第二章蛋白质结构与功能25Polypeptide chainNHab2HO0HNH2CH+NH2CHCHCHsCH2OH0?CH@?CH,OHCH3.CHCH,CHFig.2-10Avarietyoftypes ofbonds and interactionsinproteinssalt bond(electrostatic interaction);hydrogen bond;hydrophobic interaction;@van der Waalsforce;disulfide bond螺旋-转角-螺旋（helix-tum-helix，HTH）模体；两个α-螺旋中间通过环连接，形成螺旋-环-螺旋（helix-loop-helix，HLH）模体（Fig.2-11）等。某种形式的超二级结构经常出现在不同蛋白质中，并表现类似的功能。例如，碱性螺旋-环-螺旋（basichelix-loop-helix，bHLH）常出现在DNA结合蛋白或转录调节因子中。Helix 1Helix 1GTurnHelix 2GHelix 2LoopHelix 1RVHelix 1TurrHelix 2Helix 2几人人LoopFig.2-11 Helix-turn-helix(left)and helix-loop-helix(right )motifs在分子量较大的蛋白质/多肽链中，常由30～400个氨基酸残基折叠成2个或以上的致密球形结构区域，其间由柔性的肽段连接，整体结构酷似珍珠项链。这些致密的球形拓扑学结构区域或单元称为（结构）域（domain）。这些结构单元具有各自（独立）的分子功能，甚至在肽链断裂（蛋白酶部分水解）后仍能维持独立的折叠。所以，结构域是多肽链的不同结构单元。分子量较小的蛋白质分子可能仅由一个结构域组成。结构域与分子整体以共价键相连，难以分离。Fig.2-12显示的是免疫球蛋白的轻链结构，由两个结构域组成，每个结构域都是由几个β-折叠组合成的夹心（三明治）样结构。一个免疫球蛋白G（IgG）分子由12个结构域组成，其中两个轻链上各有2个，两个重链上各有4个；补体结合部位与抗原结合部位处于不同的结构域（详见免疫学相关教材）。一个蛋白质分子中的几个结构域有的相同，有的不同：而不同蛋白质分子之
第二章 蛋白质结构与功能 25 2 螺旋＿转角＿螺旋（helix-turn-helix，HTH）模体；两个 α- 螺旋中间通过环连接，形成螺旋＿环＿ 螺旋（helix-loop-helix，HLH）模体（Fig. 2-11）等。某种形式的超二级结构经常出现在不同蛋白 质中，并表现类似的功能。例如，碱性螺旋＿环＿螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）常出现在 DNA 结合蛋白或转录调节因子中。 Turn Helix 1 Helix 1 Helix 1 Helix 2 Helix 2 Helix 2 Helix 1 Helix 2 Turn Loop Loop Fig. 2-11 Helix-turn-helix （left） and helix-loop-helix （right） motifs 在分子量较大的蛋白质 / 多肽链中，常由 30～400 个氨基酸残基折叠成 2 个或以上的致密球 形结构区域，其间由柔性的肽段连接，整体结构酷似珍珠项链。这些致密的球形拓扑学结构区 域或单元称为（结构）域（domain）。这些结构单元具有各自（独立）的分子功能，甚至在肽链断 裂（蛋白酶部分水解）后仍能维持独立的折叠。所以，结构域是多肽链的不同结构单元。分子量 较小的蛋白质分子可能仅由一个结构域组成。结构域与分子整体以共价键相连，难以分离。 Fig. 2-12 显示的是免疫球蛋白的轻链结构，由两个结构域组成，每个结构域都是由几个 β- 折叠 组合成的夹心（三明治）样结构。