玻璃酸钠的临床研究应用进展 凌沛学贺艳丽 玻璃酸钠( sodium hyaluronate,SH)为一线性多糖,由(1→4)-D-葡 糖醛酸-β-(1→3)-D-N-乙酰葡糖胺的双糖单位重复连接构成。SH存在于动 物的各种组织中,早在1930~1940年间, Meyer就从动物的滑液、皮肤、雄鸡 冠及人脐带等组织中提取得到SH, Kendell等于1937年从细菌体内提取得到 SH。由不同来源、不同精致方法获得的SH虽分子量不同,但无种属差异性 SH溶液具有高度黏弹性,其分子在溶液中高度水合,黏度随浓度呈指数 上升。当SH的链缠绕在一起时,链之间发生相互作用,形成螺旋线圈,具有 定的机械强度。溶液的黏度明显依赖于切变力,同一浓度的溶液在高、低 切变力下,黏度可差数千倍。SH的这种独特的流变学特性是其临床应用的基 础之一。本文对其临床研究进展和应用作一概述 1玻璃酸钠在眼科手术中的应用 有关SH作为眼科黏弹性保护剂应用于临床最早是见于1979年 Balazs等 山人的报道,由此在眼科界产生了黏性手术( viscosurgery)的概念,为眼科学 的重大进展之一。历经二十年的动物及临床研究,对其效果及机理的讨论已 有了定论,在临床上的应用也扩展到囊外及囊内白内障摘除术、角膜移植术、 青光眼小梁切除术、角膜复置术及外伤性眼手术等二十余种手术2。 SH溶液处于低切变力时为凝胶状,可滞留于眼前房内,维持前房适宜的 深度和形状,便于手术操作;处于高切变力时又具有一定的流动性,可方便 地从注射器内推出和术后由前房内冲洗出来。SH溶液黏弹性的优劣决定于溶 液中SH的分子量及浓度 PdfcreatedwithpdffactorYtrialversionwww.pdffactory.com
玻璃酸钠的临床研究应用进展 凌沛学 贺艳丽 玻璃酸钠（sodium hyaluronate， SH）为一线性多糖，由（1→4）-D-葡 糖醛酸-β-（1→3）-D-N-乙酰葡糖胺的双糖单位重复连接构成。SH 存在于动 物的各种组织中，早在 1930~1940 年间，Meyer 就从动物的滑液、皮肤、雄鸡 冠及人脐带等组织中提取得到 SH，Kendell 等于 1937 年从细菌体内提取得到 SH。由不同来源、不同精致方法获得的 SH 虽分子量不同，但无种属差异性。 SH 溶液具有高度黏弹性，其分子在溶液中高度水合，黏度随浓度呈指数 上升。当 SH 的链缠绕在一起时，链之间发生相互作用，形成螺旋线圈，具有 一定的机械强度。溶液的黏度明显依赖于切变力，同一浓度的溶液在高、低 切变力下，黏度可差数千倍。SH 的这种独特的流变学特性是其临床应用的基 础之一。本文对其临床研究进展和应用作一概述。 1 玻璃酸钠在眼科手术中的应用 有关 SH 作为眼科黏弹性保护剂应用于临床最早是见于 1979 年 Balazs 等 [1]人的报道，由此在眼科界产生了黏性手术（viscosurgery）的概念，为眼科学 的重大进展之一。历经二十年的动物及临床研究，对其效果及机理的讨论已 有了定论，在临床上的应用也扩展到囊外及囊内白内障摘除术、角膜移植术、 青光眼小梁切除术、角膜复置术及外伤性眼手术等二十余种手术[2]。 SH 溶液处于低切变力时为凝胶状，可滞留于眼前房内，维持前房适宜的 深度和形状，便于手术操作；处于高切变力时又具有一定的流动性，可方便 地从注射器内推出和术后由前房内冲洗出来。SH 溶液黏弹性的优劣决定于溶 液中 SH 的分子量及浓度[3]。 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
