国家药品监督管理局药品审评中心：基于干细胞的再生医学产品研究进展与监管现状（卢加琪、刘伯宁、罗建辉）

网络首发时间:2018-120811:30:47 网络首发地址:htp/ kns cnki. net/kcms/. detail/.5840.0.20181207.1330.004html 中国科学:生命科学 《中国科学》杂志社 SCIENTIA SINICA Vitae lifen. scichina com SCIENCE CHINA PRESS 评述 基于干细胞的再生医学产品研究进展与监管现状 卢加琪,刘伯宁,罗建辉 国家药品监督管理局药品审评中心,北京100022 *联系人,Emal: Liubn acde. org. cn; Luojh @cde. org.cn 收稿日期:2018-10-15,接受日期:2018-10-25;网络版发表日期:2018-12-06 因家科技重大专项“重大新药创制”课题(批准号:2015ZX09501008)资助 摘要随着干细胞基础研究与临床应用的快速发展,近年来针对重大及难治疾病治疗的再生医学产品不断涌现 干细胞具有自我增殖与分化的特性,再生医学产品复杂、多样,细胞性质与风险各异,其研究制备及临床试验中 存在较高的变异性和不确定性(如细胞生存、分化、迁移、定植等过程中培养、诱导条件或个体化方面的差异) 因此,基于干细胞的再生医学产品按照药物监管极具挑战性.文章总结了国际上已上市干细胞药物的研究进展 比较了再生医学监管领域美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA的监管法规和技术指导原则,重点探讨了干细胞产 品药学审评的一般考虑,以期为国内干细胞药物的研发与评价提供参考 关键词再生医学产品,干细胞,间充质干细胞,胚胎干细胞,诱导多能干细胞,细胞疗法,药物评价 干细胞是一类具有不同程度自我更新和分化潜能流的监管机构制定了具体技术指导原则,对基于干细 的细胞.根据来源,干细胞可分为胚胎干细胞( embryo.-胞的再生医学产品开展临床试验进行严格的监管.近 nic stem cells,ESCs)、诱导多能干细胞( induced plur-年来美国FDA对干细胞诊所加强了管理,对使用未被 ipotent stem cells, iPSCs)和成体干细胞( adult stem cells. FDa批准的干细胞产品的诊所采取了包括现场检查、 ASCs)等根据分化能力,干细胞可分为单胚层多能干警告信、永久禁令等多种措施.如2017年8月,由于使 细胞 multipotent stem cells三胚层多能干细胞(plur用未经FDA批准的干细胞产品用于帕金森症患者治 potent stem cells)和全能干细胞( totipotent stem cells疗,且生产过程未遵循cGMP要求,美国佛罗里达州的 再生医学指对人体细胞、组织或器官进行替换、修复 US Stem Cell Clinic llc of Sunrise诊所收到了FDA的 或再生,用来重建或增强杋体生理功能的治疗手段.目警告信(https://www.fda.gov/iceci/enfOrCementAc 前基于干细胞的再生医学产品,已经在骨髓移植、 tions/ Warningletters2017/ucm573187hm).2018年,针 老年黄斑变性、神经退行性疾病、Ⅰ型糖尿病等治疗对给患者使用未批准干细胞产品的乱象,美国FDA对 领域得到广泛的应用2 US Stem Cell Clinic llC of Sunrise诊所和 California 与此同时,干细胞的体内治疗也存在着异常分 Stem Cell Treatment Center公司发出永久禁令(htps:∥ 化、致瘤性、免疫原性等多种风险.因此,国际上主www.fda.gov/NewsEvents./Newsroom/PressAnnounce 引用格式:卢加琪,刘伯宁,罗建辉.基于干细胞的再生医学产品研究进展与监管现状.中国科学:生命科学,2018,48 J Q, Liu B N, Luo J H. Research progress and regulatory perspectives for stem cell-based regenerative medicine products(in Chinese). Sci Sin Vitae, 2018,48,doi:10.1360N052018-00138 2018《中国科学》杂志社 ww.scichina com

基于干细胞的再生医学产品研究进展与监管现状 卢加琪, 刘伯宁* , 罗建辉* 国家药品监督管理局药品审评中心, 北京 100022 * 联系人, E-mail: Liubn@cde.org.cn; Luojh@cde.org.cn 收稿日期: 2018-10-15; 接受日期: 2018-10-25; 网络版发表日期: 2018-12-06 国家科技重大专项“重大新药创制”课题(批准号: 2015ZX09501008)资助 摘要 随着干细胞基础研究与临床应用的快速发展, 近年来针对重大及难治疾病治疗的再生医学产品不断涌现. 干细胞具有自我增殖与分化的特性, 再生医学产品复杂、多样, 细胞性质与风险各异, 其研究制备及临床试验中 存在较高的变异性和不确定性(如细胞生存、分化、迁移、定植等过程中培养、诱导条件或个体化方面的差异). 