第15卷第3期2017年6月 动力学与控制学报 Vol. 15 No. 3 1672-65532017/15(3)27910 JOURNAL OF DYNAMICS AND CONTROL Jun.2017 动力学与生命科学的交叉研究进展综述 贾祥宇吴禹 (浙江大学航空航天学院工程力学系,杭州31002 摘要随着各学科的不断交叉融合,动力学已广泛应用于生命科学.根据生命科学的研究对象进行分类,对 动力学的理论方法在不同尺度生物系统上的应用做了回顾与总结,重点阐述了近年来的相关研究进展.未 来的发展趋势在于动力学理论方法与生物学实验的有机结合,不仅可以利用动力学既有的方法研究和解决 生命科学问题,也应当针对生命科学所提出的难题发展新的动力学方法,拓展与深化理论研究 关键词生命科学,动力学,生物系统 DOI:10.6052/16726553-2017037 引言 描述;传染病的爆发与传播、人类神经网络的某些 现象以及生物进化论的规律、种群遗传基因频率的 随着人们对生命现象研究的深入,问题的复杂变化等用动力学的方法来描述,均得到了很有说服 度日益提高,异质性愈发突出,单靠传统的定性研力的结论.本文针对生命科学中的不同研究领域 究已经不能解决生命科学提出的难题,生命科学正(如种群生态学、细胞和分子生物学以及病毒学 处在由定性研究向定量研究转变的时期.与此同等),对动力学的应用进行了回顾总结,对当前动力 时,生命科学中的一些非线性特性和现象也日益引学与生命科学交叉研究中的机遇及未来的发展方 起动力学领域学者的关注,借助非线性动力学理论向提出了展望.不仅可以利用动力学既有的方法研 的新成果,将定性分析和数值模拟方法相结合,得究和解决生命科学的问题,也可以针对生命科学提 以对生命科学问题的动力学性质进行全面研究,从出的问题,发展新的动力学方法,并与生物实验有 而更好地揭示生命现象的变化规律,达到对生命科机结合,进行更为深入的研究 学问题的解释和预测,进而达到控制的目的 目前,动力学与控制理论和方法已大量应用于 1种群动力学 研究生命科学问题,在研究涉及个体或群体,细胞 动力学理论及方法在种群动力学的应用起步 乃至分子水平的各类生命现象时,建立起可以描述较早,发展较为成熟2),主要包括生态学和传染病 这些现象的动力学模型,并结合大量实验与统计数学两个方面 据来决定变量的选取和参数的确定.具体说来,动 对于生态系统中种群的动力学演化过程(生 力学方法已广泛应用于生态、种群、流行病、基因表死、竞争相克关系、扩散迁移过程等),动力学模型 达、神经网络等领域.如:生态学中种群与环境、种通常可以表达出真实的生态系统或生态过程的动 群之间的相互作用可以用种群动力学的理论方法态定量关系.具体可以应用于生物资源最优管理, 解释( Logistic方程描述种群增长, Lotka- olterra方有害生物综合治理,如牧场改良、森林管理、害虫控 程描述具有捕食关系的两个种群的增长规律等);制、微生物培养等方面 生物分子、细胞间的相互作用,以及细胞的增长规 传染病学中的疾病传播机制可以看作是由种 律的动力学演化属于细胞动力学的范畴;分子之间群的疾病状态构成的模型21.动力学在传染病学上 化学反应的动力学规律可以用化学反应动力学来的应用,是通过对疟疾、流感、口蹄疫等传染病的传 17-04-28收到第1稿,2017405405收到修改稿 申国家自然科学基金资助项目(11402227,11621062,11432012)、中央高校基本科研业务费(2015QNA4034)和青年千人计划启动基金 十通讯作者 E-mail:yw@ zju. edu.c
书 第 １５卷第 ３期 ２０１７年 ６月 １６７２６５５３／２０１７／１５⑶／２７９１０ 动 力 学 与 控 制 学 报 ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＤＹＮＡＭＩＣＳＡＮＤＣＯＮＴＲＯＬ Ｖｏｌ．１５Ｎｏ．３ Ｊｕｎ．２０１７ ２０１７０４２８收到第 １稿，２０１７０５０５收到修改稿． 国家自然科学基金资助项目（１１４０２２２７，１１６２１０６２，１１４３２０１２）、中央高校基本科研业务费（２０１５ＱＮＡ４０３４）和青年千人计划启动基金 通讯作者 Ｅｍａｉｌ：ｙｗｕ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ 动力学与生命科学的交叉研究进展综述 贾祥宇 吴禹 （浙江大学航空航天学院工程力学系，杭州 ３１００２７） 摘要 随着各学科的不断交叉融合，动力学已广泛应用于生命科学．根据生命科学的研究对象进行分类，对 动力学的理论方法在不同尺度生物系统上的应用做了回顾与总结，重点阐述了近年来的相关研究进展．未 来的发展趋势在于动力学理论方法与生物学实验的有机结合，不仅可以利用动力学既有的方法研究和解决 生命科学问题，也应当针对生命科学所提出的难题发展新的动力学方法，拓展与深化理论研究． 关键词 生命科学， 动力学， 生物系统 ＤＯＩ： １０．６０５２／１６７２６５５３２０１７０３７ 引言 随着人们对生命现象研究的深入，问题的复杂 度日益提高，异质性愈发突出，单靠传统的定性研 究已经不能解决生命科学提出的难题，生命科学正 处在由定性研究向定量研究转变的时期．