一个免疫球蛋白 G（IgG）分子由 12 个结构域组成，其中两个 轻链上各有 2 个，两个重链上各有 4 个；补体结合部位与抗原结合部位处于不同的结构域（详见 免疫学相关教材）。一个蛋白质分子中的几个结构域有的相同，有的不同；而不同蛋白质分子之 a a e e b c a c c d Fig. 2-10 A variety of types of bonds and interactions in proteins a salt bond （electrostatic interaction）；b hydrogen bond；c hydrophobic interaction； d van der Waals force； e disulfide bond PUMP
生物化学26间肽链中的各结构域也可以相同。如乳酸脱氢酶、3-磷酸甘油醛脱氢酶、苹果酸脱氢酶等均属以NAD+为辅酶的脱氢酶类，它们各自由2个不同的结构域组成，但它们与NAD+结合的（结构）域构象基本相同。O2nmFig.2-12Two similar domains in the light chain of an antibody molecule可见，超二级结构/模体强调的是“几个二级结构单元组合”，而结构域强调的是“区域性的拓扑学特性”。有时，一个超二级结构就是一个结构域，所以有些教科书和科研报告常将超二级结构/模体与结构域等同使用，如HLH模体（HLHmotif）或HLH结构域（HLHdomain）描述是同一的。（四）多肽链/亚基相互缔合形成蛋白质的四级结构许多有生物活性的蛋白质由两条或以上的肽链构成，肽链与肽链之间不是通过共价键相连，而是借助非共价键缔合在一起形成多亚基的结构。每条肽链都有自己的一、二和三级结构。组成蛋白质的每条肽链称为亚基（subunit）。由多个亚基构成的蛋白质称为寡聚蛋白。寡聚蛋白中亚基的立体排布、亚基之间的相互关系称为蛋白质的四级结构（quaternarystructure）。对多亚基蛋白质而言，单独的亚基没有生物学活性，只有完整的四级结构寡聚体才有生物学活性。如血红蛋白（Hb）是由4个两种不同的亚基组成的四聚体（Fig.2-13），具有运输O，和CO，的功能。组成寡聚蛋白的亚基可以相同，也可以不同。例如，过氧化氢酶（catalase）由4个相同的亚基组成；而天冬氨酸氨甲酰基转移酶（aspartatecarbamyltransferase）由12个亚基组成，其中有6个催化亚基和6个调节亚基。2.3-BPFig2-13Top view of oxyhemoglobin( left )and deoxyhemoglobin(right)
26 生物化学 2 间肽链中的各结构域也可以相同。如乳酸脱氢酶、3- 磷酸甘油醛脱氢酶、苹果酸脱氢酶等均属 以 NAD＋为辅酶的脱氢酶类，它们各自由 2 个不同的结构域组成，但它们与 NAD＋结合的（结构） 域构象基本相同。 Fig. 2-12 Two similar domains in the light chain of an antibody molecule 可见，超二级结构 / 模体强调的是“几个二级结构单元组合”，而结构域强调的是“区域性的 拓扑学特性”。有时，一个超二级结构就是一个结构域，所以有些教科书和科研报告常将超二级 结构 / 模体与结构域等同使用，如 HLH 模体（HLH motif）或 HLH 结构域（HLH domain）描述 是同一的。 （四）多肽链 / 亚基相互缔合形成蛋白质的四级结构 许多有生物活性的蛋白质由两条或以上的肽链构成，肽链与肽链之间不是通过共价键相连， 而是借助非共价键缔合在一起形成多亚基的结构。每条肽链都有自己的一、二和三级结构。组成 蛋白质的每条肽链称为亚基（subunit）。由多个亚基构成的蛋白质称为寡聚蛋白。