因此, 基于干细胞的再生医学产品按照药物监管极具挑战性. 文章总结了国际上已上市干细胞药物的研究进展, 比较了再生医学监管领域美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA的监管法规和技术指导原则, 重点探讨了干细胞产 品药学审评的一般考虑, 以期为国内干细胞药物的研发与评价提供参考. 关键词 再生医学产品, 干细胞, 间充质干细胞, 胚胎干细胞, 诱导多能干细胞, 细胞疗法, 药物评价 干细胞是一类具有不同程度自我更新和分化潜能 的细胞. 根据来源, 干细胞可分为胚胎干细胞(embryo￾nic stem cells, ESCs)、诱导多能干细胞(induced plur￾ipotent stem cells, iPSCs)和成体干细胞(adult stem cells, ASCs)等. 根据分化能力, 干细胞可分为单胚层多能干 细胞(multipotent stem cells)、三胚层多能干细胞(plur￾ipotent stem cells)和全能干细胞(totipotent stem cells). 再生医学指对人体细胞、组织或器官进行替换、修复 或再生, 用来重建或增强机体生理功能的治疗手段. 目 前基于干细胞的再生医学产品, 已经在骨髓移植[1]、 老年黄斑变性、神经退行性疾病、Ⅰ型糖尿病等治疗 领域得到广泛的应用[2,3]. 与此同时, 干细胞的体内治疗也存在着异常分 化、致瘤性、免疫原性等多种风险. 因此, 国际上主 流的监管机构制定了具体技术指导原则, 对基于干细 胞的再生医学产品开展临床试验进行严格的监管. 近 年来美国FDA对干细胞诊所加强了管理, 对使用未被 FDA批准的干细胞产品的诊所采取了包括现场检查、 警告信、永久禁令等多种措施. 如2017年8月, 由于使 用未经FDA批准的干细胞产品用于帕金森症患者治 疗, 且生产过程未遵循cGMP要求, 美国佛罗里达州的 US Stem Cell Clinic LLC of Sunrise诊所收到了FDA的 警告信(https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementAc￾tions/WarningLetters/2017/ucm573187.htm). 2018年, 针 对给患者使用未批准干细胞产品的乱象, 美国FDA对 US Stem Cell Clinic LLC of Sunrise诊所和California Stem Cell Treatment Center公司发出永久禁令(https:// www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnounce- 引用格式: 卢加琪, 刘伯宁, 罗建辉. 基于干细胞的再生医学产品研究进展与监管现状. 中国科学: 生命科学, 2018, 48 Lu J Q, Liu B N, Luo J H. Research progress and regulatory perspectives for stem cell-based regenerative medicine products (in Chinese). Sci Sin Vitae, 2018, 48, doi: 10.1360/N052018-00138 © 2018 《中国科学》杂志社 www.scichina.com 中国科学: 生命科学 SCIENTIA SINICA Vitae lifecn.scichina.com 评 述 网络首发时间：2018-12-08 11:30:47 网络首发地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.5840.Q.20181207.1330.004.html

卢加琪等:基于干细胞的再生医学产品研究进展与监管现状 ments,/ucm607257hm).在中国,针对2011年前临床治于成瘤风险,需要对 Holoclar进行软琼脂克隆形成试验 疗领域的“干细胞乱象”,2015年原国家卫计委和食药和染色体核型分析等检测结果来评判 监总局颁布了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指 导原则(试行)》、《干细胞临床研究管理办法(试 1.2 Strimveli 行)》等指导原则,用于规范和促进国内干细胞产业健 Strimvelis为葛兰素史克公司研发的人自体CD34 康发展 阳性造血干细胞,由逆转录病毒转导该细胞表达腺苷 为此,本文回顾了已上市干细胞类产品的研发历脱氨酶(ADA,2016年EMA批准其用于治疗ADA缺乏 程,比较了国际上主流监管机构(美国FDA、欧盟性重度联合免疫缺陷症( ADA-SCID).本品系通过逆 EMA、日本PMDA对再生医学产品的监管法规和指转录病毒转导将ADA基因导入患者的骨髓中分离出 导原则,并着重对干细胞产品药学评价进行探讨,以期的CD34阳性造血干细胞,静脉输注患者.CD34阳性干 为后续此类产品按照“药品”进行研发与评价提供细胞一部分会分化生成表达ADA的正常淋巴细胞 部分将归巢至骨髓 1.3 Prochymal 1欧美日已上市干细胞产品 Prochymal为美国Osrs公司研发的异体骨髓来源 近年来欧洲、美国、日本等国家和地区的药品监间充质干细胞,2010年在美国完成了多中心临床试验, 管部门批准上市了一系列干细胞产品,主要包括造血2012年加拿大卫生监管部门批准其用于治疗激素药物 干细胞、软骨细胞、皮肤组织和间充质干细胞等.