《生理科学进展》：痛觉预期的神经生理研究进展（北京大学：张含荑、罗非）

生理科学进展2005年第36卷第4期 痛觉预期的神经生理研究进展 张含荑罗非(京大学神经科学研究所,北京大学神经生物学系,北京1006 摘要疼痛是一种复杂的感觉和情绪体验,除了伤害性刺激本身的理化性质外,不同的心理和认知 状态对痛感受也有很大的影响。其中一个可以显著调节疼痛的心理因素就是预期。本文将对近年 来有关痛觉预期的神经生物学机制研究进展做一简要综述 关键词痛觉;情绪;预期 中图分类号R3383 痛觉是一种极其普遍而又非常复杂的主观体仅对近年来在痛觉预期神经生理学机制的硏究做 验。它包括与对伤害性刺激的强度、位置时程和质综述 量进行识别和检测的痛感觉成分,以及与对其产生 、痛觉预期的分类 注意、记忆和忍耐的痛反应成分。在临床各科病人 痛觉预期可以分确定性预期( certain expec ta 中,疼痛都是最常见的主诉。当患有慢性痛的病人ton)和非确定性预期( uncertain expectation)两类。 讲述他们症状时,绝大多数人均表示他们所承受的确定性预期指个体清楚地意识到厌恶事件( ave rsive 痛苦远远不止躯体伤害本身,而更多受到疼痛所带 event)的存在(试验者会明确告知被试将要接受痛 来的紧张、焦虑等不愉快心理的影响。事实上,仅仅剌激),且通常这种不利的结果是无法避免的;而非 将疼痛视为机体损伤的警告或是防御信号是过于简确定性预期指不能肯定将要发生的事件对机体利弊 单化的。它的两种成分,即痛感觉和痛反应均与心与否试验者只是告诉被试将要接受某种刺激,可 理因素有关。古希腊著名的哲学家 A mistitle把疼痛能是痛刺激也可能是非痛的体感刺激)。 称为“心灵的苦难”( passions of the soul之一。至 确定性预期和非确定性预期所引发的心理反应 世纪之前,疼痛曾一直被视为是一种情绪。与其各不相同,前者所触发的情绪体验是恐惧(far),而 说痛感觉依赖于伤害性刺激的性质和强度,不如说后者则会引发焦虑( anxie ty)心理。恐惧与焦虑的最 它在更大程度上依赖于大脑皮层对它的诠释。痛反根本区别在于:焦虑是危险尚未出现时,对环境中 应总是与不愉快的情绪相关联(如厌恶、恐惧等),些即将来临的、可能会造成危险的灾祸,或者要做出 继而产生退缩、逃避、反抗的行为,同时引起体内复重大努力的事件,主观上形成的期待情绪。它是 杂的生理功能的变化。不仅如此,痛觉的性质和强种内心紧张预感到似乎即将发生不幸的心境程度 度还受到以前经验、创伤、心理素质和人格特征等因严重时则变为惊恐(pani)。焦虑会加强机体警惕 素的影响。注意力分散、良性暗示、欣悦情绪可以降感和躯体的紧张性(如肌肉张力增加),从而引起痛 低痛反应,反之则使之增强。而病人对药物的信任感受增强和痛敏。而恐惧指个体意识到危险的现实 度、医药知识水平和对暗示接受的程度均直接影响存在,并通常认为自己是无法克服这种危险的,因而 镇痛效果。因此,疼痛更像是一种心理事件,而不仅产生试图攻击或逃避的行为;在无法逃避的情况下, 是躯体事件。 则会通过分散注意力的方式最大程度的减少恐惧所 其中一个被科学家们所关注的,能够影响痛觉造成的心理压力,另一方面,由于应激镇痛效应触发 的心理因素就是预期( expec taton)。大量的生理学体内下行抑制系统,通过释放神经递质和神经肽起 和影像学实验均证实预期能够改变疼痛的感觉和情到镇痛或使痛觉敏感性降低的作用。Rhud等比较 绪成分,并且这些生理心理和行为学变化与痛觉预了在威胁电击(口头提示但不给病人显示刺激装 期的确定程度密切相关。其机制可能涉及认知评 价、唤醒水平的调节,条件反射的建立和对预期事件国家自然科学基金(30170307,30370461)、211程二期项 的注意程度等,而认知因素的影响力大小还与被试目和北京大学985青年启动基金资助课题 以往的经验和实验者所给予的提示有关1。本文→通讯作者 201994-2008ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

痛觉预期的神经生理研究进展 3 张含荑 罗 非 △ (北京大学神经科学研究所 ,北京大学神经生物学系 ,北京 100083) 摘要 疼痛是一种复杂的感觉和情绪体验 ,除了伤害性刺激本身的理化性质外 ,不同的心理和认知 状态对痛感受也有很大的影响。其中一个可以显著调节疼痛的心理因素就是预期。本文将对近年 来有关痛觉预期的神经生物学机制研究进展做一简要综述。 关键词 痛觉 ;情绪 ;预期 中图分类号 R338. 3 痛觉是一种极其普遍而又非常复杂的主观体 验。它包括与对伤害性刺激的强度、位置、时程和质 量进行识别和检测的痛感觉成分 ,以及与对其产生 注意、记忆和忍耐的痛反应成分。在临床各科病人 中 ,疼痛都是最常见的主诉。当患有慢性痛的病人 讲述他们症状时 ,绝大多数人均表示他们所承受的 痛苦远远不止躯体伤害本身 ,而更多受到疼痛所带 来的紧张、焦虑等不愉快心理的影响。