寡聚蛋白中亚 基的立体排布、亚基之间的相互关系称为蛋白质的四级结构（quaternary structure）。对多亚基蛋 白质而言，单独的亚基没有生物学活性，只有完整的四级结构寡聚体才有生物学活性。如血红蛋 白（Hb）是由 4 个两种不同的亚基组成的四聚体（Fig. 2-13），具有运输 O2 和 CO2 的功能。组成 寡聚蛋白的亚基可以相同，也可以不同。例如，过氧化氢酶（catalase）由 4 个相同的亚基组成； 而天冬氨酸氨甲酰基转移酶（aspartate carbamyl transferase）由 12 个亚基组成，其中有 6 个催化 亚基和 6 个调节亚基。 α2 β1 β2 α1 α2 β1 β2 ˞1 2,3-BPG Fig. 2-13 Top view of oxyhemoglobin （left） and deoxyhemoglobin （right） PUMP
第二章蛋白质结构与功能27第四节蛋白质的结构与功能SeCtion4STRUCTUREANDFUNCTIONOFPROTEINS蛋白质一级结构决定高级结构和功能PrimaryStructureDetermines2Three-dimensional Structure and Function（一）一级结构是形成空间构象的基础20世纪50年代，克里斯蒂安·安芬森（ChristianAnfinsen）研究了牛胰核糖核酸酶A（ribonucleaseA，RNaseA）的二硫键还原、再氧化与酶活性的关系。核糖核酸酶A是由124个氨基酸残基组成的单链多肽，分子中8个半胱氨氢酸的巯基形成4对二硫键，进一步折叠成具有一定空间构象的蛋白质。如果在核糖核酸8mol/Lureaandβ-mercaptoethanol酶溶液中加入适量变性剂8mol/L尿素（ureaSH和还原剂β-基乙醇（β-mercaptoethanol）1SH分别破坏次级键和二硫键，使原有的空间结构2640破坏，转换为无规卷曲（randomcoil）样结构58酶即变性（denaturation）并失去活性。再将8-SH11065-SHmol/L尿素和β-巯基乙醇经透析除去，酶活HSSHSH84性及其他一系列性质均可恢复为与天然酶一样95HS的活性（Fig.2-14）。8个疏基随机排列成二硫键可有105种方式，有活性的核糖核酸酶只有11.Removal of 8mol/Lurea and种。β-巯基乙醇仅可加速随机结合的二硫键打-mercaptoethanol2.Oxidation inair开、重排，重排后的二硫键位置选择天然酶的方式则是由肽链中氨基酸排列顺序决定的。牛胰RNase的变性、复性及其酶活性变化充分说26明，蛋白质一级结构决定空间构象，即一级结84构是高级结构形成的基础；同时也证明，只有110095具有高级结构的蛋白质才能表现生物学功能。5840牛胰核糖核酸酶A的复性是蛋白质折叠Fig.2-14 Denaturation and renaturation of自组装的典型例子，实际上并非所有蛋白质的ribonucleaseA复性总是像核糖核酸酶A那样有效，说明-级结构并不是决定蛋白质空间构象的唯一因素（见本节“普里昂”蛋白部分）。除一级结构、溶液环境外，多数蛋白质的正确折叠还需要其他分子帮助。这些参与新生肽折叠的分子，一类是分子伴侣（molecularchaperone），另一类是折叠酶（foldase）（第十五章）。（二）一级结构决定功能在比较研究蛋白质/肽类激素的调节作用时，发现激素的调节功能与一级结构密切相关。神经垂体（垂体后叶）分泌的催产素（oxytocin）和加压素（vasopressin，又称抗利尿激素）都是由相同数量的氨基酸残基组成的环九肽。在9个残基中，催产素N-端2、7位是Leu和Ile，加压素对应位置是Arg和Phe，其余7个氨基酸组成、位置相同，二硫键位置也相同（Fig.2-15）。就是这两个氨基酸组成的差异决定了两者功能不同：催产素收缩子宫平滑肌，具有催产功能：加压