下无效的儿童急性重症移植物抗宿主疾病(GvHD).Pro 文着重对2009-2016年间部分已上市干细胞产品及其 chymal系健康成人的骨髓间充质干细胞,并采用含胎 制备工艺进行总结,以期对国内干细胞产品的研发起牛血清的培养基进行扩增后冻存备用同时,本品 到借鉴作用 在进行针对克罗恩病、急性心机梗死等其他适应症的 临床试验 1.1 Holoclar Holoclar是意大利凯西制药( Chiesi farmaceutici)14MACI 研发的自体人角膜上皮细胞(含角膜缘干细胞).205 MACI系 Genzyme Europe BV公司研发的基质诱 年,EMA批准本品作为首个干细胞类先进治疗产品导的自体软骨细胞移植技术(MACD).2016年美国FDA ( advanced therapy medicinal product, ATMP)上市.用批准MACI用于修复成年患者膝盖症状性全层缺损 于治疗由物理或化学灼伤导致的单侧或双侧中度至重MACI系患者自身膝盖的健康软骨组织在猪胶原蛋白 度膜缘干细胞缺乏症( (limbal stem cells deficiency,膜上体外培养6周得到.每一个MACI植入细胞薄片含 LSCD,含有细胞的人纤维蛋白膜移植入患者受伤眼有5×10°-10×10° cell cm,通过手术植入受损部位后 睛后,预计一年内可再生出透明角膜 使用纤维蛋白胶固定细胞 Holoclar采用患者未受损角膜组织经酶解后,利用 小鼠( Mus musculus滋养层(3T3-J2细胞)扩增培养后制 1.5 Chondrocelect 备“中间细胞库”,移植前再铺于人纤维蛋白膜上进行 Chon drocelect系比利时 TiGenix公司的自体软骨 二次培养. Holoclar再生能力的评价主要依据角膜缘细胞药物,2009年EMA批准其作为先进治疗医药产品 干细胞标志物△Np63a(转录因子p63的主要异构体)的上市,用于股骨踝关节单一缺损的关节修复治疗.经手 表达水平.安全性控制方面,患者组织的病毒检测术取出患者健康软骨,通过对软骨细胞培养约3~4周, (HV,HBV,HILⅤ等)及小鼠滋养层细胞3T3-2的检定当细胞表达基质蛋白、蛋白聚糖和软骨细胞相关基因 作为主要风险点考虑;由于 Holoclar终产品制备后应在时,软骨细胞悬液植回患者受损关节覆盖生物膜,软骨 36h内移植,外源因子(无菌、支原体)的控制需要细胞细胞将附着于骨头并逐渐产生软骨(htps:/wwεma 培养环节中控与快速放行检测相结合来实现此外,关 europa.ew/en/medicines/human/EPAR/chondrocelect2

ments/ucm607257.htm). 在中国, 针对2011年前临床治 疗领域的“干细胞乱象”, 2015年原国家卫计委和食药 监总局颁布了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指 导原则(试行)》、《干细胞临床研究管理办法(试 行)》等指导原则, 用于规范和促进国内干细胞产业健 康发展. 为此, 本文回顾了已上市干细胞类产品的研发历 程, 比较了国际上主流监管机构(美国FDA、欧盟 EMA、日本PMDA)对再生医学产品的监管法规和指 导原则, 并着重对干细胞产品药学评价进行探讨, 以期 为后续此类产品按照“药品”进行研发与评价提供 参考. 1 欧美日已上市干细胞产品 近年来欧洲、美国、日本等国家和地区的药品监 管部门批准上市了一系列干细胞产品, 主要包括造血 干细胞、软骨细胞、皮肤组织和间充质干细胞等. 下 文着重对2009~2016年间部分已上市干细胞产品及其 制备工艺进行总结, 以期对国内干细胞产品的研发起 到借鉴作用. 1.1 Holoclar Holoclar是意大利凯西制药(Chiesi Farmaceutici) 研发的自体人角膜上皮细胞(含角膜缘干细胞). 2015 年, EMA批准本品作为首个干细胞类先进治疗产品 (advanced therapy medicinal product, ATMP)上市. 用 于治疗由物理或化学灼伤导致的单侧或双侧中度至重 度膜缘干细胞缺乏症(limbal stem cells deficiency, LSCD), 含有细胞的人纤维蛋白膜移植入患者受伤眼 睛后, 预计一年内可再生出透明角膜[4]. Holoclar采用患者未受损角膜组织经酶解后, 利用 小鼠(Mus musculus)滋养层(3T3-J2细胞)扩增培养后制 备“中间细胞库”, 移植前再铺于人纤维蛋白膜上进行 二次培养. Holoclar再生能力的评价主要依据角膜缘 干细胞标志物ΔNp63α(转录因子p63的主要异构体)的 表达水平. 安全性控制方面, 患者组织的病毒检测 (HIV, HBV, HTLV等)及小鼠滋养层细胞3T3-J2的检定 作为主要风险点考虑; 由于Holoclar终产品制备后应在 36 h内移植, 外源因子(无菌、支原体)的控制需要细胞 培养环节中控与快速放行检测相结合来实现; 此外, 关 于成瘤风险, 需要对Holoclar进行软琼脂克隆形成试验 和染色体核型分析等检测结果来评判[5]. 