与此同 时，生命科学中的一些非线性特性和现象也日益引 起动力学领域学者的关注，借助非线性动力学理论 的新成果，将定性分析和数值模拟方法相结合，得 以对生命科学问题的动力学性质进行全面研究，从 而更好地揭示生命现象的变化规律，达到对生命科 学问题的解释和预测，进而达到控制的目的． 目前，动力学与控制理论和方法已大量应用于 研究生命科学问题，在研究涉及个体或群体，细胞 乃至分子水平的各类生命现象时，建立起可以描述 这些现象的动力学模型，并结合大量实验与统计数 据来决定变量的选取和参数的确定．具体说来，动 力学方法已广泛应用于生态、种群、流行病、基因表 达、神经网络等领域．如：生态学中种群与环境、种 群之间的相互作用可以用种群动力学的理论方法 解释（Ｌｏｇｉｓｔｉｃ方程描述种群增长，ＬｏｔｋａＶｏｌｔｅｒｒａ方 程描述具有捕食关系的两个种群的增长规律等）； 生物分子、细胞间的相互作用，以及细胞的增长规 律的动力学演化属于细胞动力学的范畴；分子之间 化学反应的动力学规律可以用化学反应动力学来 描述；传染病的爆发与传播、人类神经网络的某些 现象以及生物进化论的规律、种群遗传基因频率的 变化等用动力学的方法来描述，均得到了很有说服 力的结论［１］ ．本文针对生命科学中的不同研究领域 （如种群生态学、细胞和分子生物学以及病毒学 等），对动力学的应用进行了回顾总结，对当前动力 学与生命科学交叉研究中的机遇及未来的发展方 向提出了展望．不仅可以利用动力学既有的方法研 究和解决生命科学的问题，也可以针对生命科学提 出的问题，发展新的动力学方法，并与生物实验有 机结合，进行更为深入的研究． １ 种群动力学 动力学理论及方法在种群动力学的应用起步 较早，发展较为成熟［２］ ，主要包括生态学和传染病 学两个方面． 对于生态系统中种群的动力学演化过程（生 死、竞争相克关系、扩散迁移过程等），动力学模型 通常可以表达出真实的生态系统或生态过程的动 态定量关系．具体可以应用于生物资源最优管理， 有害生物综合治理，如牧场改良、森林管理、害虫控 制、微生物培养［３］ 等方面［１］ ． 传染病学中的疾病传播机制可以看作是由种 群的疾病状态构成的模型［２］ ．动力学在传染病学上 的应用，是通过对疟疾、流感、口蹄疫等传染病的传
动力学与控制学报 2017年第15卷 播机制、流行规律及控制策略等方面的研究,建立等[.尽管时变系统的复杂性远远超过定常系统, 能反映疾病发展变化过程和传播规律的动力学模但对于时变环境生态系统模型的硏究很有必要.物 型,从而预测疾病发展趋势,寻找到预防、控制的最种与环境之间的相互作用往往是非线性的, robert 优策略,为防治决策提供理论依据 M.May等提出了一种时间序列方法{1来追踪 11生态学 检测生态系统物种间的非线性相互作用,以阐明其 在生态学发展过程中,用于统计人口数的Mal-产生的潜在机理.这对合理的资源管理有着重要借 hus人口增长模型(1798)是单种群模型的典型例鉴意义,如不同的捕捞策略会改变可开发鱼群的动 子.不考虑环境因素,种群将呈指数增长趋势. 力学基本性质,进而导致系统的不稳定性.针对 dN(t) =rN(t) 生态系统中的物种数量以及灭绝率逐年提高的现 象, Robert m.May综合考虑了栖息地结构、环境变 N(Lo)=No (1)化等因素来分析其原因叫 此方程的解 (二)时滞 时滞现象也普遍存在于生态系统中15,其来 考虑到环境资源的有限性, Verhulst建立的源有食物供应、消化、移民扩散、成熟期等因素,引 giti模型则更为适用21 入时滞因素,系统的特性也会发生显著变化,动力 dN(u=N(1)(1-k (3)学行为也更加丰富.常用时滞微分方程来刻画时 滞现象,徐鉴在文献中对生态学中的不同类型 通常种群增长不只受环境因素影响,不同种群 的时滞动力学研究进行了总结 Robert M.May1 之间的相互作用以及种群自身结构也会对种群密 提出种群密度变化对于增长率的影响效应都不是 度产生重要影响.考虑种群间相互作用关系的二 瞬时发生而是有时间延迟的,不仅依赖当前的状 维、三维动力学模型可以描述生态系统中真实存在 态,而且还依赖过去的状态.针对自然界中种群发 的几个物种间的竞争捕食或是共生关系20世展的时滞现象, Hutchinson'构造出时滞 Logistic 纪20年代, Lotka和 Volterra建立了描述两种鱼类 模型,方程如下 消涨规律的两维一阶常微分方程模型,该模型也被 dN(t) 称为“伏尔特拉捕食模型”,这一模型后来在病虫 =rN( 害防治等领域对人类的生产活动起到了重要作用 wrgh43研究了该方程中时滞对解稳定性的 考虑到种群结构包括年龄结构和空间结构等的影响 Gurney等提出的 Nicholson's果蝇模型[),利 影响,最早由 Levin提出集合种群(泛种群)的概用全局Hopf分支理论研究其周期解的全局性 念, Hanski在 Levin的基础上考虑到环境的异质质),其他应用还包括利用 Lyapunov第二方法 性及空间结构的不均匀性,这与传染病学中的仓室和分支理论等研究 Adimy21提出的多时滞造血干 模型类似,还可以进行动态模型的混沌分析 细胞模型.