第二章 蛋白质结构与功能 27 2 第四节 蛋白质的结构与功能 Section 4 STRUCTURE AND FUNCTION OF PROTEINS 一、蛋白质一级结构决定高级结构和功能 Primary Structure Determines Three-dimensional Structure and Function （一）一级结构是形成空间构象的基础 20 世纪 50 年代，克里斯蒂安·安芬森 （Christian Anfinsen）研究了牛胰核糖核酸酶 A （ribonuclease A，RNase A）的二硫键还原、再 氧化与酶活性的关系。核糖核酸酶 A 是由 124 个氨基酸残基组成的单链多肽，分子中 8 个半 胱氨酸的巯基形成 4 对二硫键，进一步折叠成 具有一定空间构象的蛋白质。如果在核糖核酸 酶溶液中加入适量变性剂 8 mol/L 尿素（urea） 和还原剂 β- 巯基乙醇（ β-mercaptoethanol）， 分别破坏次级键和二硫键，使原有的空间结构 破坏，转换为无规卷曲（random coil）样结构， 酶即变性（denaturation）并失去活性。再将 8 mol/L 尿素和 β- 巯基乙醇经透析除去，酶活 性及其他一系列性质均可恢复为与天然酶一样 的活性（Fig. 2-14）。8 个巯基随机排列成二硫 键可有 105 种方式，有活性的核糖核酸酶只有 1 种。β- 巯基乙醇仅可加速随机结合的二硫键打 开、重排，重排后的二硫键位置选择天然酶的 方式则是由肽链中氨基酸排列顺序决定的。牛 胰 RNase 的变性、复性及其酶活性变化充分说 明，蛋白质一级结构决定空间构象，即一级结 构是高级结构形成的基础；同时也证明，只有 具有高级结构的蛋白质才能表现生物学功能。 牛胰核糖核酸酶 A 的复性是蛋白质折叠 自组装的典型例子，实际上并非所有蛋白质的 复性总是像核糖核酸酶 A 那样有效，说明一 级结构并不是决定蛋白质空间构象的唯一因素（见本节“普里昂”蛋白部分）。除一级结构、溶液 环境外，多数蛋白质的正确折叠还需要其他分子帮助。这些参与新生肽折叠的分子，一类是分子 伴侣（molecular chaperone），另一类是折叠酶（foldase）（第十五章）。 （二）一级结构决定功能 在比较研究蛋白质 / 肽类激素的调节作用时，发现激素的调节功能与一级结构密切相关。神 经垂体（垂体后叶）分泌的催产素（oxytocin）和加压素（vasopressin，又称抗利尿激素）都是由 相同数量的氨基酸残基组成的环九肽。在 9 个残基中，催产素 N- 端 2、7 位是 Leu 和 Ile，加压 素对应位置是 Arg 和 Phe，其余 7 个氨基酸组成、位置相同，二硫键位置也相同（Fig. 2-15）。就 是这两个氨基酸组成的差异决定了两者功能不同：催产素收缩子宫平滑肌，具有催产功能；加压 mol/L mol/L Fig. 2-14 Denaturation and renaturation of ribonuclease A PUMP
生物化学28素主要收缩血管平滑肌，同时作用于肾远曲小管，促进水和钠重吸收，具有升压和抗利尿作用。但是，因为两者氢基酸组成又有相同之处，所以有部分相同或类似的功能：加压素也具有一定收缩子宫平滑肌的功能，尽管这种作用很弱。这种比较研究说明，相似的一级结构具有相似的功能，不同的结构具有不同的功能，即一级结构决定生物学功能。2C-Y-I-Q-N-C-P-L-G-NH2C-Y-F-Q-N-C-P-R-G-NH2OxytocinVasopressinFig,2-15Structural comparisonofoxytocinandvasopressin比较不同来源的胰岛素一级结构也能揭示一级结构与功能的关系。