SH溶液用于眼科手术具有以下特点:①涂布于角膜内皮,形成保护膜, 可保护角膜内皮免受手术过程中的器械损伤;②维持眼前房适宜的深度和形 状,便于手术操作;③在前房内提供一黏弹性空间,利于晶体、角膜植片等 植入物的着位和调整;减缓手术器械及晶体的运动速度,减少可能造成的组 织损伤;④涂布于晶体的表面,可避免晶体植入时其表面对眼内组织的摩擦 所致的创伤;作为聚阴离子,可中和晶体表面的正电荷,降低炎症反应;⑤ 清除晶体可能产生的会造成细胞损伤的游离基;⑥黏附于较小的出血点可起 到止血作用;⑦为手术者提供了清晰的手术视野。 注入前房的SH在局部的代谢很微,主要经扩散至血浆内在肝脏降解成小 分子产物而排泄国。外源性SH在眼前房内的半衰期长短与注入前房SH的量 和分子量密切相关。 常见的不良反应主要为术后暂时性眼压升高和炎症反应。注入眼前房的 SH溶液排出途径同房水,主要经小梁网排入 Schlemm's管流出球外。由于SH 的高黏弹性,可能会在术中阻塞小梁网状系统或使房水变的黏稠排出缓慢, 导致术后暂时性的眼压升高。有研究表明,术后眼压升高的程度与SH分子量 的高低呈正相关阿。术后采用冲洗或吸除的办法,可降低该反应的发生,使绝 大多数患者的术后眼压保持在临床可接受的范围内,不会造成不良后果。动 物研究表明炎症反应的程度与SH的纯度呈负相关,还有一则报道高分子量 SH所致的炎症反应比低分子SH要严重S。许多研究表明SH所致的炎症反应 比2%的羟丙基甲基纤维素轻門。真正由于SH本身所致的炎症发生率是难判 定的,因为手术过程中的许多因素均可引发炎症反应。目前国内外在眼科临 床使用的SH制剂品种较多,见表1。 PdfcreatedwithpdffactorYtrialversionwww.pdffactory.com
SH 溶液用于眼科手术具有以下特点：①涂布于角膜内皮，形成保护膜， 可保护角膜内皮免受手术过程中的器械损伤；②维持眼前房适宜的深度和形 状，便于手术操作；③在前房内提供一黏弹性空间，利于晶体、角膜植片等 植入物的着位和调整；减缓手术器械及晶体的运动速度，减少可能造成的组 织损伤；④涂布于晶体的表面，可避免晶体植入时其表面对眼内组织的摩擦 所致的创伤；作为聚阴离子，可中和晶体表面的正电荷，降低炎症反应；⑤ 清除晶体可能产生的会造成细胞损伤的游离基；⑥黏附于较小的出血点可起 到止血作用；⑦为手术者提供了清晰的手术视野[4]。 注入前房的 SH 在局部的代谢很微，主要经扩散至血浆内在肝脏降解成小 分子产物而排泄[5]。外源性 SH 在眼前房内的半衰期长短与注入前房 SH 的量 和分子量密切相关。 常见的不良反应主要为术后暂时性眼压升高和炎症反应。注入眼前房的 SH 溶液排出途径同房水，主要经小梁网排入 Schlemm’s 管流出球外。由于 SH 的高黏弹性，可能会在术中阻塞小梁网状系统或使房水变的黏稠排出缓慢， 导致术后暂时性的眼压升高。有研究表明，术后眼压升高的程度与 SH 分子量 的高低呈正相关[6]。术后采用冲洗或吸除的办法，可降低该反应的发生，使绝 大多数患者的术后眼压保持在临床可接受的范围内，不会造成不良后果。动 物研究表明炎症反应的程度与 SH 的纯度呈负相关[7]，还有一则报道高分子量 SH 所致的炎症反应比低分子 SH 要严重[8]。许多研究表明 SH 所致的炎症反应 比 2%的羟丙基甲基纤维素轻[9]。真正由于 SH 本身所致的炎症发生率是难判 定的，因为手术过程中的许多因素均可引发炎症反应。目前国内外在眼科临 床使用的 SH 制剂品种较多，见表 1。 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