黄刚2等人作了关于非线性时滞微 值得注意的是,实际生态系统中存在一些特殊分方程全局稳定性的研究 的现象和性质,比如时变、时滞、随机、脉冲等,这些(三)随机 在动力学分析时也是需要考虑的重要因素 现实环境中总存在随机因素的影响,种群规模 (一)时变 很大时,这些影响小到可以忽略,确定性模型适用 硏究表明物种间以及物种与环境之间的相互但如果种群规模很小,偶然因素的影响不可忽略, 作用不是恒定不变的,而是随着生态系统转向新的此时随机性模型更为适用2,徐伟等人研究了噪声 状态而变化,自然界中存在许多周期现象,如昼和生存环境对捕食系统的影响以及两个竞争种 夜以及四季的周期性变化等,环境的变化会引起生群的随机动力学演化201 物种群随之变化,例如鱼群数量与海洋环境及种群(四)脉冲 本身稳定性的变化密切相关,沙漠中的小型哺 许多生命现象不能完全用连续动力系统来描 乳动物之间的竞争随着降雨量的变化而改变述,如 Malthus和 verhulst4建立的微分方程在遇
动 力 学 与 控 制 学 报 ２０１７年第 １５卷 播机制、流行规律及控制策略等方面的研究，建立 能反映疾病发展变化过程和传播规律的动力学模 型，从而预测疾病发展趋势，寻找到预防、控制的最 优策略，为防治决策提供理论依据． １．１ 生态学 在生态学发展过程中，用于统计人口数的 Ｍａｌ ｔｈｕｓ人口增长模型（１７９８）是单种群模型的典型例 子．不考虑环境因素，种群将呈指数增长趋势． ｄＮ（ｔ） ｄｔ ＝ｒＮ（ｔ） Ｎ（ｔ０）＝Ｎ０ （１） 此方程的解： Ｎ（ｔ）＝Ｎ０ｅｒ（ｔ－ｔ０） （２） 考虑到环境资源的有限性，Ｖｅｒｈｕｌｓｔ建立的 Ｌｏｇｉｓｔｉｃ模型则更为适用［２］ ． ｄＮ（ｔ） ｄｔ ＝ｒＮ（ｔ）１－Ｎ（ｔ） ( ｋ ) （３） 通常种群增长不只受环境因素影响，不同种群 之间的相互作用以及种群自身结构也会对种群密 度产生重要影响．考虑种群间相互作用关系的二 维、三维动力学模型可以描述生态系统中真实存在 的几个物种间的竞争、捕食或是共生关系［４］ ．２０世 纪 ２０年代，Ｌｏｔｋａ和 Ｖｏｌｔｅｒｒａ建立了描述两种鱼类 消涨规律的两维一阶常微分方程模型，该模型也被 称为“伏尔特拉捕食模型”，这一模型后来在病虫 害防治等领域对人类的生产活动起到了重要作用． 考虑到种群结构［５］包括年龄结构和空间结构等的 影响，最早由 Ｌｅｖｉｎ［６］ 提出集合种群（泛种群）的概 念，Ｈａｎｓｋｉ［７］ 在 Ｌｅｖｉｎ的基础上考虑到环境的异质 性及空间结构的不均匀性，这与传染病学中的仓室 模型类似，还可以进行动态模型的混沌分析［８］ ． 值得注意的是，实际生态系统中存在一些特殊 的现象和性质，比如时变、时滞、随机、脉冲等，这些 在动力学分析时也是需要考虑的重要因素． （一）时变 研究表明物种间以及物种与环境之间的相互 作用不是恒定不变的，而是随着生态系统转向新的 状态而变化［９］ ，自然界中存在许多周期现象，如昼 夜以及四季的周期性变化等，环境的变化会引起生 物种群随之变化，例如鱼群数量与海洋环境及种群 本身稳定性的变化密切相关［１０］ ，沙漠中的小型哺 乳动物 之 间 的 竞 争 随 着 降 雨 量 的 变 化 而 改 变 等［１１］ ．尽管时变系统的复杂性远远超过定常系统， 但对于时变环境生态系统模型的研究很有必要．物 种与环境之间的相互作用往往是非线性的，Ｒｏｂｅｒｔ Ｍ．Ｍａｙ［９］ 等提出了一种时间序列方法［１２，１３］ 来追踪 检测生态系统物种间的非线性相互作用，以阐明其 产生的潜在机理．这对合理的资源管理有着重要借 鉴意义，如不同的捕捞策略会改变可开发鱼群的动 力学基本性质，进而导致系统的不稳定性［１０］ ．针对 生态系统中的物种数量以及灭绝率逐年提高的现 象，ＲｏｂｅｒｔＭ．Ｍａｙ综合考虑了栖息地结构、环境变 化等因素来分析其原因［１４］ ． （二）时滞 时滞现象也普遍存在于生态系统中［１５］ ，其来 源有食物供应、消化、移民扩散、成熟期等因素，引 入时滞因素，系统的特性也会发生显著变化，动力 学行为也更加丰富［１］ ．常用时滞微分方程来刻画时 滞现象，徐鉴在文献［１６］中对生态学中的不同类型 的时滞动力学研究进行了总结．ＲｏｂｅｒｔＭ．Ｍａｙ［１７］ 提出种群密度变化对于增长率的影响效应都不是 瞬时发生而是有时间延迟的，不仅依赖当前的状 态，而且还依赖过去的状态．针对自然界中种群发 展的时滞现象，Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ［１８］构造出时滞 Ｌｏｇｉｓｔｉｃ 模型，方程如下： ｄＮ（ｔ） ｄｔ ＝ｒＮ（ｔ）１－Ｎ（ｔ－τ） ( ｋ ) （４） Ｗｒｉｇｈｔ［１５］研究了该方程中时滞对解稳定性的 影响．Ｇｕｒｎｅｙ等提出的 Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ′ｓ果蝇模型［１９］ ，利 用全局 Ｈｏｐｆ分支理论研究其周期解的全局性 质［２０，２１］ ，其他应用还包括利用 Ｌｙａｐｕｎｏｖ第二方法 和分支理论等研究 Ａｄｉｍｙ［２２］提出的多时滞造血干 细胞模型［２３］ ．黄刚［２４］ 等人作了关于非线性时滞微 分方程全局稳定性的研究． （三）随机 现实环境中总存在随机因素的影响，种群规模 很大时，这些影响小到可以忽略，确定性模型适用． 但如果种群规模很小，偶然因素的影响不可忽略， 此时随机性模型更为适用［２］ ，徐伟等人研究了噪声 和生存环境对捕食系统的影响［２５］ 以及两个竞争种 群的随机动力学演化［２６］ ． （四）脉冲 许多生命现象不能完全用连续动力系统来描 述，如 Ｍａｌｔｈｕｓ和 Ｖｅｒｈｕｌｓｔ［４］建立的微分方程在遇 ２８０