各种动物的胰岛素均由A链、B链组成，二硫键在两链间的分布也相同。A链的N-端和C-端以及半数以上的氨基酸序列相同；B链的N-端和C-端虽有差异，但C-端附近的一系列氨基酸是疏水的，而且全链顺序约有半数相同（表2-2）。不同来源的胰岛素氨基酸序列的高度同源性（homology）或相似性决定了它们的血糖调节功能。如果将相同位置的氨基酸残基置换，就会显著降低或丧失胰岛素的生物学活性；即使位于可变位置的氨基酸也不是可随意变动的。比较不同来源的胰岛素可变氨基酸残基的性质，仍有特定规律性：对应位置氨基酸的电荷性质、极性或疏水性等相同，只有极少数氨基酸是真正可变的。结构生物学也证明，一级结构序列的相似性反映了保持生物学活性所必需的空间结构的一致性。表2-2脊椎动物胰岛素一级结构部分氨基酸残基差异A链B链a31810121314151718101329309114人ETNFVNASACQEA白鼠KDP2猪a牛VA-羊AG2天竺鼠DGRNQSSRNT7S-U河狸鼠YRSQ0SN4鳄鱼AHKPTIAANKN阿拉伯数字代表A，B链的氨基酸残基序号（未列出的序号氨基酸残基完全相同）；“为与人胰岛素相同的序列：*为大小白鼠（三）相同功能的蛋白质具有保守的氨基酸序列不同来源的同种蛋白质一级结构存在种属差异，这种种属差异是分子进化的结果。前已述及，不同动物的胰岛素都具有A、B两条链，且连接方式相似：空间结构也很相似，均具有调节糖代谢的功能，这提示不同动物的胰岛素是由同一分子进化而来的。但不同种属来源的胰岛素一级结构在氨基酸组成上存在差异。在51个氨基酸残基中，A链的11个（1～3、5～7、11、16、19~21）残基及B链的14个（6~8、11、12、15、16、18、19、23～26、28）残基为不同来源的胰岛素所共有（Fig.2-4，表2-2），属进化保守序列。而A链第8～10、B链第30位残基为易变序列。不同来源的胰岛素的空间结构分析揭示，这些进化保守残基对维持胰岛素的空间构象至关重要：3个二硫键的连接方式未变；其他保守残基大多属于非极性氨基酸，也处于稳定空间构
28 生物化学 2 素主要收缩血管平滑肌，同时作用于肾远曲小管，促进水和钠重吸收，具有升压和抗利尿作用。 但是，因为两者氨基酸组成又有相同之处，所以有部分相同或类似的功能：加压素也具有一定收 缩子宫平滑肌的功能，尽管这种作用很弱。这种比较研究说明，相似的一级结构具有相似的功 能，不同的结构具有不同的功能，即一级结构决定生物学功能。 Fig. 2-15 Structural comparison of oxytocin and vasopressin 比较不同来源的胰岛素一级结构也能揭示一级结构与功能的关系。各种动物的胰岛素均由 A 链、B 链组成，二硫键在两链间的分布也相同。A 链的 N- 端和 C- 端以及半数以上的氨基酸序列 相同；B 链的 N- 端和 C- 端虽有差异，但 C- 端附近的一系列氨基酸是疏水的，而且全链顺序约 有半数相同（表 2-2）。不同来源的胰岛素氨基酸序列的高度同源性（homology）或相似性决定了 它们的血糖调节功能。如果将相同位置的氨基酸残基置换，就会显著降低或丧失胰岛素的生物学 活性；即使位于可变位置的氨基酸也不是可随意变动的。比较不同来源的胰岛素可变氨基酸残基 的性质，仍有特定规律性：对应位置氨基酸的电荷性质、极性或疏水性等相同，只有极少数氨基 酸是真正可变的。结构生物学也证明，一级结构序列的相似性反映了保持生物学活性所必需的空 间结构的一致性。 