事实上 ,仅仅 将疼痛视为机体损伤的警告或是防御信号是过于简 单化的。它的两种成分 ,即痛感觉和痛反应均与心 理因素有关。古希腊著名的哲学家 A ristotle把疼痛 称为“心灵的苦难 ”( passions of the soul)之一。至 19世纪之前 ,疼痛曾一直被视为是一种情绪。与其 说痛感觉依赖于伤害性刺激的性质和强度 ,不如说 它在更大程度上依赖于大脑皮层对它的诠释。痛反 应总是与不愉快的情绪相关联 (如厌恶、恐惧等 ) , 继而产生退缩、逃避、反抗的行为 ,同时引起体内复 杂的生理功能的变化。不仅如此 ,痛觉的性质和强 度还受到以前经验、创伤、心理素质和人格特征等因 素的影响。注意力分散、良性暗示、欣悦情绪可以降 低痛反应 ,反之则使之增强。而病人对药物的信任 度、医药知识水平和对暗示接受的程度 ,均直接影响 镇痛效果。因此 ,疼痛更像是一种心理事件 ,而不仅 是躯体事件。 其中一个被科学家们所关注的 ,能够影响痛觉 的心理因素就是预期 ( expectation)。大量的生理学 和影像学实验均证实预期能够改变疼痛的感觉和情 绪成分 ,并且这些生理、心理和行为学变化与痛觉预 期的确定程度密切相关。其机制可能涉及认知评 价、唤醒水平的调节 ,条件反射的建立和对预期事件 的注意程度等 ,而认知因素的影响力大小还与被试 以往的经验和实验者所给予的提示有关 [ 1～6 ]。本文 仅对近年来在痛觉预期神经生理学机制的研究做一 综述。 一、痛觉预期的分类 痛觉预期可以分确定性预期 ( certain expecta2 tion)和非确定性预期 ( uncertain expectation) 两类。 确定性预期指个体清楚地意识到厌恶事件 ( aversive event)的存在 (试验者会明确告知被试将要接受痛 刺激 ) ,且通常这种不利的结果是无法避免的 ;而非 确定性预期指不能肯定将要发生的事件对机体利弊 与否 (试验者只是告诉被试将要接受某种刺激 ,可 能是痛刺激也可能是非痛的体感刺激 )。 确定性预期和非确定性预期所引发的心理反应 各不相同 ,前者所触发的情绪体验是恐惧 (fear) ,而 后者则会引发焦虑 ( anxiety)心理。恐惧与焦虑的最 根本区别在于 :焦虑是危险尚未出现时 ,对环境中一 些即将来临的、可能会造成危险的灾祸 ,或者要做出 重大努力的事件 ,主观上形成的期待情绪。它是一 种内心紧张 ,预感到似乎即将发生不幸的心境 ,程度 严重时则变为惊恐 (panic)。焦虑会加强机体警惕 感和躯体的紧张性 (如肌肉张力增加 ) ,从而引起痛 感受增强和痛敏。而恐惧指个体意识到危险的现实 存在 ,并通常认为自己是无法克服这种危险的 ,因而 产生试图攻击或逃避的行为 ;在无法逃避的情况下 , 则会通过分散注意力的方式最大程度的减少恐惧所 造成的心理压力 ,另一方面 ,由于应激镇痛效应触发 体内下行抑制系统 ,通过释放神经递质和神经肽起 到镇痛或使痛觉敏感性降低的作用。Rhudy等比较 了在威胁电击 (口头提示但不给病人显示刺激装 3 国家自然科学基金 (30170307, 30370461)、211工程二期项 目和北京大学 985青年启动基金资助课题 △通讯作者 生理科学进展 2005年第 36卷第 4期 · 923 ·

生理科学进展2005年第3卷第4期 置)和暴露电击装置,以及用大声的白噪来代替相同) 恐吓( Rhudy和 Meagher2001)在同样情况下被试 Poghaus及其同事利用功能性核磁共振(M 的热痛阈缩手潜伏期的变化。与单纯的测痛对照组RD技术观察了12名被试对痛觉的确定性预期过 相比,只用语言吓唬被试却不让他们看到贴在自己程。实验采用不同颜色的视觉信号区分伤害性的热 手上的刺激装置时砒此时被试处于‘憔焦虑状态),通刺激和非伤害性的温度刺激,用与痛觉无关的体感 常会降低痛阈;而先让被试看到贴在他们手背上的刺激作为对照,被试通过预先的准备学会分辨两种 电极片后再威胁他们要给予电极(被试处在“恐惧”信号的不同意义。在随后的实验中 Pbghaus等发现 状态),则会提高痛阈。下文将具体从确定性和非确定性痛觉预期时,前扣带回嘴侧(咚CC)、岛叶的 确定性两方面讨论痛觉预期的神经生物学机制 前部(ANS)和小脑的后部( pCEREB)被激活;而痛 二、痛觉的确定性预期 反应的所激活的脑区更偏向前扣带回和岛叶的中 对于痛觉的确定性预期的动物实验研究建立在部,以及小脑的前部。该实验首次发现痛觉预期成 大鼠恐惧条件反射( fear cond ition)模型上。实验者分和痛反应存在分立的神经回路,说明不同的中枢 多以声音或灯光作为条件刺激( conditioned stmu--结构可能分别负责特异的生理功能,从另一方面来 usCS),随后给予伤害性的电击,即非条件刺激说,处理感觉和预期信息的位置如此接近也暗示在 ( unconditioned stimulus, UCS)。