3期 贾祥宇等:动力学与生命科学的交叉研究进展综述 到世代不重叠系统的情况如季节性产卵的鱼类和基本方程如下 季节性迁移的鸟类时便不再适用,此时离散模型更 ds_ -asI+y R 为适合生态系统的许多现象都可以用脉冲微分方 程来刻画,如前文提到的渔业养殖与农业森林管理 dI dt (6) 中的收获、投放和种植等对生物种群的控制都是 种脉冲现象 此外,应用复杂网络的相关理论分析生态学也 SEIR模型则可以用来刻画具有潜伏态的疾病 是一大热点,如生物系统中群体内相互作用网络的比如季节性感冒在传染病开始阶段的过程可以用 研究,包括食物链,传染病以及细胞中的蛋白网络、随机模型来刻画,随机分岔过程模型可以较好地描 神经元网络等,对此, Robert m.May作了详细的述传染病的初始阶段疾病的爆发与否另外对应不 回顾与展望. 同免疫策略有不同的模型,比如脉冲免疫SIR传染 1.2传染病学 病模型,脉冲式的预防接种,考虑感染、移除等均为 传染病学可以看作种群在疾病状态下表现种概率事件的随机SIR传染病模型等,关于不同类型 群结构的一个例子.不同人群对传染病具有不同的模型比较见表1.目前关于传染病的数学建模方 的响应传染病动力学研究的重点是寻找疾病消失法通常有三种2,包括统计学方法,涉及时间和空 的临界值,即研究无病平衡点、地方病平衡点的稳间的动力学模型及机器学习方法如元胞自动机模 定性以及传染病周期振荡的条件 型等 关于疾病的传播模型可分为传染病模型和地 表1不同疾病传播模型 方病模型.人们对传染病的动力学模型研究,最早 Table 1 Different epidem 可追溯到1911年R.Ross提出的针对疟疾传播的 Property 数学模型.随后 Kermack和 Mckendrick构造了著名 Susceptible population will not change state once infected 的SIR仓室模型.根据疾病传播方式(病毒、细 菌、媒介)和人群的一些特性(感染性,传染性等) Individuals are infected or recovered by chance 可大致将模型分为I模型,SS模型,SIR模型 SIRS模型以及SIR模型.SIR基本模型建立在同 质混合的假设基础上,即假设人群中的所有个体地 位相等,易感者独立随机抽取.SIR模型中人群分 为三类,分别为易感者(S),染病者(1)以及移除者s (R),其中易感者无传染性,有被感染的可能;染病 者有传染性;移除者(免疫人群)无传染性,也不会 ne period is limited. 再被感染.SIR模型基本方程如下: SIER B 1-y→R 山业d The disease has a latent state 复杂网络在生命科学中的一个主要应用便是 疾病传播动力学,另一个在神经网络中的应用会在 与之对应的S模型描述易感者被感染恢复下一部分提到3.1998年Wat与 Strogatz首 健康后没有获得免疫力的情形,通常通过病毒引起次提出了介于规则网络和随机网络之间的小世界 的疾病是SIR型,由细菌引起的是S型若移除网络, Barabasi和 Albert随后提出无标度网络.通过 者还存在一定概率失去免疫力则为SIRS模型,用对不同网络进行比较,研究表明相比于规则网络 来描述免疫期或免疫能力有限的情况.SRS模型无标度网络更易于传播.研究复杂网络上的流
第 ３期 贾祥宇等：动力学与生命科学的交叉研究进展综述 到世代不重叠系统的情况如季节性产卵的鱼类和 季节性迁移的鸟类时便不再适用，此时离散模型更 为适合．生态系统的许多现象都可以用脉冲微分方 程来刻画，如前文提到的渔业养殖与农业森林管理 中的收获、投放和种植等对生物种群的控制都是一 种脉冲现象． 此外，应用复杂网络的相关理论分析生态学也 是一大热点，如生物系统中群体内相互作用网络的 研究，包括食物链，传染病以及细胞中的蛋白网络、 神经元网络等，对此，ＲｏｂｅｒｔＭ．Ｍａｙ［１７］作了详细的 回顾与展望． １．２ 传染病学 传染病学可以看作种群在疾病状态下表现种 群结构的一个例子［２］ ．不同人群对传染病具有不同 的响应．传染病动力学研究的重点是寻找疾病消失 的临界值，即研究无病平衡点、地方病平衡点的稳 定性以及传染病周期振荡的条件． 关于疾病的传播模型可分为传染病模型和地 方病模型．人们对传染病的动力学模型研究，最早 可追溯到 １９１１年 Ｒ．Ｒｏｓｓ提出的针对疟疾传播的 数学模型．