1.2 Strimvelis Strimvelis为葛兰素史克公司研发的人自体CD34 阳性造血干细胞, 由逆转录病毒转导该细胞表达腺苷 脱氨酶(ADA), 2016年EMA批准其用于治疗ADA缺乏 性重度联合免疫缺陷症(ADA-SCID)[6]. 本品系通过逆 转录病毒转导将ADA基因导入患者的骨髓中分离出 的CD34阳性造血干细胞, 静脉输注患者. CD34阳性干 细胞一部分会分化生成表达ADA的正常淋巴细胞, 一 部分将归巢至骨髓. 1.3 Prochymal Prochymal为美国Osiris公司研发的异体骨髓来源 间充质干细胞, 2010年在美国完成了多中心临床试验, 2012年加拿大卫生监管部门批准其用于治疗激素药物 无效的儿童急性重症移植物抗宿主疾病(GvHD). Pro￾chymal系健康成人的骨髓间充质干细胞, 并采用含胎 牛血清的培养基进行扩增后冻存备用[7~9]. 同时, 本品 在进行针对克罗恩病、急性心机梗死等其他适应症的 临床试验[10]. 1.4 MACI MACI系Genzyme Europe B.V公司研发的基质诱 导的自体软骨细胞移植技术(MACI). 2016年美国FDA 批准MACI用于修复成年患者膝盖症状性全层缺损. MACI系患者自身膝盖的健康软骨组织在猪胶原蛋白 膜上体外培养6周得到. 每一个MACI植入细胞薄片含 有5×105 ~10×105 cell cm−2 , 通过手术植入受损部位后 使用纤维蛋白胶固定细胞[11]. 1.5 ChonDrocelect ChonDrocelect系比利时TiGenix公司的自体软骨 细胞药物, 2009年EMA批准其作为先进治疗医药产品 上市, 用于股骨踝关节单一缺损的关节修复治疗. 经手 术取出患者健康软骨, 通过对软骨细胞培养约3~4周, 当细胞表达基质蛋白、蛋白聚糖和软骨细胞相关基因 时, 软骨细胞悬液植回患者受损关节覆盖生物膜, 软骨 细胞将附着于骨头并逐渐产生软骨(https://www.ema. europa.eu/en/medicines/human/EPAR/chondrocelect) [12]. 卢加琪等: 基于干细胞的再生医学产品研究进展与监管现状 2

中国科学:生命科学 1.6 Heartsheet (ND,并需上市前审批(BLA).考虑到细胞产品的 2015年日本药局方有条件并限时批准了 Terumo安全性,20多年来CBER针对供体筛选、移植手术操 公司的自体骨骼肌成肌细胞产品 HeartSheet该产品将作、不同组织类型(血液、胰岛、心脏、软骨等)、适 自体成肌细胞培养后做成片层结构、在开胸手术时贴应症、偏差处理等各方面都制定了详细的指导原则 在心脏表面,仅在严重心力衰竭的病人采用标准治疗综合来看,CBER着重考察干细胞产品的供体来源 无效时使用.使用该产品的病人必须具有严重心力衰 原材料质量、生产工艺过程控制和产品的深度质量分 竭症状(纽约心脏协会定义的Ⅲ级或Ⅳ级和左心室射析.FDA近期针对再生医学治疗发布的指导原则和概 血分数 (left ventricular ejection fractions,LVEF)<35%) 要见表2 并且应用其他治疗方式无效 为了促进干细胞治疗的发展,美国FDA在2016年 除了已上市产品,截至2018年已有较多干细胞治12月出台了21世纪治疗法案,该法案针对再生医学先 疗产品进入Ⅱ/期临床试验(部分临床试验总结见表进疗法( regenerative medicine advanced therapy, 1).预计未来5~10年将有数个治疗疑难疾病的干细胞RMAT引入了加快审批程序.对于治疗危重疾病的再 产品上市 生医学疗法,若初步临床证据提示可能解决临床未满 足的需求,可以获得RMAT资格认定从而加速审批,缩 短整个产品研发时间.这些产品包括细胞治疗产品、 2国际上基于干细胞的再生医疗产品监管治疗性组织工程产品、人体细胞组织产品和某些基因 现状 疗法等.截止到2017年12月29日,FDA一共接到43个 21美国FDA的干细胞产品监管 RMAT认定请求,其中13个获得了RMAT认定授权 美国FDA采用经典的“法规监管指导原则”三级22欧洲EMA的干细胞产品监管 监管体系.其下属的生物制品评价与研究中心( center 欧洲药品监督管理局(EMA)将采用新兴技术的医 for biologics evaluation and research,CBER)专门设立学治疗产品归类为一种特殊药品,即先进治疗医学产 了组织和先进疗法办公室( office of tissues and ad-品( ATMPs),包括细胞产品、基因产品和组织工程产 vanced therapies,OIAT)对组织、细胞和基因治疗产品等.针对尚未满足临床需求的疾病研发的 ATMPS 品进行监管,形成了20余年的再生医学产品监管经EMA出台了多种加速审批路径,包括特殊情况 验.