表 2-2 脊椎动物胰岛素一级结构部分氨基酸残基差异 A 链 B 链 4 8 9 10 12 13 14 15 17 18 1 2 3 4 5 9 10 13 14 17 20 21 22 27 29 30 人 E T S I S L Y Q E N F V N Q H S H E A L G E R T K T 白鼠 * D - - - - - - - - - - - K - - P - - - - - - - - M S 猪 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - A 牛 - A - V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - A 羊 - A G V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - A 天竺鼠 D - G T T R N - Q S - - S R - - N - T S Q D D I - D 河狸鼠 - T - - - - - - - - Y - S - R - Q D T S R H - R N D 鳄鱼 - H K P T I - E - - A A - - - - - - - - - E K N N K 阿拉伯数字代表 A、B 链的氨基酸残基序号（未列出的序号氨基酸残基完全相同）；“-”为与人胰岛素相同的序列；* 为大、 小白鼠 （三）相同功能的蛋白质具有保守的氨基酸序列 不同来源的同种蛋白质一级结构存在种属差异，这种种属差异是分子进化的结果。前已述 及，不同动物的胰岛素都具有 A、B 两条链，且连接方式相似；空间结构也很相似，均具有调节 糖代谢的功能，这提示不同动物的胰岛素是由同一分子进化而来的。但不同种属来源的胰岛素一 级结构在氨基酸组成上存在差异。在 51 个氨基酸残基中，A 链的 11 个（1～3、5～7、11、16、 19～21）残基及 B 链的 14 个（6～8、11、12、15、16、18、19、23～26、28）残基为不同来源 的胰岛素所共有（Fig. 2-4，表 2-2），属进化保守序列。而 A 链第 8～10、B 链第 30 位残基为易 变序列。不同来源的胰岛素的空间结构分析揭示，这些进化保守残基对维持胰岛素的空间构象至 关重要：3 个二硫键的连接方式未变；其他保守残基大多属于非极性氨基酸，也处于稳定空间构 PUMP
第二章蛋白质结构与功能29象的重要位置；而其他可变残基（B链1～3、27～30）通常都位于“活性部位”之外，对维持活性并不重要，有可能与免疫活性有关。细胞色素c（cytochromec）是研究蛋白质一级结构种属差异与分子进化的另一个常用例子。人的细胞色素c是由104个氨基酸残基组成的单链多肽，以血红素为辅基。不同来源的细胞色素c功能相同，都参与线粒体内细胞色素还原酶与细胞色素氧化酶之间的电子传递（第八章）。2在60多种不同种属的细胞色素c的一级结构中，有的氨基酸残基易变；有的属于保守替换（如Arg→Lys）；还有27个氨基酸残基不变，表现为进化保守性。这27个残基是维持细胞色素c生物活性所必需的，这也说明一级结构决定功能。总之，蛋白质特异结构执行特异的功能，功能不同的蛋白质总是有不同的序列。不同种属来源而功能相同的蛋白质一级结构可能有某些差异，但与功能相关的结构却总是相同；若一级结构变化，蛋白质的功能可能发生很大变化。（四）蛋白质一级结构异常导致分子病因基因或DNA分子缺陷，导致细胞内RNA及蛋白质结构异常或缺陷，从而引起人体结构表型和（或）功能表型异常的疾病，称为分子病（moleculardisease）（表2-3）。这些缺陷的蛋白质可能仅仅有一个氨基酸异常。例如，镰状（红）细胞贫血（sicklecellanemia）患者血红蛋白（HbS）与正常血红蛋白（HbA）在β链第6位有一个氨基酸的差异：N-HbAVal-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Glu-Lys....HbSVal-His-Leu-Thr-Pro--Val-Glu-Ly.....12345678HbAβ链第6位为谷氨酸，而患者HbSβ链第6位突变为缬氨酸。