表1眼科用SH制剂及有关参数 商品名 来源 组成 分子量 零切变速率时黏度 (PaS) Healon 雄鸡冠 1%SH 40×105 200 Healon GV 雄鸡冠 14%SH 50×10 2000 Viscoat 发酵HA+鲨鱼39%0SH+4%HA5×105 S S2.5×104 laL 雄鸡冠 1%SH 9×105 Vitrax 雄鸡冠 3%SH 6.6×10 Alvis 雄鸡冠 1.2%SH 20×10 100 Amvisc plt 雄鸡冠 1.6%SH 15×10 Began 雄鸡冠 1%SH 15×10 Opelead(SLM-10,发酵 1%SH 26×10 SL-1010) Hylan G-F 20 交联SH >50×105 Ispasan 发酵 1%HA ly 雄鸡冠 1%HA 18×10 15 为鲨鱼软骨提取的硫酸软骨素;2也用于OA Karen等10对至今为止已发表的不同SH制剂用于白内障手术、角膜复置 术、青光眼小梁切除术、穿透性角膜移植术及外伤性眼手术等临床使用情况 及比较进行了总结 PdfcreatedwithpdffactorYtrialversionwww.pdffactory.com
表 1 眼科用 SH 制剂及有关参数 商品名 来源 组成 分子量 零切变速率时黏度 （Pa.S） Healon 雄鸡冠 1%SH 40×105 200 Healon GV 雄鸡冠 1.4%SH 50×105 2000 Viscoat 发酵 HA+鲨鱼 CS1 3%SH+4%C S HA5×105 、 CS2.5×104 40 IaL 雄鸡冠 1%SH 9×105 3 Vltrax 雄鸡冠 3%SH 6.6×105 40 Amvisc 雄鸡冠 1.2%SH 20×105 100 Amvisc Plus 雄鸡冠 1.6%SH 15×105 68 Opegan 雄鸡冠 1%SH 15×105 8 Opelead2 （SLM-10， SL-1010） 发酵 1%SH 26×105 50 Hylan G-F 202 交联 SH ＞50×105 Dispasan 发酵 1%HA — — lviz 雄鸡冠 1%HA 18×105 15 1 为鲨鱼软骨提取的硫酸软骨素； 2 也用于 OA Karen 等[10]对至今为止已发表的不同 SH 制剂用于白内障手术、角膜复置 术、青光眼小梁切除术、穿透性角膜移植术及外伤性眼手术等临床使用情况 及比较进行了总结。 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
2玻璃酸钠补充疗法治疗关节疾病 SH为关节滑液及软骨的重要组成成分,其生理功能有:①SH在滑液中 同蛋白多糖一起发挥对关节的润滑作用,减少运动过程中软组织及关节面间 的相互摩擦,负重时,滑液中低分子溶质及水压出至软骨基质中,滑液中SF 的形成具有数微米厚的凝胶状物,由流动体转为弹性体,在关节间隙充当缓 冲垫,减轻关节承受的压力,对关节软骨起保护作用叫;②在软骨表面构成 不定型薄结构层,在关节承受应力时,可起缓冲器样作用,对软骨产生保护 作用;③在软骨及滑膜表面形成流动屏障,调控水及营养成分进出软骨基质, 同时对细菌、毒素、免疫复合物等扩散起屏障作用12;④同蛋白质、凝集原 构成蛋白多糖聚集体,组成软骨基质;⑤维持关节腔隙开张,保证关节的 伸展和运动;⑥预防毛细血管生长。 