法规层面,美国公共健康服务法案( PHS Act(1993)、有条件批准上市(2005)、加速评估(2005 l1)第361部分针对自体来源、最小化处理和同源使EMA与FDA平行科学讨论( parallel scientific advice be 用的组织细胞产品,第351部分针对异体来源、复杂处 tween ema and fda)和生产试验批适应性注册项目 理和非同源使用的治疗性细胞产品2005年,美国( the adaptive licensing pilot programme,2014)等审 21世纪联邦法案中1271部分(21CFR1271)生效,详细评方式上,EMA鼓励和申请者的早期交流,并与申请 规定了组织细胞产品注册、供者筛查、生产过程控者开展合作,对 ATMPs产品加速审评,结合实际进行监 制、组织操作规范等内容.人体细胞、组织和细胞/组管.近十年EMA也发布了几个实用性较强的指导原则 织治疗产品在21CFR1271中定义为含有或由用于植和回顾性文章,介绍了对细胞产品在药学、非临床、 入、移植、输注或转移到人类受体的人体细胞或组织临床研究方面的详细监管考虑,其中一部分列于表3 组成的物质.按照风险等级,HCT/Ps被分为需要和不 需要上市审批两种类型:仅受361规定的HCTP产品23日本PMDA的干细胞产品监管 不需要上市前审批,但需上市前在FDA注册,并证明 干细胞治疗产品监管方面,日本位于亚洲前列 该产品不会导致传染病传播,在临床试验开展过程中2014年9月,日本 RIKEN研究所完成了世界首例自体 FDA也将密切关注,随时对存在非最小化处理和非同Ps来源的视网膜色素上皮细胞移植治疗黄斑变性, 源使用的临床试验进行监督.符合 PHS Act351规并于2017年完成了首例iPS细胞的异体移植.根据日本 定范围的产品必须按照研究型新药申报临床试验法规,“再生医学产品包括可用于预防或治疗疾病的

1.6 HeartSheet 2015年日本药局方有条件并限时批准了Terumo 公司的自体骨骼肌成肌细胞产品HeartSheet. 该产品将 自体成肌细胞培养后做成片层结构, 在开胸手术时贴 在心脏表面, 仅在严重心力衰竭的病人采用标准治疗 无效时使用. 使用该产品的病人必须具有严重心力衰 竭症状(纽约心脏协会定义的Ⅲ级或Ⅳ级和左心室射 血分数(left ventricular ejection fractions, LVEF) <35%), 并且应用其他治疗方式无效[13]. 除了已上市产品, 截至2018年已有较多干细胞治 疗产品进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验(部分临床试验总结见表 1), 预计未来5~10年将有数个治疗疑难疾病的干细胞 产品上市. 2 国际上基于干细胞的再生医疗产品监管 现状 2.1 美国FDA的干细胞产品监管 美国FDA采用经典的“法规-监管-指导原则”三级 监管体系. 其下属的生物制品评价与研究中心(center for biologics evaluation and research, CBER)专门设立 了组织和先进疗法办公室(office of tissues and ad￾vanced therapies, OTAT)对组织、细胞和基因治疗产 品进行监管, 形成了20余年的再生医学产品监管经 验[14]. 法规层面, 美国公共健康服务法案(PHS Act 361)第361部分针对自体来源、最小化处理和同源使 用的组织细胞产品, 第351部分针对异体来源、复杂处 理和非同源使用的治疗性细胞产品[15]. 2005年, 美国 21世纪联邦法案中1271部分(21 CFR 1271)生效, 详细 规定了组织细胞产品注册、供者筛查、生产过程控 制、组织操作规范等内容. 人体细胞、组织和细胞/组 织治疗产品在21 CFR 1271中定义为含有或由用于植 入、移植、输注或转移到人类受体的人体细胞或组织 组成的物质. 按照风险等级, HCT/Ps被分为需要和不 需要上市审批两种类型: 仅受361规定的HCT/Ps产品 不需要上市前审批, 但需上市前在FDA注册, 并证明 该产品不会导致传染病传播, 在临床试验开展过程中 FDA也将密切关注, 随时对存在非最小化处理和非同 源使用的临床试验进行监督[16]. 符合PHS Act 351规 定范围的产品必须按照研究型新药申报临床试验 (IND), 并需上市前审批(BLA)[17]. 考虑到细胞产品的 安全性, 20多年来CBER针对供体筛选、移植手术操 作、不同组织类型(血液、胰岛、心脏、软骨等)、适 应症、偏差处理等各方面都制定了详细的指导原则. 综合来看, CBER着重考察干细胞产品的供体来源、 原材料质量、生产工艺过程控制和产品的深度质量分 析. FDA近期针对再生医学治疗发布的指导原则和概 要见表2. 为了促进干细胞治疗的发展, 美国FDA在2016年 12月出台了21世纪治疗法案, 该法案针对再生医学先 进疗法(regenerative medicine advanced therapy, RMAT)引入了加快审批程序. 对于治疗危重疾病的再 生医学疗法, 若初步临床证据提示可能解决临床未满 足的需求, 可以获得RMAT资格认定从而加速审批, 缩 短整个产品研发时间. 这些产品包括细胞治疗产品、 治疗性组织工程产品、人体细胞组织产品和某些基因 疗法等. 截止到2017年12月29日, FDA一共接到43个 RMAT认定请求, 其中13个获得了RMAT认定授权[15]. 2.2 欧洲EMA的干细胞产品监管 欧洲药品监督管理局(EMA)将采用新兴技术的医 学治疗产品归类为一种特殊药品, 即先进治疗医学产 品(ATMPs), 包括细胞产品、基因产品和组织工程产 品等. 