＥＶＯＴＯ Ｍ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｌｉｎｋａｇｅｓｔｕｄｙｏｆｈｉｇｈｇｒａｄｅｍｙｏｐｉａｉｎａＨｕｔｔｅｒｉｔｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｆｒｏｍ ＳｏｕｔｈＤａｋｏｔａ［Ｊ］．ＭｏｌＶｉｓ，２００７，１３：２２９２３６． ［３８］ ＬＡＭＣＹ，ＴＡＭＰＯ，ＦＡＮＤＳ，ｅｔａｌ．Ａｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅｓｃａｎｍａｐｓａ ｎｏｖｅｌｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｌｏｃｕｓｔｏ５ｐ１５［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ， ２００８，４９（９）：３７６８３７７８． ［３９］ ＹＡＮＧＺ，ＸＩＡＯＸ，ＬＩＳ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｌｉｎｋａｇｅｓｔｕｄｙｏｎａ ｃｏｎｓａｎｇｕｉｎｅｏｕｓＣｈｉｎｅｓｅｆａｍｉｌｙｗｉｔｈａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ ［Ｊ］．ＭｏｌＶｉｓ，２００９，１５：３１２３１８． ［４０］ ＭＡＪＨ，ＳＨＥＮＳＨ，ＺＨＡＮＧＧＷ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｌｏｃｕｓ ｆｏｒａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ５ｐ１３．３ｐ１５．１ ｉｎａＣｈｉｎｅｓｅｆａｍｉｌｙ［Ｊ］．ＭｏｌＶｉｓ，２０１０，１６：２０４３２０５４． ［４１］ ＳＨＩＹ，ＬＩＹ，ＺＨＡＮＧ Ｄ，ｅｔａｌ．Ｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＺＮＦ６４４ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎ ｈｉｇｈ ｍｙｏｐｉａ［Ｊ］． ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ，２０１１，７ （６）：ｅ１００２０８４． ［４２］ ＳＣＡＶＥＬＬＯＧＳ，ＰＡＬＵＲＵＰＣ，ＧＡＮＴＥＲＷ Ｒ，ｅｔａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｖａｒｉａｎｔｓｉｎｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｂｅｔａｉｎｄｕｃｅｄｆａｃｔｏｒ（ＴＧＩＦ）ｇｅｎｅ ａｒｅｎｏｔａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ， ２００４，４５（７）：２０９１２０９７． ［４３］ ＰＥＲＴＩＬＥＫＫ，ＳＣＨＡＣＨＥＭ，ＩＳＬＡＭ ＦＭ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆ ＴＧＩＦａｓａｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｆｏｒｍｙｏｐｉａ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓ Ｓｃｉ，２００８，４９（１）：４９５４． ［４４］ ＺＨＡＯＹＹ，ＺＨＡＮＧＦＪ，ＺＨＵＳＱ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆａ ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｔｈｅｐｒｏｍｏｔｅｒｒｅｇｉｏｎｏｆｔｈｅＬＡＭＡ１ ｇｅｎｅｗｉｔｈｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏＣｈｉｎｅｓｅｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ［Ｊ］．Ｍｏｌｖｉｓ，２０１１， １７：１００３１０１０． ［４５］ 王平宝，王华，刘双珍，等．血管活性肠肽受体拮抗剂 ＶＩＰｈｙｂｉｒｄ 对鸡形觉剥夺性近视眼发展的影响［Ｊ］．中南大学学报（医学 版），２０１８，３３（８）：６６９６７５． ［４６］ ＤＡＳＡＲＩＢ，ＰＲＡＳＡＮＴＨＩＪＲ，ＭＡＲＷＡＲＨＡＧ，ｅｔａｌ．Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｅｎｒｉｃｈｅｄｄｉｅｔｃａｕｓｅｓａｇｅｒｅｌａｔｅｄｍａｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｌｉｋｅｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎｒａｂｂｉｔｒｅｔｉｎａ［Ｊ］．ＢＭＣＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１１，１１：２２． ［４７］ ＳＨＩＹ，ＧＯＮＧＢ，ＣＨＥＮＬ，ｅｔａｌ．Ａｇｅｎｏｍｅｗｉｄｅｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｔｗｏｎｏｖｅｌｌｏｃｉａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｉｎｔｈｅＨａｎ Ｃｈｉｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｈｕｍ ＭｏｌＧｅｎｅｔ， ２０１３， ２２（１１）： ２３２５２３３３． ［４８］ ＲＡＤＡＪＡ，ＳＨＥＬＴＯＮＳ，ＮＯＲＴＯＮＴＴ．Ｔｈｅｓｃｌｅｒａａｎｄｍｙｏｐｉａ ［Ｊ］．ＥｘｐＥｙｅＲｅｓ，２００６，８２（２）：１８５２００． ［４９］ ＩＮＡＭＯＲＩＹ，ＯＴＡＭ，ＩＮＯＫＯＨ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＣＯＬ１Ａ１ｇｅｎｅａｎｄ ｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｉｎＪａｐａｎｅｓｅ［Ｊ］．Ｈｕｍａｎｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００７， １２２（２）：１５１１５７． ［５０］ ＮＡＫＡＮＩＳＨＩＨ，ＹＡＭＡＤＡ Ｒ，ＧＯＴＯＨ Ｎ，ｅｔａｌ．Ａｂｓｅｎｃｅｏｆ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＣＯＬ１Ａ１ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｉｎｔｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００９，５０（２）： ５４４５５０． ［５１］ ＬＩＡＮＧＣＬ，ＨＵＮＧＫＳ，ＴＳＡＩＹＹ，ｅｔａｌ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆ ｔｈｅｔａｇｇｉｎｇｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆｔｈｅＣＯＬ１Ａ１ｇｅｎｅｆｏｒｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ［Ｊ］． ＪＨｕｍＧｅｎｅｔ，２００７，５２（４）：３７４３７７． ［５２］ ＭＥＴＬＡＰＡＬＬＹＲ，ＬＩＹＪ，ＴＲＡＮＶＩＥＴＫＮ，ｅｔａｌ．ＣＯＬ１Ａ１ａｎｄ ＣＯＬ２Ａ１ｇｅｎｅｓａｎｄｍｙｏｐｉａｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄｓｕｇｇｅｓｔｉｖｅｌｉｎｋａｇｅｔｏｔｈｅＣＯＬ２Ａ１ｌｏｃｕｓ［Ｊ］，ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ ＶｉｓＳｃｉ，２００９，５０（９）：４０８０４０８６． ［５３］ ＺＨＡＮＧＤ，ＳＨＩＹ，ＧＯＮＧＢ，ｅｔａｌ．Ａｎａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅ ＣＯＬ１Ａ１ｇｅｎｅａｎｄｈｉｇｈｍｙｏｐｉａｉｎａＨａｎＣｈｉｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］． ＭｏｌＶｉｓ，２０１１，１７：３３７９３３８３． ［５４］ ＺＨＡＮＧＸ，ＺＨＯＵＸ，ＱＵＸ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＣＯＬ１Ａ１ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｈｉｇｈｍｙｏｐｉａ：ａｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣｌｉｎＥｘｐ Ｍｅｄ，２０１５，８（４）：５８６２５８６８． ［５５］ ＳＩＭＰＳＯＮ Ｔ Ｉ， ＰＲＩＣＥ Ｄ Ｊ． Ｐａｘ６； ａ ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｐｌａｙｅｒｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，２００２，２４（１１）：１０４１１０５１． ［５６］ ＨＥＷＩＴＴＡ Ｗ，ＫＥＡＲＮＳＬＳ，ＪＡＭＩＥＳＯＮ Ｒ Ｖ，ｅｔａｌ．ＰＡＸ６ １３５