通常情况下,伤害某一脑区内可能存在着某种局部神经回路来交换痛 性电击导致的恐惧感会诱发大鼠应激镇痛效应,当觉不同维度(如痛觉的强度和不愉快感)的信息,进 反复训练使条件刺激为一种可靠的痛觉预期信号一步引发痛觉,比如通过激活自主活动(岛叶负 后,单独给予条件刺激,依然可以观察到大鼠的甩尾责),情绪情感(AC)和运动功能(小脑负责)产生 潜伏期的显著延长。也可以说,对疼痛的确定性预调节内源性镇痛回路,提高机体的唤醒状态和 期产生了镇痛效应,这种作用进一步可以被给予阿躲避伤害性刺激的反应等机体保护和抗伤害效 片受体或肾上腺素受体阻断剂所翻转。同样的应 结果也被临床实验所证实。以上事实说明,确定性 Salamat等的实验对确定性痛觉预期的作用 预期能降低痛感受,并且这种作用是通过阿片及非做出了进一步的推论。他们依然给予被试即将接受 阿片受体共同介导的,引起镇痛性神经递质的释放痛觉刺激的提示,但是随后只施加较弱强度的非痛 的主要是中脑导水管周围灰质(昳AG)延髓头端腹激光刺激,结果发现,在确定性预期的过程中,被试 侧部(RwM)脊髓的下行抑制系统。因此科学家们ACC、次级躯体感觉皮层(SI被激活,但是激活的 推论在确定性预期的过程中发生兴奋性活动的部位强度和对不愉快感的评分均弱于对非痛刺激下的非 应位于调控下行调制系统的脑区内,而负责伤害性确定性痛觉预期 信息上传的脑区活动应受到抑制。由于早期的实验 另外,研究人员利用注意力分散实验模拟在明 技术所限,以及当时对皮层是否参与痛觉信息的调知无法躲避和反抗厌恶性事件时个体主动的心理调 控尚不明确,研究人员未能对确定性痛预期的回路节过程,即对确定性痛觉预期的调制。被试者需要 作出完整的描绘 在痛刺激背景下的分辨另一种非痛刺激,或在预期 随着硏究手段的不断进步,特别是影像学技术信号后强行分散注意力,结果显示他们对伤害性刺 的快速发展,科学家们能够在无创的条件下研究整激痛感觉和情绪都明显的减弱,在此过程中,中脑导 个高级中枢内某一事件引发的动态生理反应,从而水管周围灰质(PAG)等痛觉调制中枢有明显的激 使得阐明人类复杂心理学过程的神经机制成为可活9。 能。近年来大量的影像学实验结果进一步揭示了痛利用催眠和安慰剂来调节或治疗疼痛可以说是 觉预期的神经回路联系 确定性痛觉预期调制作用的一种应用。近年来已有 在以人类为被试的前提下,通过精细的实验设许多试验证明通过催眠和安慰剂可以降低痛感觉和 计,可以根据预期信号和刺激的匹配性进而将确定痛情绪,并且影像学证实在痛觉调制过程中被激活 性痛觉预期分为:(1)对痛刺激的痛觉预期(即明确的脑区主要集中在ACC、岛叶(NS)、内侧丘脑和内 给予痛觉预期信号并随后给予痛剌激);(2)对非痛侧前额叶(mPFC),这些区域均在常见的痛觉预期 刺激的痛觉预期两类(明确给予痛觉预期信号,但的神经回路内2,3 随后只给予非痛刺激。在非确定预期下的分类与此 总之,确定性的痛觉预期主要是产生恐惧的情 o1994-2008ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

置 )和暴露电击装置 [ 1 ] ,以及用大声的白噪来代替 恐吓 (Rhudy和 Meagher. 2001)在同样情况下被试 的热痛阈缩手潜伏期的变化。与单纯的测痛对照组 相比 ,只用语言吓唬被试却不让他们看到贴在自己 手上的刺激装置时 (此时被试处于“焦虑 ”状态 ) ,通 常会降低痛阈 ;而先让被试看到贴在他们手背上的 电极片后再威胁他们要给予电极 (被试处在“恐惧 ” 状态 ) ,则会提高痛阈。下文将具体从确定性和非 确定性两方面讨论痛觉预期的神经生物学机制。 二、痛觉的确定性预期 对于痛觉的确定性预期的动物实验研究建立在 大鼠恐惧条件反射 ( fear condition)模型上。实验者 多以声音或灯光作为条件刺激 ( conditioned stimu2 lus, CS) ,随后给予伤害性的电击 ,即非条件刺激 ( unconditioned stimulus, UCS)。通常情况下 ,伤害 性电击导致的恐惧感会诱发大鼠应激镇痛效应 ,当 反复训练使条件刺激为一种可靠的痛觉预期信号 后 ,单独给予条件刺激 ,依然可以观察到大鼠的甩尾 潜伏期的显著延长。也可以说 ,对疼痛的确定性预 期产生了镇痛效应 ,这种作用进一步可以被给予阿 片受体或肾上腺素受体阻断剂所翻转 [ 7 ]。同样的 结果也被临床实验所证实。以上事实说明 ,确定性 预期能降低痛感受 ,并且这种作用是通过阿片及非 阿片受体共同介导的 ,引起镇痛性神经递质的释放 的主要是中脑导水管周围灰质 (PAG) 2延髓头端腹 侧部 (RVM) 2脊髓的下行抑制系统。因此科学家们 推论在确定性预期的过程中发生兴奋性活动的部位 应位于调控下行调制系统的脑区内 ,而负责伤害性 信息上传的脑区活动应受到抑制。