随后 Ｋｅｒｍａｃｋ和 Ｍｃｋｅｎｄｒｉｃｋ构造了著名 的 ＳＩＲ仓室模型［２７］ ．根据疾病传播方式（病毒、细 菌、媒介）和人群的一些特性（感染性，传染性等） 可大致将模型分为 ＳＩ模型，ＳＩＳ模型，ＳＩＲ模型， ＳＩＲＳ模型以及 ＳＥＩＲ模型．ＳＩＲ基本模型建立在同 质混合的假设基础上，即假设人群中的所有个体地 位相等，易感者独立随机抽取．ＳＩＲ模型中人群分 为三类，分别为易感者（Ｓ），染病者（Ｉ）以及移除者 （Ｒ），其中易感者无传染性，有被感染的可能；染病 者有传染性；移除者（免疫人群）无传染性，也不会 再被感染．ＳＩＲ模型基本方程如下： ｄＳ ｄｔ＝－αＳＩ ｄＩ ｄｔ＝αＳＩ－βＩ ｄＲ ｄｔ＝βＩ （５） 与之对应的 ＳＩＳ模型描述易感者被感染恢复 健康后没有获得免疫力的情形，通常通过病毒引起 的疾病是 ＳＩＲ型，由细菌引起的是 ＳＩＳ型．若移除 者还存在一定概率失去免疫力则为 ＳＩＲＳ模型，用 来描述免疫期或免疫能力有限的情况．ＳＩＲＳ模型 基本方程如下： ｄＳ ｄｔ＝－αＳＩ＋γＲ ｄＩ ｄｔ＝αＳＩ－βＩ ｄＲ ｄｔ＝βＩ－γＲ （６） ＳＥＩＲ模型则可以用来刻画具有潜伏态的疾病 比如季节性感冒．在传染病开始阶段的过程可以用 随机模型来刻画，随机分岔过程模型可以较好地描 述传染病的初始阶段疾病的爆发与否．另外对应不 同免疫策略有不同的模型，比如脉冲免疫 ＳＩＲ传染 病模型，脉冲式的预防接种，考虑感染、移除等均为 概率事件的随机 ＳＩＲ传染病模型等，关于不同类型 的模型比较见表 １．目前关于传染病的数学建模方 法通常有三种［２８］ ，包括统计学方法，涉及时间和空 间的动力学模型及机器学习方法如元胞自动机模 型等［２９］ ． 表 １ 不同疾病传播模型 Ｔａｂｌｅ１ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｐｉｄｅｍｉｃｓｐｒｅａｄｉｎｇｍｏｄｅｌｓ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＳＩ Ｓ→ α Ｉ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｗｉｌｌｎｏｔｃｈａｎｇｅｓｔａｔｅｏｎｃｅｉｎｆｅｃｔｅｄ． ＳＩＳ Ｉ→ β Ｓ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓａｒｅｉｎｆｅｃｔｅｄｏｒｒｅｃｏｖｅｒｅｄｂｙｃｈａｎｃｅ． ＳＩＲ Ｓ→ α Ｉ Ｉ→ β Ｒ Ｒｅｃｏｖｅｒｅｄｏｎｅｏｂｔａｉｎｓｉｍｍｕｎｉｔｙｂｙｃｈａｎｃｅ． ＳＩＲＳ Ｓ→ α Ｉ Ｉ→ β Ｒ Ｒ→ γ Ｓ Ｉｍｍｕｎｉｔｙｏｒｉｍｍｕｎｅｐｅｒｉｏｄｉｓｌｉｍｉｔｅｄ． ＳＩＥＲ Ｓ→ α Ｅ Ｅ→ β Ｉ Ｉ→ γ Ｒ Ｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｈａｓａｌａｔｅｎｔｓｔａｔｅ． 复杂网络在生命科学中的一个主要应用便是 疾病传播动力学，另一个在神经网络中的应用会在 下一部分提到［３０－３３］ ．１９９８年 Ｗａｔｔｓ与 Ｓｔｒｏｇａｔｚ［３４］ 首 次提出了介于规则网络和随机网络之间的小世界 网络，Ｂａｒａｂａｓｉ和 Ａｌｂｅｒｔ随后提出无标度网络．通过 对不同网络进行比较，研究表明相比于规则网络， 无标度网络更易于传播［３５］ ．研究复杂网络上的流 ２８１
动力学与控制学报 2017年第15卷 的各个节点上,传染关系通过边进行,传染效率由<,4 行病传播通常采用的基本假设是:个体在复杂网络相互作用,从而由数据出发构建出各种生物网 传染率A决定传染疾病的爆发与否取决于“阈2.1神经动力学 值”的大小,也是评估控制策略的关键指标21.Ma 动力学在神经动力学上的应用主要是研究神 指出有限规模网络存在流行阈值,流行病的传播阈经系统的放电活动和信息行为.用非线性动力学的 值Ac与网络系统的尺寸(节点数)有密切的联系.方法来探索神经元的放电活动和信息传递,以及由 目前大部分理论将网络系统的尺寸看作无限大.对大量神经元构成的高维数、多层次、多时间尺度和 大尺寸网络系统,传播概率大于传播阈值,则受感多功能的复杂信息网络结构的性质,在神经生理 染人数将占一个有限大小的比例,即传染病会爆发学、生物智能控制等方面也有广泛的应用前景.目 且持续地存在,否则将呈现指数衰减,逐渐趋近于前,随着新型电生理技术和分子生物学方法的出 零而真实网络由有限个体组成,不符合系统尺寸现,对于神经系统的生理学研究取得重要成果,将 无限大这个假设.不同的真实系统具有不同的大小研究尺度推向细胞和分子水平,使得人们对神经系 且其尺寸也将随时间在演化,因此,在不同的复杂统的生理结构、神经信号发生和传导的电生理过 网络上研究流行病传播阈值的有限尺度效应,对于程、运转方式和功能特性等都有了全新的认识 预测复杂体系中传染病的爆发和流行等行为的发 神经元的基本结构是神经元,其放电活动涉及 生有十分重要的意义.此外,研究表明网络结构对复杂的物理化学过程,表现出丰富的非线性动力学 传染病的传播也会产生关键影响 行为.