当发生OA时,关节滑液中SH的分子量及浓度均降低,此因炎症过程中 白细胞产生的氧游离基对SH的降解和滑膜炎性渗出对滑液的稀释所致4。内 源性SH流变学特性的降低,加之软骨基质中蛋白聚糖的酶解以及降解产物在 滑液中刺激产生炎症反应等因素被认为是OA炎症及关节运动障碍的原因5 基于以上原因,设想关节腔内补充外源性SH,提高滑液的流变学功能会 使OA患者受益。此概念是由 Balazs和 Denlinger于60年代初首先提出的 大量的动物研究已表明,关节腔内补充外源性SH,不仅可预防处于病变 条件下的关节软骨的退行性改变,对已发生退行性改变的关节软骨也具有修 复和改善作用16:17。近十年的临床应用也证实了SH补充疗法治疗骨关节炎 肩周炎、风湿性关节炎及创伤性关节炎均具有明显疗效18 仅从补充外源性SH,提高滑液的黏度,恢复关节滑液的正常生理功能这 PdfcreatedwithpdffactorYtrialversionwww.pdffactory.com
2 玻璃酸钠补充疗法治疗关节疾病 SH 为关节滑液及软骨的重要组成成分，其生理功能有：①SH 在滑液中 同蛋白多糖一起发挥对关节的润滑作用，减少运动过程中软组织及关节面间 的相互摩擦，负重时，滑液中低分子溶质及水压出至软骨基质中，滑液中 SH 的形成具有数微米厚的凝胶状物，由流动体转为弹性体，在关节间隙充当缓 冲垫，减轻关节承受的压力，对关节软骨起保护作用[11]；②在软骨表面构成 不定型薄结构层，在关节承受应力时，可起缓冲器样作用，对软骨产生保护 作用；③在软骨及滑膜表面形成流动屏障，调控水及营养成分进出软骨基质， 同时对细菌、毒素、免疫复合物等扩散起屏障作用[12]；④同蛋白质、凝集原 构成蛋白多糖聚集体，组成软骨基质[13]；⑤维持关节腔隙开张，保证关节的 伸展和运动；⑥预防毛细血管生长。 当发生 OA 时，关节滑液中 SH 的分子量及浓度均降低，此因炎症过程中 白细胞产生的氧游离基对 SH 的降解和滑膜炎性渗出对滑液的稀释所致[14]。内 源性 SH 流变学特性的降低，加之软骨基质中蛋白聚糖的酶解以及降解产物在 滑液中刺激产生炎症反应等因素被认为是 OA 炎症及关节运动障碍的原因[15]。 基于以上原因，设想关节腔内补充外源性 SH，提高滑液的流变学功能会 使 OA 患者受益。此概念是由 Balazs 和 Denlinger 于 60 年代初首先提出的。 大量的动物研究已表明，关节腔内补充外源性 SH，不仅可预防处于病变 条件下的关节软骨的退行性改变，对已发生退行性改变的关节软骨也具有修 复和改善作用[16，17]。近十年的临床应用也证实了 SH 补充疗法治疗骨关节炎、 肩周炎、风湿性关节炎及创伤性关节炎均具有明显疗效[18]。 仅从补充外源性 SH，提高滑液的黏度，恢复关节滑液的正常生理功能这 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