由于早期的实验 技术所限 ,以及当时对皮层是否参与痛觉信息的调 控尚不明确 ,研究人员未能对确定性痛预期的回路 作出完整的描绘。 随着研究手段的不断进步 ,特别是影像学技术 的快速发展 ,科学家们能够在无创的条件下研究整 个高级中枢内某一事件引发的动态生理反应 ,从而 使得阐明人类复杂心理学过程的神经机制成为可 能。近年来大量的影像学实验结果进一步揭示了痛 觉预期的神经回路联系。 在以人类为被试的前提下 ,通过精细的实验设 计 ,可以根据预期信号和刺激的匹配性进而将确定 性痛觉预期分为 : (1)对痛刺激的痛觉预期 (即明确 给予痛觉预期信号并随后给予痛刺激 ) ; (2)对非痛 刺激的痛觉预期两类 (明确给予痛觉预期信号 ,但 随后只给予非痛刺激。在非确定预期下的分类与此 相同 )。 Ploghaus及其同事 [ 8 ]利用功能性核磁共振 ( fM2 R I)技术观察了 12名被试对痛觉的确定性预期过 程。实验采用不同颜色的视觉信号区分伤害性的热 刺激和非伤害性的温度刺激 ,用与痛觉无关的体感 刺激作为对照 ,被试通过预先的准备学会分辨两种 信号的不同意义。在随后的实验中 Ploghaus等发现 确定性痛觉预期时 ,前扣带回嘴侧 ( rACC)、岛叶的 前部 (A INS)和小脑的后部 (pCEREB)被激活 ;而痛 反应的所激活的脑区更偏向前扣带回和岛叶的中 部 ,以及小脑的前部。该实验首次发现痛觉预期成 分和痛反应存在分立的神经回路 ,说明不同的中枢 结构可能分别负责特异的生理功能 ,从另一方面来 说 ,处理感觉和预期信息的位置如此接近也暗示在 某一脑区内可能存在着某种局部神经回路来交换痛 觉不同维度 (如痛觉的强度和不愉快感 )的信息 ,进 一步引发痛觉 ,比如通过激活自主活动 (岛叶负 责 ) ,情绪情感 (ACC)和运动功能 (小脑负责 )产生 调节内源性镇痛回路 ,提高机体的唤醒状态和 躲避伤害性刺激的反应等机体保护和抗伤害效 应。 Sawamato等的实验对确定性痛觉预期的作用 做出了进一步的推论。他们依然给予被试即将接受 痛觉刺激的提示 ,但是随后只施加较弱强度的非痛 激光刺激 ,结果发现 ,在确定性预期的过程中 ,被试 ACC、次级躯体感觉皮层 (SII)被激活 ,但是激活的 强度和对不愉快感的评分均弱于对非痛刺激下的非 确定性痛觉预期。 另外 ,研究人员利用注意力分散实验模拟在明 知无法躲避和反抗厌恶性事件时个体主动的心理调 节过程 ,即对确定性痛觉预期的调制。被试者需要 在痛刺激背景下的分辨另一种非痛刺激 ,或在预期 信号后强行分散注意力 ,结果显示他们对伤害性刺 激痛感觉和情绪都明显的减弱 ,在此过程中 ,中脑导 水管周围灰质 (PAG)等痛觉调制中枢有明显的激 活 [ 9 ]。 利用催眠和安慰剂来调节或治疗疼痛可以说是 确定性痛觉预期调制作用的一种应用。近年来已有 许多试验证明通过催眠和安慰剂可以降低痛感觉和 痛情绪 ,并且影像学证实在痛觉调制过程中被激活 的脑区主要集中在 ACC、岛叶 ( INS)、内侧丘脑和内 侧前额叶 (mPFC) ,这些区域均在常见的痛觉预期 的神经回路内 [ 2, 3 ]。 总之 ,确定性的痛觉预期主要是产生恐惧的情 · 033 · 生理科学进展 2005年第 36卷第 4期

生理科学进展2005年第36卷第4期 331· 绪,激活前扣带回,前岛叶和小脑后部及痛觉下行抑定性痛觉预期包含了确定性预期和不确定结果两方 制系统产生镇痛和痛敏感性减低的作用。 面的成分。前者所产生的应激镇痛可能导致 三痛觉的非确定性预期 PFC的去激活,而后者所产生的焦虑则导致激 痛觉非确定性预期与焦虑密切相关,它还可以活。最终反应如何由这两种心理哪个更占主导位置 分为对刺激类型的不确定( uncertain about outcome决定。其他不确定痛程度的预期实验中还发现活动 tpe)和对痛刺激强度的不确定( uncertain about pain改变的脑区有S和MCC的去激活 In tensity)。这两种情况下神经生物学机制又各不相 从上世纪70年代起就有许多报道证实非确定 同 性痛预期或焦虑可能导致痛觉反应增强或痛敏 对刺激类型的不确定指被试者被告知可能会接( Haslam1966, Bowers1968, Dougher1979、1987)。 受痛刺激或非痛刺激(多为视觉或非痛温度或体感 Pbghaus等2001年在 J Neurosci上报道了他们用 刺激)中的某一种。在收到预期信号后,被试即处MR砚察不同焦虑水平下的痛反应的研究,结果显 于焦虑的情绪中,对于环境的变化高度注意,使得他示在高度焦虑情况下,低强度刺激引起的痛觉显著 们对于痛或非痛刺激的评分都显著高于对照组。加强,这个过程经过了海马、内嗅区、前扣带回和岛 Sawan ato等的实验发现,痛刺激的非确定预期叶的参与。在 Gray NAughton对焦虑的神经心理 激活脑区包括ACC和S但是更多实验显示激活学机制研究中,他也曾提出海马活动可能与厌恶性 的脑区多集中在内侧前额叶的嘴侧和扣带回中部事件相关。