针对尚未满足临床需求的疾病研发的ATMPs, EMA出台了多种加速审批路径, 包括特殊情况 (1993)、有条件批准上市(2005)、加速评估(2005)、 EMA与FDA平行科学讨论(parallel scientific advice be￾tween EMA and FDA)和生产试验批适应性注册项目 (the adaptive licensing pilot programme, 2014)等[18]. 审 评方式上, EMA鼓励和申请者的早期交流, 并与申请 者开展合作, 对ATMPs产品加速审评, 结合实际进行监 管. 近十年EMA也发布了几个实用性较强的指导原则 和回顾性文章, 介绍了对细胞产品在药学、非临床、 临床研究方面的详细监管考虑, 其中一部分列于表3. 2.3 日本PMDA的干细胞产品监管 干细胞治疗产品监管方面, 日本位于亚洲前列. 2014年9月, 日本RIKEN研究所完成了世界首例自体 iPS来源的视网膜色素上皮细胞移植治疗黄斑变性[19], 并于2017年完成了首例iPS细胞的异体移植. 根据日本 法规, “再生医学产品”包括可用于预防或治疗疾病的 中国科学: 生命科学 3

卢加琪等:基于干细胞的再生医学产品研究进展与监管现状 表1临床试验阶段的干细胞产品 临床试验发起者 干细胞种类 临床试验阶段 Tetec AG 膝关节相关疾病 自体软骨细胞 肌萎缩侧索硬化症 人脊髓来源干细胞 1型糖尿病 hESC来源的胰腺内胚层细胞 Asterias Biotherapeutics hESC来源的少突胶质前体细胞 美国德克萨斯大学医学中心 缺血性心肌病 间充质干细胞和心脏干细胞的混合物 法国Caen大学医院 眼咽肌营养不良 自体人肌母细胞 中国科学院动物研究所 干性老年黄斑变性 hESC来源的视网膜色素上皮细胞 I/Ⅱl 美国国立卫生研究院 严重再生障碍性贫血、骨髓增生异常等 脐带血造血干细胞 I/I 斯坦福大学 膝关节炎 人脂肪间充质干细胞 Ⅲ 表2美国FDA再生医学治疗相关指导原则 指导原则 概要 、体细胞、组织以及基于细胞和组织产品的偏差报告,终版(2015) 说明了必须调查和报告HCT/P偏差的人员,必须报告的内容以及向 FDA提交偏差报告的时间.提供了可报告以及不可报告事件的示例 关于人体细胞、组织、细胞和组织构成产品的监管考虑 提供FDA现 最小化处理和同源性使用的定义,帮助理解监管 最小化处理和同源性使用,终版(2017) 标准如何适用于HCT/P告知相关方在本指导原则发布的36个月内 FDA将酌情提出某些低风险HCTP的IND和BLA申请要求 用于再生医学先进疗法RMAT)的器械评估,草案(2017) 对再生医学先进疗法需要的医疗器械进行规定,包括FDA如何简化和 优化器械和细胞一组织组合产品申报的监管要求 重大疾病再生医学疗法的加速审批程序,草案(2017 提供了快速审批通道和突破性治疗认定方案,描述了再生医学疗法新 表3欧盟EMA再生医学治疗相关指导原则和审评考虑 指导原则 概要 对已上市先进治疗医学产品的安全性和有效性跟踪评估和风险管控对于已上市先进治疗医学产品的临床监控,包括药物警戒 指导原则( EMEA/499952008) 风险管理计划、安全性和有效性跟踪评估等 对体外培养的含有软骨细胞的膝关节软骨修复产品的思考 提供了针对含有自体软骨细胞的膝关节软骨修复产品的药学、 EMA/CAT/CPWP/568181/2009) 非临床和临床研究要点 组织工程产品临床试验方面的考虑( EMA/CAT/5734202009) 对组织工程产品的治疗预期、药代动力学、临床使用剂量 疗效终点、临床试验设计和临床试验安全性方面的考虑 先进治疗医学产品风险评估指导原则 CAT/CPWP6/86672011绍针对先进治疗医学产品(AMS)的风险识别和评估方法 可重构、修复人体结构和功能的细胞或基因治疗方本2014年颁布了再生医学促进法案,对药品医疗器械 法.这个概念与欧盟的先进治疗医学产品( ATMPS)类法案(PMD.Act)进行了修改以适应再生医学产品特 似.日本将再生医学产品作为第三类产品(非药物和医点,同时颁布了再生医学安全性修订案.再生医学安 疗器械)单独管理,由专门的细胞和组织产品办公室全修订案将再生医学治疗产品按照风险进行了分 office of cellular and tissue- based products)审评,干细类,见表4.列为高风险的产品,例如使用PSC细胞 胞临床试验计划通过伦理委员会,经厚生劳动省(min-的产品,将递交至MHLW进行为期90天的审评,审评 istry of health, labor and welfare,MHLW)审评通过方可期间MHLW必须就临床试验方案咨询健康科学委员 进行.目前在日本干细胞临床试验开展较多的为自体会 health science council)再生医学安全性修订案对未 骨髓产品、自体外周血产品和自体脂肪组织产品.日按照药品申报的医院日常细胞治疗临床研究也进行了