神经系统整体由数目众多的神经元组成,各 国内学者陈关荣、刘曾荣、周涛等人也对复杂个神经元之间通过电突触和化学突触紧密联系,形 网络在传染病学中的应用作了许多有意义的研成一个具有高维数、多层次、多时间尺度、多功能的 究奶,陈关荣对传染介质中的SS模型进行分复杂信息网络结构,从而导致复杂的网络动力学行 析,刘曾荣将网络结构与疾病性质结合起来,对为,对神经系统的放电活动和信息行为的研究提出 在非均匀介质传播下SIR型传染病模型的异构网了一系列崭新的问题.20世纪50年代以来,神经 络传播进行了研究许勇对复杂流行病学模型科学家提出了一些神经电生理模型,基于实验结 的混沌现象进行研究,黄刚“研究了具有非线性果,1952年 Hodgkin和 Huxley发表了著名的HH 发生率的疾病传播动力学模型在时滞因素下的全模型,建立了四个变量的耦合非线性常微分方程模 局稳定性. 型,这也是神经动力学的基础理论模型,具体方程 2细胞和分子生物学 如下 Cm=gKn(VK-V)+gNa h(VNa-v)+ 细胞和分子生物学是生命科学中最重要并且 发展最迅速的学科之一细胞生物学研究的是构成 生命的所有细胞,分子生物学主要致力于对细胞中 (v)(l-m)-B (v) 不同系统之间相互作用的理解,包括分子生物学中 心法则描述的DNA、RNA和蛋白质生物合成之间 =a (v)-B,(vh 的关系,以及了解它们之间的相互作用是如何被调 控的细胞、分子之间的复杂作用关系,包括神经系 dia,(n)(1-n)-B,(mn(n) 统、生化反应、新陈代谢、细胞周期调节、基因调控 在此基础上, Morris- Lecar模型(1981)是对HH 及蛋白质相互作用等.通过对细胞、分子等相互作模型的简化;HR模型(1982)是FHN模型的推广, 用关系进行建模与分析,研究其动力学特性和机便于神经元网络的分析计算此外,还有在原有Na 理,可应用于生理学、免疫学、遗传学等诸多方面.离子和K离子的基础上,增加考虑Ca离子通道的 方面,由复杂性理论发现复杂网络是研究大三维Chay模型等{1.目前神经动力学的研究正在 量相互作用客体的有效建模工具;另一方面,生命从分子与细胞层面的微观,到神经元的局部作用与 现象从系统层面研究需要考虑大量生物分子间的脑的整体结构的介观,再到认知、控制的宏观,在不
动 力 学 与 控 制 学 报 ２０１７年第 １５卷 行病传播通常采用的基本假设是：个体在复杂网络 的各个节点上，传染关系通过边进行，传染效率由 传染率 λ决定．传染疾病的爆发与否取决于“阈 值”的大小，也是评估控制策略的关键指标［２］ ．Ｍａｙ 指出有限规模网络存在流行阈值，流行病的传播阈 值 λｃ与网络系统的尺寸（节点数）有密切的联系． 目前大部分理论将网络系统的尺寸看作无限大．对 大尺寸网络系统，传播概率大于传播阈值，则受感 染人数将占一个有限大小的比例，即传染病会爆发 且持续地存在，否则将呈现指数衰减，逐渐趋近于 零．而真实网络由有限个体组成，不符合系统尺寸 无限大这个假设．不同的真实系统具有不同的大小 且其尺寸也将随时间在演化，因此，在不同的复杂 网络上研究流行病传播阈值的有限尺度效应，对于 预测复杂体系中传染病的爆发和流行等行为的发 生有十分重要的意义．此外，研究表明网络结构对 传染病的传播也会产生关键影响［３６］ ． 国内学者陈关荣、刘曾荣、周涛等人也对复杂 网络在传染病学中的应用作了许多有意义的研 究［３７］ ，陈关荣［３８］ 对传染介质中的 ＳＩＳ模型进行分 析，刘曾荣［３９］ 将网络结构与疾病性质结合起来，对 在非均匀介质传播下 ＳＩＲ型传染病模型的异构网 络传播进行了研究．许勇［４０］对复杂流行病学模型 的混沌现象进行研究，黄刚［４１］研究了具有非线性 发生率的疾病传播动力学模型在时滞因素下的全 局稳定性． ２ 细胞和分子生物学 细胞和分子生物学是生命科学中最重要并且 发展最迅速的学科之一．细胞生物学研究的是构成 生命的所有细胞，分子生物学主要致力于对细胞中 不同系统之间相互作用的理解，包括分子生物学中 心法则描述的 ＤＮＡ、ＲＮＡ和蛋白质生物合成之间 的关系，以及了解它们之间的相互作用是如何被调 控的．细胞、分子之间的复杂作用关系，包括神经系 统、生化反应、新陈代谢、细胞周期调节、基因调控 及蛋白质相互作用等．通过对细胞、分子等相互作 用关系进行建模与分析，研究其动力学特性和机 理，可应用于生理学、免疫学、遗传学等诸多方面． 一方面，由复杂性理论发现复杂网络是研究大 量相互作用客体的有效建模工具；另一方面，生命 现象从系统层面研究需要考虑大量生物分子间的 相互作用，从而由数据出发构建出各种生物网 络［４２］ ． ２．１ 神经动力学 动力学在神经动力学上的应用主要是研究神 经系统的放电活动和信息行为．用非线性动力学的 方法来探索神经元的放电活动和信息传递，以及由 大量神经元构成的高维数、多层次、多时间尺度和 多功能的复杂信息网络结构的性质，在神经生理 学、生物智能控制等方面也有广泛的应用前景．目 前，随着新型电生理技术和分子生物学方法的出 现，对于神经系统的生理学研究取得重要成果，将 研究尺度推向细胞和分子水平，使得人们对神经系 统的生理结构、神经信号发生和传导的电生理过 程、运转方式和功能特性等都有了全新的认识［４３］ ． 