这一点也符合了另一种假设,即痛觉预 (MCC)。其中,mPFC和MC在痛情绪的整合中都期与广义的惩罚甚至奖赏的预期机制相似,它们可 有重要的作用,可能参与自主唤醒( au tom atic armus-能依靠着共同的神经回路( Critchley2001) a)反应的触发,以产生行为学的重新评价过程,即 四、结语与展望 在预期过程中对潜在伤害性刺激的反应。 综上所述,痛觉预期会影响其感觉辨别和情绪 另外,Poro等在实验中还报告刺激部位的体动机的水平。在确定性痛觉预期过程中,恐惧心理 感代表区在刺激前的非确定预期过程中被激活,并会引发应激镇痛效应,激活下行抑制系统,包括前扣 通过对照实验证实SI的激活确实与预期有关而不带回、岛叶、ⅨAG和杏仁核等,使痛感觉减弱;在非 是由于实验中所给予的触觉预期信号所引起。他们确定性预期则产生焦虑的情绪,易化机体对环境和 推测,既然预期可以调节痛觉的感觉成分,那么负责躯体变化的感受能力,参与的脑区主要是腹内侧前 接受伤害性信息传入的皮层(SD活动也有可能受到额叶、扣带回中部和初级躯体感觉皮层,产生痛敏的 影响。并且 Bushnel!等1999年发表在NAS上的效果,其中对于刺激类型不确定的预期以上脑区呈 文章也说明:S啪的活动能被认知和注意所调节。同激活的状态,而对刺激强度不确定的预期以上脑区 样的结果在其他人的实验中亦得到了证实(Hseh呈去激活的状态 1999, D revets 1995) 事实上确定和不确定痛觉预期的实验结果多种 对痛刺激强度的不确定的实验研究多采用多样,并非仅局限于以上所述。在确定性预期中也 Reman的PET实验模型。实验中共进行三次扫描,可见到内侧前额叶的参与,而非确定性预期中也有 其中第一次和最后一次只是用做被试对实验的熟悉ACC和岛叶的激活。Amt等1认为完全经验主义 和基线水平的检测,第二次扫描过程中被试被提示地认为焦虑一定会导致痛感受强度的增加是不客观 会接受十次电击刺激,并且刺激强度随间隔时间延的,因为众多的实验结果显示,焦虑既有可能产生痛 长而增强;但事实上被试在扫描中未接受任何刺激,敏,也能减轻疼痛或对其毫无影响。对此, Ploghaus 而只在扫描结束后被给予一次中等强度的电击。这等在最近发表的综述文章上表示,确定性和非确 种实验设计使得被试在等待过程中形成了对痛感觉定性预期确会分别产生镇痛和痛敏的效果,但是预 不断增强的预期。用该方案, Simpson等发现期的程度与痛觉的生理和行为学表现密切相关。只 ⅧmPFC在此过程中局部血流量降低。并且降低程是由于不同科学家采取不同的实验设计导致被试注 度与被试焦虑的程度呈负相关的趋势。即被试越焦意状态不同或引发了不同程度的情绪反应,使得他 虑,ⅦPFC去激活程度越低,甚至可能产生较弱的们在预期的确定性上存在差异,并且被试者性格和 激活;焦虑程度越低,去激活程度越高。这种经验的个体差异对痛觉也有着至关重要的影响,以 ym PFC的去激活现象可能是由于不知强度的非确至产生多种多样的结果 o1994-2008ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

绪 ,激活前扣带回 ,前岛叶和小脑后部及痛觉下行抑 制系统产生镇痛和痛敏感性减低的作用。 三、痛觉的非确定性预期 痛觉非确定性预期与焦虑密切相关 ,它还可以 分为对刺激类型的不确定 ( uncertain about outcome type)和对痛刺激强度的不确定 ( uncertain about pain intensity)。这两种情况下神经生物学机制又各不相 同。 对刺激类型的不确定指被试者被告知可能会接 受痛刺激或非痛刺激 (多为视觉或非痛温度或体感 刺激 )中的某一种。在收到预期信号后 ,被试即处 于焦虑的情绪中 ,对于环境的变化高度注意 ,使得他 们对于痛或非痛刺激的评分都显著高于对照组 [ 1 ]。 Sawamato等的实验发现 ,痛刺激的非确定预期 激活脑区包括 ACC和 SII,但是更多实验显示激活 的脑区多集中在内侧前额叶的嘴侧和扣带回中部 (MCC)。其中 ,mPFC和 MCC在痛情绪的整合中都 有重要的作用 ,可能参与自主唤醒 ( automatic arous2 al)反应的触发 ,以产生行为学的重新评价过程 ,即 在预期过程中对潜在伤害性刺激的反应。 另外 , Porro等 [ 4 ]在实验中还报告刺激部位的体 感代表区在刺激前的非确定预期过程中被激活 ,并 通过对照实验证实 SI的激活确实与预期有关而不 是由于实验中所给予的触觉预期信号所引起。他们 推测 ,既然预期可以调节痛觉的感觉成分 ,那么负责 接受伤害性信息传入的皮层 (SI)活动也有可能受到 影响。并且 Bushnell等 1999年发表在 PNAS上的 文章也说明 : SI的活动能被认知和注意所调节。同 样的结果在其他人的实验中亦得到了证实 (H sieh. 1999,D revets. 