可重构、修复人体结构和功能的细胞或基因治疗方 法. 这个概念与欧盟的先进治疗医学产品(ATMPs)类 似. 日本将再生医学产品作为第三类产品(非药物和医 疗器械)单独管理, 由专门的细胞和组织产品办公室 (office of cellular and tissue-based products)审评, 干细 胞临床试验计划通过伦理委员会, 经厚生劳动省(min￾istry of health, labor and welfare, MHLW)审评通过方可 进行. 目前在日本干细胞临床试验开展较多的为自体 骨髓产品、自体外周血产品和自体脂肪组织产品. 日 本2014年颁布了再生医学促进法案, 对药品医疗器械 法案(PMD. Act)进行了修改以适应再生医学产品特 点, 同时颁布了再生医学安全性修订案. 再生医学安 全修订案将再生医学治疗产品按照风险进行了分 类[20], 见表4. 列为高风险的产品, 例如使用iPSC细胞 的产品, 将递交至MHLW进行为期90天的审评, 审评 期间MHLW必须就临床试验方案咨询健康科学委员 会(health science council). 再生医学安全性修订案对未 按照药品申报的医院日常细胞治疗临床研究也进行了 表 1 临床试验阶段的干细胞产品 临床试验发起者 适应症 干细胞种类 临床试验阶段 Tetec AG 膝关节相关疾病 自体软骨细胞 Ⅲ Neuralstem Inc. 肌萎缩侧索硬化症 人脊髓来源干细胞 Ⅱ Viacyte Inc. 1型糖尿病 hESC来源的胰腺内胚层细胞 Ⅰ/Ⅱ Asterias Biotherapeutics 脊髓损伤 hESC来源的少突胶质前体细胞 Ⅰ/Ⅱ 美国德克萨斯大学医学中心 缺血性心肌病 间充质干细胞和心脏干细胞的混合物 Ⅱ 法国Caen大学医院 眼咽肌营养不良 自体人肌母细胞 Ⅱ/Ⅲ 中国科学院动物研究所 干性老年黄斑变性 hESC来源的视网膜色素上皮细胞 Ⅰ/Ⅱ 美国国立卫生研究院 严重再生障碍性贫血、骨髓增生异常等 脐带血造血干细胞 Ⅰ/Ⅱ 斯坦福大学 膝关节炎 人脂肪间充质干细胞 Ⅲ 表 2 美国FDA再生医学治疗相关指导原则 指导原则 概要 人体细胞、组织以及基于细胞和组织产品的偏差报告, 终版(2015) 说明了必须调查和报告HCT/P偏差的人员, 必须报告的内容以及向 FDA提交偏差报告的时间. 提供了可报告以及不可报告事件的示例 关于人体细胞、组织、细胞和组织构成产品的监管考虑: 最小化处理和同源性使用, 终版(2017) 提供FDA现有法规中最小化处理和同源性使用的定义, 帮助理解监管 标准如何适用于HCT/P. 告知相关方在本指导原则发布的36个月内, FDA将酌情提出某些低风险HCT/P的IND和BLA申请要求 用于再生医学先进疗法(RMAT)的器械评估, 草案(2017) 对再生医学先进疗法需要的医疗器械进行规定, 包括FDA如何简化和 优化器械和细胞－组织组合产品申报的监管要求 重大疾病再生医学疗法的加速审批程序, 草案(2017) 提供了快速审批通道和突破性治疗认定方案, 描述了再生医学疗法新 的加速审批项目中FDA的审评考虑 表 3 欧盟EMA再生医学治疗相关指导原则和审评考虑 指导原则 概要 对已上市先进治疗医学产品的安全性和有效性跟踪评估和风险管控 指导原则(EMEA/149995/2008) 对于已上市先进治疗医学产品的临床监控, 包括药物警戒、 风险管理计划、安全性和有效性跟踪评估等 对体外培养的含有软骨细胞的膝关节软骨修复产品的思考 (EMA/CAT/CPWP/568181/2009) 提供了针对含有自体软骨细胞的膝关节软骨修复产品的药学、 非临床和临床研究要点 组织工程产品临床试验方面的考虑(EMA/CAT/573420/2009) 对组织工程产品的治疗预期、药代动力学、临床使用剂量、 疗效终点、临床试验设计和临床试验安全性方面的考虑 先进治疗医学产品风险评估指导原则(CAT/CPWP/686637/2011) 介绍针对先进治疗医学产品(ATMPs)的风险识别和评估方法 卢加琪等: 基于干细胞的再生医学产品研究进展与监管现状 4

中国科学:生命科学 表4日本PMDA将再生医学治疗产品按照风险分类举例 使用细胞举例 治疗案例 I类(高风险) 诱导多能干细胞(PSC)、胚胎干细胞(ESC 将基因改造后的正SC细胞分化为视网膜色素 基因编辑细胞 上皮细胞、异体移植 Ⅱ类(中风险) 自体成体干细胞 自体间充质干细胞移植治疗肝硬化 Ⅲ类(低风险) 自体成体细胞 肿瘤免疫疗法 规定,包括对细胞生产场所和医院内部供者细胞收24中国千细胞产品监管 集、处理、治疗等流程进行了要求.其中规定,每 个细胞生产场所均应告知PMDA或经PMDA批准或认 中国目前采用两个途径对“干细胞临床研究”进行 证.在日本境内的医疗机构进行生产的,需要告知监管,其一是进行干细胞研究机构和临床研究项目的 PMDA在日本境内的非医疗机构和境外机构进行生“双备案制”,由国家药品监督管理局和卫生健康委员 产的,分别需要PMDA认证和批准.细胞生产环境、 会联合管理,截至2018年9月,完成“双备案”的干细胞 设备,细胞制备工艺,产品质量控制,检验方法,储存研究机构总计102家,备案开展临床研究项目共计23 方式均应符合标准要求.MHLW或PMDA将根据细胞 治疗实施的具体情况开展现场检查.与美国政策类似, 项.另外一个途径是申请人通过国家药品监督管理局 日本也设立了优先审评政策,对治疗危重疾病的再生药品审评中心提交药品申报资料进行药品临床试验申 医学产品设置了有条件有时限批准,只要产品的安全 请.