神经元的基本结构是神经元，其放电活动涉及 复杂的物理化学过程，表现出丰富的非线性动力学 行为．神经系统整体由数目众多的神经元组成，各 个神经元之间通过电突触和化学突触紧密联系，形 成一个具有高维数、多层次、多时间尺度、多功能的 复杂信息网络结构，从而导致复杂的网络动力学行 为，对神经系统的放电活动和信息行为的研究提出 了一系列崭新的问题．２０世纪 ５０年代以来，神经 科学家提出了一些神经电生理模型，基于实验结 果，１９５２年 Ｈｏｄｇｋｉｎ和 Ｈｕｘｌｅｙ发表了著名的 ＨＨ 模型，建立了四个变量的耦合非线性常微分方程模 型，这也是神经动力学的基础理论模型，具体方程 如下： Ｃｍ ｄＶ ｄｔ＝ｇＫｎ４ （ＶＫ －Ｖ）＋ｇＮａｍ３ ｈ（ＶＮａ－Ｖ）＋ ｇＬ（ＶＬ－Ｖ）＋Ｉ ｄｍ ｄｔ＝αｍ（Ｖ）（１－ｍ）－βｍ（Ｖ）ｍ （７） ｄｈ ｄｔ＝αｈ（Ｖ）－βｎ（Ｖ）ｈ ｄｎ ｄｔ＝αｎ（Ｖ）（１－ｎ）－βｎ（Ｖ）ｎ（Ｖ） 在此基础上，ＭｏｒｒｉｓＬｅｃａｒ模型（１９８１）是对 ＨＨ 模型的简化；ＨＲ模型（１９８２）是 ＦＨＮ模型的推广， 便于神经元网络的分析计算．此外，还有在原有 Ｎａ 离子和 Ｋ离子的基础上，增加考虑 Ｃａ离子通道的 三维 Ｃｈａｙ模型等［４４］ ．目前神经动力学的研究正在 从分子与细胞层面的微观，到神经元的局部作用与 脑的整体结构的介观，再到认知、控制的宏观，在不 ２８２
3期 贾祥宇等:动力学与生命科学的交叉研究进展综述 同层次深入发展 用,从系统层面研究生物分子的这种相互作用,对 近年来国内关于神经元动力学的研究也在迅生物分子网络结构进行动态行为分析和调控机理 速开展,主要包含神经信息编码、神经元系统同步研究,为药物开发和疾病治疗提供参考,进而应用 活动及时空动力学等方面北航研究课题“神经放于靶向药物的设计、精准医疗等方面.常见的生 电活动和信息识别中的复杂非线性动力学行为研物分子网络模型有生化反应模型、新陈代谢模型、 究”涉及神经元耦合系统同步动力学的主要理论方细胞周期调控、蛋白质网络、基因调控网络等m 法和重要问题,特别是不同连接方式的耦合神经元很多实验难以重复或者实验成本很高,且仅通过实 系统的复杂同步行为和同步转迁模式,及时滞和随验观察往往无法把握隐含在复杂数据背后的机理, 机因素对神经元耦合系统同步的影响 因而需要借助理论动力学模型来分析在特定的细 对神经信息编码的研究有助于了解神经系统胞状态下,有哪些基因发生了表达,通过何种方式 的运转机理王如彬等提出生理能量可以用于模拟被调控以及它们具体的表达量m.1962年克里克 大脑皮层网络神经活动4,与此同时,其在神经信提出了中心法则( genetic central dogma),阐明了在 息编码领域也做了大量的实验与数值模拟.相生命活动中核酸与蛋白质的分工和联系.基于中心 位编码和能量编码是神经信息编码的重要分支.关法则所确定的RNA与蛋白质之间的关系,基因调 于相位编码,陆启韶等{在HR神经元模型的基控网络建立起基因转录调控网络模型,对某一个物 础上考虑噪声对耦合神经元网络的影响,王如彬种或组织中的全部基因的表达关系进行整体的模 等-运用相位动力学相关理论(如随机相方拟分析和研究,在系统的框架下认识生命现象,特 程)构建了几种神经元网络模型.关于能量编码,王别是信息流动的规律E.H. Davidson(2揭示了基 如彬等人提出一种解释大脑皮层神经活动时能量因调控网络如何从胚胎开始调节生命发展的整个 演化的设想5,3),计算发现神经元在活动期间先过程 吸收能量,然后消耗能量.此外,王如彬等还 由于细胞与周围细胞或细胞与环境间有着各 从能量角度解释了认知动力学中的同步振荡现象.种相互作用,因此研究由多个细胞组成的系统时, 神经元系统包含大量同步现象陆启韶对其群体行为便不只依赖单个细胞层面的动力学性 神经元电活动的同步与共振现象做了理论分析及质周天寿等设计了一个合成基因调控网络,研 实验研究,发现不同时空与同步模式对神经元系统究了系统规模对细胞群体聚类行为的影响,表明细 影响显著.王青云对神经元系统的协同合作以胞分化与系统规模有关.基因自调控网络是简 及神经元系统的同步转迁动力学等问题做了大单而典型的网络模块,陈洛南对生物分子网 量研究,王如彬对大脑皮层神经网络同步和振络进行建模并分析其振荡现象基因表达是一个随 荡现象进行分析,孙晓娟等还对神经元子网络簇同机过程,因而可以建立对应于确定性模型的随 步跃迁以及不同突触在网络同步中的作用机模型刘曾荣在文献中对分子网络的建模与 进行了研究关于神经系统几类同步问题的基本理动力学分析进展进行了总结在非正常状态下,Lee 论及相关研究可参考综述4 Hood1提出疾病可以视为对网络的一种扰动.此 另外,网络的拓扑结构对神经系统同步作用明外,近来的研究还包括高分子网络的随机动力 显),研究发现大脑功能网络具有小世界网络的学两)、小分子网络、调控网络的设计、转录调 性质),陈关荣等对具有对称结构的耦合神经元控基因网络的控制方法和模块识别算法),代 网络同步问题以及不同时空模式同步进行谢网络的合成与一致性分析等 了相关研究其他研究还包括随机混沌神经 元模型,疾病状态下的神经系统功能运转情 3其他领域 况等 动力学模型和方法也应用于肿瘤学中 2.2分子网络 如基于人口动力学基本理论的微分方程模型适用 动力学在生物分子网络中的应用,主要是基于于刻画肿瘤的自身生长,如果模型扩展到三维,涉 中心法则的生物分子(基因、蛋白等)间的相互作及空间变量,或者研究肿瘤转移等问题则可以用偏