1995)。 对痛刺激强度的不确定的实验研究多采用 Reiman的 PET实验模型。实验中共进行三次扫描 , 其中第一次和最后一次只是用做被试对实验的熟悉 和基线水平的检测 ,第二次扫描过程中被试被提示 会接受十次电击刺激 ,并且刺激强度随间隔时间延 长而增强 ;但事实上被试在扫描中未接受任何刺激 , 而只在扫描结束后被给予一次中等强度的电击。这 种实验设计使得被试在等待过程中形成了对痛感觉 不断增强的预期。用该方案 , Simp son 等 [ 5 ] 发现 vmPFC在此过程中局部血流量降低。并且降低程 度与被试焦虑的程度呈负相关的趋势。即被试越焦 虑 , vmPFC去激活程度越低 ,甚至可能产生较弱的 激活 ; 焦 虑 程 度 越 低 , 去 激 活 程 度 越 高。这 种 vmPFC的去激活现象可能是由于不知强度的非确 定性痛觉预期包含了确定性预期和不确定结果两方 面的 成 分。前 者 所 产 生 的 应 激 镇 痛 可 能 导 致 vmPFC的去激活 ,而后者所产生的焦虑则导致激 活。最终反应如何由这两种心理哪个更占主导位置 决定。其他不确定痛程度的预期实验中还发现活动 改变的脑区有 SI和 MCC的去激活。 从上世纪 70年代起就有许多报道证实非确定 性痛预期或焦虑可能导致痛觉反应增强或痛敏 (Haslam. 1966, Bowers. 1968, Dougher. 1979、1987)。 Ploghaus等 2001年在 J Neurosci上报道了他们用 fMR I观察不同焦虑水平下的痛反应的研究 ,结果显 示在高度焦虑情况下 ,低强度刺激引起的痛觉显著 加强 ,这个过程经过了海马、内嗅区、前扣带回和岛 叶的参与。在 Gray2McNaughton对焦虑的神经心理 学机制研究中 ,他也曾提出海马活动可能与厌恶性 事件相关。这一点也符合了另一种假设 ,即痛觉预 期与广义的惩罚甚至奖赏的预期机制相似 ,它们可 能依靠着共同的神经回路 (Critchley. 2001)。 四、结语与展望 综上所述 ,痛觉预期会影响其感觉辨别和情绪 动机的水平。在确定性痛觉预期过程中 ,恐惧心理 会引发应激镇痛效应 ,激活下行抑制系统 ,包括前扣 带回、岛叶、PAG和杏仁核等 ,使痛感觉减弱 ;在非 确定性预期则产生焦虑的情绪 ,易化机体对环境和 躯体变化的感受能力 ,参与的脑区主要是腹内侧前 额叶、扣带回中部和初级躯体感觉皮层 ,产生痛敏的 效果 ,其中对于刺激类型不确定的预期以上脑区呈 激活的状态 ,而对刺激强度不确定的预期以上脑区 呈去激活的状态。 事实上确定和不确定痛觉预期的实验结果多种 多样 ,并非仅局限于以上所述。在确定性预期中也 可见到内侧前额叶的参与 ,而非确定性预期中也有 ACC和岛叶的激活。A rntz等 [ 6 ]认为完全经验主义 地认为焦虑一定会导致痛感受强度的增加是不客观 的 ,因为众多的实验结果显示 ,焦虑既有可能产生痛 敏 ,也能减轻疼痛或对其毫无影响。对此 , Ploghaus 等 [ 10 ]在最近发表的综述文章上表示 ,确定性和非确 定性预期确会分别产生镇痛和痛敏的效果 ,但是预 期的程度与痛觉的生理和行为学表现密切相关。只 是由于不同科学家采取不同的实验设计导致被试注 意状态不同或引发了不同程度的情绪反应 ,使得他 们在预期的确定性上存在差异 ,并且被试者性格和 经验的个体差异对痛觉也有着至关重要的影响 ,以 至产生多种多样的结果。 生理科学进展 2005年第 36卷第 4期 · 133 ·

生理科学进展2005年第3卷第4期 上述解释也恰恰说明了痛觉预期是痛觉情感、(如慢性痛)时这种更为确定的预期怎样影响痛觉 认知因素的一种反应。 Price于2000年在 Science的编码过程。这些研究将有助于更加深入地阐明痛 上发表的一篇综述文章将痛觉的情绪成分分为两个觉的调控机制,并有助于指导临床疼痛的治疗,具有 不同时相的反应:其一是伴随痛感觉的短暂的不愉重要的理论和实际意义。 快感;另一个成分被称为“ econdary pain affect”,它 所指示的是痛情绪引发的更加长期深入的影响。这 参考文献 种痛觉的次级效应比痛感觉带来的不愉快感更加复 杂,它基于机体的回忆和想象,并与以往的经验和对 Rhudy JL. Meagher MW. Fear and anxiety 未来的暗示相关。事实上,痛觉的预期过程中机体 effects on human pain thresholds Pain, 2000, 84 并不存在伤害性刺激参与,它的过程更趋向于机体 不愉快回忆的提取和认知加工。