点尚不能完全解释经SH治疗后关节病变的修复、症状的全面改善及停药后 维持持久的疗效。人们围绕着SH对关节软骨、疼痛及炎症的作用机理等方面 进行了大量的研究。结果表明:SH可保护软骨避免滑液中蛋白溶酶的降解; 可抑制尿酸盐、缓激肽等引发的关节疼痛,其机理可能是通过稳定疼觉感受 器和屏障作用减少炎症介质对疼觉感受器的刺激作用;可抑制OA患者滑液中 前列腺素E2的合成水平,减少多形白细胞、中性白细胞及淋巴细胞的趋化性, 抑制巨噬细胞的吞噬;SH的大分子网状结构在关节内可被各种氧化体系、离 子辐射所降解,使之成为关节内游离基的清除剂,消除炎症,保护关节免受 破坏;外源性SH可促进OA患者滑膜细胞内源性SH的产生。人们还推测SH 在关节内的快速代谢,可能具有清除细胞碎片的作用,细胞碎片可嵌入SH的 大分子网状结构中,随同SH一并排泄 自1974年, Peyron和 Balazs9首次将SH用于治疗OA患者至今,已有 大量的临床报道。绝大多数的临床研究结论为:SH可明显缓解OA患者的关 节疼痛、肿胀、关节积液、运动障碍等临床症状,无明显的全身毒副作用, 耐受性好。许多研究表明SH治疗OA具有较好的远期疗效,停药后症状的改 善可维持一年以上。对SH同氢化泼尼松、超氧化物歧化酶的对比研究表明 SH20mg的疗效至少相当于氢化泼尼松40mg,优于超氧化物歧化酶8mg,其 优越性还表现在疗效持续时间长。SH同甾体激素、非甾体激素消炎止痛药的 联合用药是近年来临床治疗的一种趋势,疗效快且更显著。据认为SH与甾体 激素或非甾体消炎止痛药的复方制剂具有良好的开发前景。 外源性的SH在关节内分布于滑膜、软骨及相邻的组织中,随血液再分布 于其它组织如肝、肾、脾及脂肪组织,参加氧化呼吸而代谢,从尿及粪便排 PdfcreatedwithpdffactorYtrialversionwww.pdffactory.com
一点尚不能完全解释经 SH 治疗后关节病变的修复、症状的全面改善及停药后 维持持久的疗效。人们围绕着 SH 对关节软骨、疼痛及炎症的作用机理等方面 进行了大量的研究。结果表明：SH 可保护软骨避免滑液中蛋白溶酶的降解； 可抑制尿酸盐、缓激肽等引发的关节疼痛，其机理可能是通过稳定疼觉感受 器和屏障作用减少炎症介质对疼觉感受器的刺激作用；可抑制 OA 患者滑液中 前列腺素 E2 的合成水平，减少多形白细胞、中性白细胞及淋巴细胞的趋化性， 抑制巨噬细胞的吞噬；SH 的大分子网状结构在关节内可被各种氧化体系、离 子辐射所降解，使之成为关节内游离基的清除剂，消除炎症，保护关节免受 破坏；外源性 SH 可促进 OA 患者滑膜细胞内源性 SH 的产生。人们还推测 SH 在关节内的快速代谢，可能具有清除细胞碎片的作用，细胞碎片可嵌入 SH 的 大分子网状结构中，随同 SH 一并排泄。 自 1974 年，Peyron 和 Balazs[19]首次将 SH 用于治疗 OA 患者至今，已有 大量的临床报道。绝大多数的临床研究结论为：SH 可明显缓解 OA 患者的关 节疼痛、肿胀、关节积液、运动障碍等临床症状，无明显的全身毒副作用， 耐受性好。许多研究表明 SH 治疗 OA 具有较好的远期疗效，停药后症状的改 善可维持一年以上。对 SH 同氢化泼尼松、超氧化物歧化酶的对比研究表明， SH20mg 的疗效至少相当于氢化泼尼松 40mg，优于超氧化物歧化酶 8mg，其 优越性还表现在疗效持续时间长。SH 同甾体激素、非甾体激素消炎止痛药的 联合用药是近年来临床治疗的一种趋势，疗效快且更显著。据认为 SH 与甾体 激素或非甾体消炎止痛药的复方制剂具有良好的开发前景。 外源性的 SH 在关节内分布于滑膜、软骨及相邻的组织中，随血液再分布 于其它组织如肝、肾、脾及脂肪组织，参加氧化呼吸而代谢，从尿及粪便排 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com