第 ３期 贾祥宇等：动力学与生命科学的交叉研究进展综述 同层次深入发展［４３］ ． 近年来国内关于神经元动力学的研究也在迅 速开展，主要包含神经信息编码、神经元系统同步 活动及时空动力学等方面．北航研究课题“神经放 电活动和信息识别中的复杂非线性动力学行为研 究”涉及神经元耦合系统同步动力学的主要理论方 法和重要问题，特别是不同连接方式的耦合神经元 系统的复杂同步行为和同步转迁模式，及时滞和随 机因素对神经元耦合系统同步的影响［４３］ ． 对神经信息编码的研究有助于了解神经系统 的运转机理．王如彬等提出生理能量可以用于模拟 大脑皮层网络神经活动［４５］ ，与此同时，其在神经信 息编码领域也做了大量的实验与数值模拟［４６］ ．相 位编码和能量编码是神经信息编码的重要分支．关 于相位编码，陆启韶等［４７］在 ＨＲ神经元模型的基 础上考虑噪声对耦合神经元网络的影响，王如彬 等［４８－５０］ 运用相位动力学相关理论（如随机相方 程）构建了几种神经元网络模型．关于能量编码，王 如彬等人提出一种解释大脑皮层神经活动时能量 演化的设想［５１，５２］ ，计算发现神经元在活动期间先 吸收能量，然后消耗能量［５２］ ．此外，王如彬等［５３］还 从能量角度解释了认知动力学中的同步振荡现象． 神经元系统包含大量同步现象．陆启韶［５４］对 神经元电活动的同步与共振现象做了理论分析及 实验研究，发现不同时空与同步模式对神经元系统 影响显著．王青云对神经元系统的协同合作［５５］以 及神经元系统的同步转迁动力学等问题［５６］ 做了大 量研究，王如彬［５７］对大脑皮层神经网络同步和振 荡现象进行分析，孙晓娟等还对神经元子网络簇同 步跃迁［５８］ 以及不同突触在网络同步中的作用［５９］ 进行了研究．关于神经系统几类同步问题的基本理 论及相关研究可参考综述［４４］ ． 另外，网络的拓扑结构对神经系统同步作用明 显［６０］ ，研究发现大脑功能网络具有小世界网络的 性质［６１］ ，陈关荣等对具有对称结构的耦合神经元 网络同步问题［６２］以及不同时空模式同步［６３］进行 了相关研究．其他研究［６４－６６］还包括随机混沌神经 元模型［６７］ ，疾病状态下的神经系统功能运转情 况［６８］ 等． ２．２ 分子网络 动力学在生物分子网络中的应用，主要是基于 中心法则的生物分子（基因、蛋白等）间的相互作 用，从系统层面研究生物分子的这种相互作用，对 生物分子网络结构进行动态行为分析和调控机理 研究，为药物开发和疾病治疗提供参考，进而应用 于靶向药物的设计、精准医疗等方面［６９］ ．常见的生 物分子网络模型有生化反应模型、新陈代谢模型、 细胞周期调控、蛋白质网络、基因调控网络等［７０］ ． 很多实验难以重复或者实验成本很高，且仅通过实 验观察往往无法把握隐含在复杂数据背后的机理， 因而需要借助理论动力学模型来分析在特定的细 胞状态下，有哪些基因发生了表达，通过何种方式 被调控以及它们具体的表达量［７１］ ．１９６２年克里克 提出了中心法则（ｇｅｎｅｔｉｃｃｅｎｔｒａｌｄｏｇｍａ），阐明了在 生命活动中核酸与蛋白质的分工和联系．基于中心 法则所确定的 ＲＮＡ与蛋白质之间的关系，基因调 控网络建立起基因转录调控网络模型，对某一个物 种或组织中的全部基因的表达关系进行整体的模 拟分析和研究，在系统的框架下认识生命现象，特 别是信息流动的规律．Ｅ．Ｈ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ［７２］揭示了基 因调控网络如何从胚胎开始调节生命发展的整个 过程． 由于细胞与周围细胞或细胞与环境间有着各 种相互作用，因此研究由多个细胞组成的系统时， 其群体行为便不只依赖单个细胞层面的动力学性 质．周天寿等设计了一个合成基因调控网络［７３］ ，研 究了系统规模对细胞群体聚类行为的影响，表明细 胞分化与系统规模有关［７４］ ．基因自调控网络是简 单而典型的网络模块［５０］ ，陈洛南［７５］对生物分子网 络进行建模并分析其振荡现象．基因表达是一个随 机过程［７６］ ，因而可以建立对应于确定性模型的随 机模型．刘曾荣在文献［７７］中对分子网络的建模与 动力学分析进展进行了总结．在非正常状态下，Ｌｅｅ Ｈｏｏｄ［７８］ 提出疾病可以视为对网络的一种扰动．此 外，近来的研究还包括高分子网络的随机动力 学［７９］ 、小分子网络［８０］ 、调控网络的设计［８１］ 、转录调 控基因网络的控制方法［８２］和模块识别算法［８３］ ，代 谢网络的合成与一致性分析［８４，８５］ 等． ３ 其他领域 动力学模型和方法也应用于肿瘤学中［８６，８７］ ， 如基于人口动力学基本理论的微分方程模型适用 于刻画肿瘤的自身生长，如果模型扩展到三维，涉 及空间变量，或者研究肿瘤转移等问题则可以用偏 ２８３