中枢极有可能是在 2 Rainville P. Duncan gH. Price Dd. et al Pain affect enco- 接受外界提示信息后,在杏仁核产生潜意识的评价, ded in human antenor cingulate but not somatosensory cor tex Sc ience,1997,277:968~971 提取相关的厌恶性回忆,继而将评价结果上传到大 3 Wager ID, Rilling jK, Smith EE, et al Placebo-induc 脑皮层,再通过具有认知功能的内侧前额叶等发出 changes in R I in the antic paton and experience of pain 下行调控信号(tp- down effect),经前扣带皮层,岛 2004.303 叶,再返回到杏仁核引起恐惧或焦虑的情绪。前者 PorIm CA, Baraldi P, Pagnoni G, et al Does antic pation of 激活中脑导水管周围灰质,脑干网状结构中的抗伤 pain affect cortical noc icep tive systems? J Neurosci, 2002, 害系统产生镇痛作用;后者则通过下丘脑调节自主 22:3206~3214 神经系统,使机体处于对内、外环境变化高度紧张的5 Smp son JR J, Drevetswc, Snyder AZ,, et al Emoton-in- 状态,易化对体感刺激的感受能力,产生痛感觉增强 duced changes in human medial prefrontal 或痛敏。预期作用在健康机体可以作为对危险信息 antic patry anxiety Poc Natl Acad Sci 的警示信号,但对慢性痛病人来说,随着疼痛时间的 688~693 延长,这种联系被长期强化可能引起局部神经回路 6 AmtzA. Dreessen L. Merckelbach h A ttentin. not anxie- 的可塑性变化,使机体将非伤害性的条件错误地作 ty, influence pain Behav Res Ther, 1991, 29: 41"50 7 Lichman AH, Fansebw Ms Op pi and nono bid condr 为痛觉预期信号,变成心因性疼痛,对病人的精神和 onal analgesia the ole of sp inal op p id, noradrenergic, 身体造成更大压力。 and serotonergic systems Behav NeurOsci, 1991, 105: 687 由于目前的影像学技术仍存在时间、空间分辨 率较低等缺陷,我们对于痛觉预期的神经回路特别8 Pbghaus A, Tracey L Gati JS, et al D associating pain from 是皮层下相关脑区的功能特点的了解依然很欠缺 its antic paton in the human brain Science, 1999, 284 也无法具体描绘各个脑区之间是如何协同作用,将 简单的预期信号编码为痛相关信息引发更加复杂的9 racey L Pbghaus,aus. et al maging attention 反应。未来研究将重点着眼于确定痛觉预期对疼痛 modulaton of pain in the periaqueductal gray in humans J Neurosci,2002,22:2748~2752 的感觉辨别和情绪反应的作用,考察不同程度、不同 10 Pbghaus A, Becerra L, Borras C, et al Neural circuitry 形式的预期如何影响大脑对痛觉刺激的感知和对伤 underly ing pain modulaton: expectation, hypnosis, p lace- 害性刺激所产生的情绪反应,以及在疼痛持续存在 Trends Cogn Sci, 2003, 7: 197-200 201994-2008ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

上述解释也恰恰说明了痛觉预期是痛觉情感、 认知因素的一种反应。 Price于 2000年在 Science 上发表的一篇综述文章将痛觉的情绪成分分为两个 不同时相的反应 :其一是伴随痛感觉的短暂的不愉 快感 ;另一个成分被称为“secondary pain affect”,它 所指示的是痛情绪引发的更加长期深入的影响。这 种痛觉的次级效应比痛感觉带来的不愉快感更加复 杂 ,它基于机体的回忆和想象 ,并与以往的经验和对 未来的暗示相关。事实上 ,痛觉的预期过程中机体 并不存在伤害性刺激参与 ,它的过程更趋向于机体 不愉快回忆的提取和认知加工。中枢极有可能是在 接受外界提示信息后 ,在杏仁核产生潜意识的评价 , 提取相关的厌恶性回忆 ,继而将评价结果上传到大 脑皮层 ,再通过具有认知功能的内侧前额叶等发出 下行调控信号 ( top2down effect) ,经前扣带皮层 ,岛 叶 ,再返回到杏仁核引起恐惧或焦虑的情绪。