DA系统功能失调假说 精神分裂症：多巴胺功能紊乱机制 DLPFC 原发性前额吐 继发性皮质下 多巴胺功能低下 多巴胺功能亢进 striatum thalamus accumbens 0 0 substantia 多巴胺1型受体 多巴胺2型受体 ypothalamus 激动不足 过度澈动 0 多巴胺通路 tegmentum 阴性症状 阳性症状 认知损害 原发性前额叶DA功能降低一引起阴性症状： 继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进 引起阳性症状 脑内存在两条与精神分裂症相关通路，当多巴胺功能亢进时，经中脑边缘通路造成精神分裂阻性症 状（如幻觉、妄想、思维紊乱等）； 多巴胺功能低下则通过中脑皮质额叶皮层通路产生阴性症状（如回避社交、情感淡漠、思维贫乏、 快感缺失等)和以知功能障礓（如注意力、工作记忆、执行功能破坏等）
DA系统功能失调假说 脑内存在两条与精神分裂症相关通路,当多巴胺功能亢进时，经中脑边缘通路造成精神分裂阳性症 状(如幻觉、妄想、思维紊乱等); 多巴胺功能低下则通过中脑皮质-额叶皮层通路产生阴性症状(如回避社交、情感淡漠、思维贫乏、 快感缺失等)和认知功能障碍(如注意力、工作记忆、执行功能破坏等)
Neuroanatomical Distributions of Dopamine Receptors Cerebral cortex Caudate nucleus Putamer Ventricles Nucteus accumbens Hypothalamus Islands of Calleja OHactory Amygdala tubercle Substantia nigra Hippocampus D1 D5 D2 D3 D4 Seeman et al,1995 Da mRNA and protein have been localized to the ventral side of the striatum and the ventral putamen(motor control) Joyce MeadorWoodruff,1997
Dopamine o D like like Golslolf Adenylyl PLC cyclase GBy K3 Ca2.1(P/Q) Ca2.2(N) Decreased Presynaptic cAMP IP3 DAG excitability inhibition ↓ PKA PKC IPR Ca2 Ca2+ P Protein Protein ER PP1— DARPP-32 Calcineurin(PP2B) Ca,1 activation Downstream K.and Kir inhibition Increased excitability effects Inhibition of Ca,2(and thus SK) Synaptic plasticity(LTP) Facilitation of the NMDAR responses
D2样受体桔抗剂 第一代抗精神分裂症药物均为D,受体拮抗剂，能够有效缓解精神分裂症的阳性症状（幻 觉、妄想等) 根据其化学结构，分为 吩噻嗪类（氯丙嗪、奋乃静等) 丁酰苯类（氟哌啶醇等) 硫杂蒽类（氯普噻吨等） 其治疗效应与D2受体的亲和力呈正相关。 D2样受体部分激动剂 突触前膜D2样受体（高密度的D2受体和较低密度的D3受体)激活能够稳定DA神经递质 传递 激活突触前膜D2样受体和抑制突触后膜的D2受体呢？ 丙克拉莫(preclamol) 卡利拉嗪(cariprazine) DD2受体激动剂 左旋千金藤啶碱(-stepholidine,L-SPD) L-SPD既是D1受体的部分激动剂，也是D2受体的拮抗剂。 L-SPD一方面能直接激活前额叶皮层D1受体，并由前额叶皮层的D1受体激动作用下行 调控边缘系统的活动；另一方面还能直接抑制中脑边缘系统多巴胺D2受体功能
D2样受体拮抗剂 第一代抗精神分裂症药物均为D2受体拮抗剂，能够有效缓解精神分裂症的阳性症状（幻 觉、妄想等） 根据其化学结构，分为 吩噻嗪类（氯丙嗪、奋乃静等） 丁酰苯类（氟哌啶醇等） 硫杂蒽类（氯普噻吨等） 其治疗效应与D2受体的亲和力呈正相关。 D2样受体部分激动剂 突触前膜D2样受体（高密度的D2受体和较低密度的D3受体）激活能够稳定DA神经递质 传递 激活突触前膜D2样受体和抑制突触后膜的D2受体呢？ 丙克拉莫（preclamol） 卡利拉嗪（cariprazine） D1 -D2受体激动剂 左旋千金藤啶碱（l-stepholidine，L-SPD） L-SPD既是D1受体的部分激动剂，也是D2受体的拮抗剂。 L-SPD一方面能直接激活前额叶皮层D1受体，并由前额叶皮层的D1受体激动作用下行 调控边缘系统的活动；另一方面还能直接抑制中脑边缘系统多巴胺D2受体功能
精神分裂症的5-T假说 1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉 1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关 5-HT受体 5-HT,R:离子通道受体，其它5-HT受体均为G-蛋白偶联受体，通过胞内cAMP的变化 介导：抑制性信号（5-HT,受体) 兴奋性信号（(5-HT2456受体) 与精神分裂症密切相关的受体有5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT,等类型 5-HT2A:是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位，点 -阴性症状与5-HT2功能亢进可能有关 阻滞5-HT2A可以减少EPS 致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合 阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑
精神分裂症的5-HT假说 • 1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉 • 1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关 5-HT受体 5-HT2A:是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点 – 阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关 – 阻滞5-HT2A可以减少EPS – 致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合 – 阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑 5-HT3R:离子通道受体，其它5-HT受体均为G-蛋白偶联受体，通过胞内cAMP的变化 介导:抑制性信号（5-HT1受体） 兴奋性信号（5-HT 2/4/5/6/7受体） 与精神分裂症密切相关的受体有5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT7等类型