HbS的携氧能力降低分子间容易“黏合”形成线状巨大分子而沉淀。红细胞从正常的双凹盘状被扭曲成镰刀状，容易发生溶血性贫血。几乎所有单基因遗传病均与蛋白质分子结构改变有关，属分子病。表2-3分子病举例病症受影响的蛋白质Leach-Nyhan综合征次黄嘌岭鸟嘌岭磷酸核糖基转移酶免疫缺陷病嘌呤核苷磷酸化酶ADA缺陷病腺苷酸脱氨酶Gaucher病葡糖脑苷脂酶痛风磷酸核糖焦磷酸合成酶维生素D依赖性向倭病25-(OH)D-1-羟化酶家族性高胆固醇血症低密度脂蛋白受体幼年型黑白痴病（Tay-Sachs病）氨基己糖甘苷酶A血红蛋白镰状细胞贫血同型半胱氨酸尿症胱硫醚合成酶白化病酪氨酸酶蚕豆病葡糖-6-磷酸脱氢酶血浆蛋白肝豆状核变性苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶
第二章 蛋白质结构与功能 29 2 象的重要位置；而其他可变残基（B 链 1～3、27～30）通常都位于“活性部位”之外，对维持活 性并不重要，有可能与免疫活性有关。 细胞色素 c（cytochrome c）是研究蛋白质一级结构种属差异与分子进化的另一个常用例子。 人的细胞色素 c 是由 104 个氨基酸残基组成的单链多肽，以血红素为辅基。不同来源的细胞色 素 c 功能相同，都参与线粒体内细胞色素还原酶与细胞色素氧化酶之间的电子传递（第八章）。 在 60 多种不同种属的细胞色素 c 的一级结构中，有的氨基酸残基易变；有的属于保守替换（如 Arg → Lys）；还有 27 个氨基酸残基不变，表现为进化保守性。这 27 个残基是维持细胞色素 c 生 物活性所必需的，这也说明一级结构决定功能。 总之，蛋白质特异结构执行特异的功能，功能不同的蛋白质总是有不同的序列。不同种属来 源而功能相同的蛋白质一级结构可能有某些差异，但与功能相关的结构却总是相同；若一级结构 变化，蛋白质的功能可能发生很大变化。 （四）蛋白质一级结构异常导致分子病 因基因或 DNA 分子缺陷，导致细胞内 RNA 及蛋白质结构异常或缺陷，从而引起人体结构 表型和（或）功能表型异常的疾病，称为分子病（molecular disease）（表 2-3）。这些缺陷的蛋白 质可能仅仅有一个氨基酸异常。例如，镰状（红）细胞贫血（sickle cell anemia）患者血红蛋白 （HbS）与正常血红蛋白（HbA）在 β 链第 6 位有一个氨基酸的差异： NŚ HbA Val.His.Leu.Thr.Pro.Glu.Glu.Lys. HbS Val.His.Leu.Thr.Pro.Val.Glu.Lys. 12345678 HbA β 链第 6 位为谷氨酸，而患者 HbS β 链第 6 位突变为缬氨酸。HbS 的携氧能力降低， 分子间容易“黏合”形成线状巨大分子而沉淀。红细胞从正常的双凹盘状被扭曲成镰刀状，容易 发生溶血性贫血。几乎所有单基因遗传病均与蛋白质分子结构改变有关，属分子病。 表 2-3 分子病举例 病症 受影响的蛋白质 Leach-Nyhan 综合征 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 免疫缺陷病 嘌呤核苷磷酸化酶 ADA 缺陷病 腺苷酸脱氨酶 Gaucher 病 葡糖脑苷脂酶 痛风 磷酸核糖焦磷酸合成酶 维生素 D 依赖性佝偻病 25-(OH)D3-1- 羟化酶 家族性高胆固醇血症 低密度脂蛋白受体 幼年型黑白痴病（Tay-Sachs 病） 氨基己糖苷酶 A 镰状细胞贫血 血红蛋白 同型半胱氨酸尿症 胱硫醚合成酶 白化病 酪氨酸酶 蚕豆病 葡糖 -6- 磷酸脱氢酶 肝豆状核变性 血浆蛋白 苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶 PUMP