前者 激活中脑导水管周围灰质 ,脑干网状结构中的抗伤 害系统产生镇痛作用 ;后者则通过下丘脑调节自主 神经系统 ,使机体处于对内、外环境变化高度紧张的 状态 ,易化对体感刺激的感受能力 ,产生痛感觉增强 或痛敏。预期作用在健康机体可以作为对危险信息 的警示信号 ,但对慢性痛病人来说 ,随着疼痛时间的 延长 ,这种联系被长期强化可能引起局部神经回路 的可塑性变化 ,使机体将非伤害性的条件错误地作 为痛觉预期信号 ,变成心因性疼痛 ,对病人的精神和 身体造成更大压力。 由于目前的影像学技术仍存在时间、空间分辨 率较低等缺陷 ,我们对于痛觉预期的神经回路 ,特别 是皮层下相关脑区的功能特点的了解依然很欠缺 , 也无法具体描绘各个脑区之间是如何协同作用 ,将 简单的预期信号编码为痛相关信息引发更加复杂的 反应。未来研究将重点着眼于确定痛觉预期对疼痛 的感觉辨别和情绪反应的作用 ,考察不同程度、不同 形式的预期如何影响大脑对痛觉刺激的感知和对伤 害性刺激所产生的情绪反应 ,以及在疼痛持续存在 (如慢性痛 )时这种更为确定的预期怎样影响痛觉 的编码过程。这些研究将有助于更加深入地阐明痛 觉的调控机制 ,并有助于指导临床疼痛的治疗 ,具有 重要的理论和实际意义。 参 考 文 献 1 Rhudy JL, Meagher MW. Fear and anxiety: divergent effects on human pain thresholds. Pain, 2000, 84 : 65 ～ 75. 2 Rainville P, Duncan GH, Price DD, et al. Pain affect enco2 ded in human anterior cingulate but not somatosensory cor2 tex. Science, 1997, 277 : 968 ～ 971. 3 W ager TD, Rilling JK, Smith EE, et al. Placebo2induced changes in FMR I in the anticipation and experience of pain. Science, 2004, 303 : 1162 ～ 1167. 4 Porro CA, Baraldi P, Pagnoni G, et al. Does anticipation of pain affect cortical nocicep tive systems? J Neurosci, 2002, 22 : 3206 ～ 3214. 5 Simp son JR Jr, D revetsWC, SnyderAZ, et al. Emotion2in2 duced changes in human medial p refrontal cortex: II. During anticipatory anxiety. Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98 : 688 ～ 693. 6 A rntzA, D reessen L, Merckelbach H. A ttention, not anxie2 ty, influence pain. Behav Res Ther, 1991, 29 : 41 ～ 50. 7 L ichtman AH, Fanselow MS. Op ioid and nonop ioid condi2 tional analgesia: the role of sp inal op ioid, noradrenergic, and serotonergic systems. BehavNeurosci, 1991, 105 : 687 ～ 698. 8 PloghausA, Tracey I, Gati JS, et al. D issociating pain from its anticipation in the human brain. Science, 1999, 284 : 1979 ～ 1981. 9 Tracey I, Ploghaus A, Gati JS, et al. Imaging attentional modulation of pain in the periaqueductal gray in humans. J Neurosci, 2002, 22 : 2748 ～ 2752. 10 Ploghaus A, Becerra L, Borras C, et al. Neural circuitry underlying pain modulation: expectation, hypnosis, p lace2 bo. Trends Cogn Sci, 2003, 7 : 197 ～ 200. · 233 · 生理科学进展 2005年第 36卷第 4期