临床试验申请受理后由药品审评中心进行多专业 性能够保障且显示初步有效,即可有条件有时限批准技术审评,技术审评通过后可按照拟定方案开展临床 上市,方便患者尽早使用、上市后在临床使用过程中研究经检索从200年至今,药监局已经批准了数个 需评价和证实产品的有效性和安全性,7年之内再次干细胞产品进入临床试验,包括中国医学科学院基础 申请常规审批最终决定是否正式上市或撤市 医学研究所的骨髓原始间充质干细胞、北京源和发生 指导原则层面,日本针对人体细胞和组织治疗产物技术有限公司的间充质干细胞心梗注射液、军事医 品监管建立了系统的指导原则,包括原材料、良好组学科学院野战输血研究所的脐带血巨核系祖细胞注射 织工程操作、质量控制分别针对自体、异体细胞阻组液、自体骨髓间充质干细胞注射液等21-23在中国 织)等方面相关指导原则中,质控方面,对供体筛选和随着《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试 原材料的控制进行了详细规定,要求必须满足《生物行)》的颁布,已经明确将干细胞产品纳入药品监管范 原材料的标准》(2003年颁布,2014年修订)生产工艺畴.2015年针对中国干细胞临床试验缺乏有效监管文 方面,发布了《细胞组织产品的操作和使用基本原件的局面,原卫计委和食药监总局制定了《干细胞临 则》(200质量研究方面,发布了《自体细胞组织床研究管理办法》和《干细胞制剂质量控制及临床前 产品质量和安全性保证指导原则》(2008)和《异体细 胞/组织产品质量和安全性保证指导原则》(2008),介 研究指导原则》2,对干细胞临床研究和质量控制 进行了管理.但是上述指导原则仅提出了细胞治疗产 绍了对人自/异体成体干细胞、iPS样细胞和胚胎干细 胞的质量和安全性方面的考虑要点安全性评估方面,品研发与评价的基本原则,并未针对干细胞的特性与 发布了《对PSC来源的和以PSC为原材料的细胞和应用实现分类监管.《细胞治疗产品研究与评价技术 组织产品致瘤性的评估》(2013)另外PMDA针对日指导原则》较为详细地提出了细胞治疗产品研 本国内研究较多的干细胞品种的审评出台了多个考发、生产用原材料、制备工艺、质量控制、安全性评 虑要点指南文件,包括治疗心力衰竭的细胞层、角膜价、非临床研究和临床研究方面的要点但是,针对于 上皮细胞层、角膜内皮细胞层、关节软骨修复、牙干细胞产品的特定细胞类型、组织操作规范及临床适 周组织修复、自体/异体iPSC来源的视网膜色素上皮应症等,中国监管部门尚未发布细化的指导原则或审 细胞等 评考虑要点

规定, 包括对细胞生产场所和医院内部供者细胞收 集、处理、治疗等流程进行了要求. 其中规定, 每一 个细胞生产场所均应告知PMDA或经PMDA批准或认 证. 在日本境内的医疗机构进行生产的, 需要告知 PMDA. 在日本境内的非医疗机构和境外机构进行生 产的, 分别需要PMDA认证和批准. 细胞生产环境、 设备, 细胞制备工艺, 产品质量控制, 检验方法, 储存 方式均应符合标准要求. MHLW或PMDA将根据细胞 治疗实施的具体情况开展现场检查. 与美国政策类似, 日本也设立了优先审评政策, 对治疗危重疾病的再生 医学产品设置了有条件有时限批准, 只要产品的安全 性能够保障且显示初步有效, 即可有条件有时限批准 上市, 方便患者尽早使用. 上市后在临床使用过程中 需评价和证实产品的有效性和安全性, 7年之内再次 申请常规审批最终决定是否正式上市或撤市. 指导原则层面, 日本针对人体细胞和组织治疗产 品监管建立了系统的指导原则, 包括原材料、良好组 织工程操作、质量控制(分别针对自体、异体细胞/组 织)等方面. 相关指导原则中, 质控方面, 对供体筛选和 原材料的控制进行了详细规定, 要求必须满足《生物 原材料的标准》(2003年颁布, 2014年修订). 生产工艺 方面, 发布了《细胞/组织产品的操作和使用基本原 则》(2000). 质量研究方面, 发布了《自体细胞/组织 产品质量和安全性保证指导原则》(2008)和《异体细 胞/组织产品质量和安全性保证指导原则》(2008), 介 绍了对人自/异体成体干细胞、iPS样细胞和胚胎干细 胞的质量和安全性方面的考虑要点. 安全性评估方面, 发布了《对PSC来源的和以iPSC为原材料的细胞和 组织产品致瘤性的评估》(2013). 另外, PMDA针对日 本国内研究较多的干细胞品种的审评出台了多个考 虑要点指南文件, 包括治疗心力衰竭的细胞层、角膜 上皮细胞层、角膜内皮细胞层、关节软骨修复、牙 周组织修复、自体/异体iPSC来源的视网膜色素上皮 细胞等. 2.4 中国干细胞产品监管 中国目前采用两个途径对“干细胞临床研究”进行 监管, 其一是进行干细胞研究机构和临床研究项目的 “双备案制”, 由国家药品监督管理局和卫生健康委员 会联合管理. 截至2018年9月, 完成“双备案”的干细胞 研究机构总计102家, 备案开展临床研究项目共计23 项. 另外一个途径是申请人通过国家药品监督管理局 药品审评中心提交药品申报资料进行药品临床试验申 请. 临床试验申请受理后由药品审评中心进行多专业 技术审评, 技术审评通过后可按照拟定方案开展临床 研究. 经检索从2003年至今, 药监局已经批准了数个 干细胞产品进入临床试验, 包括中国医学科学院基础 医学研究所的骨髓原始间充质干细胞、北京源和发生 物技术有限公司的间充质干细胞心梗注射液、军事医 学科学院野战输血研究所的脐带血巨核系祖细胞注射 液、自体骨髓间充质干细胞注射液等[21~25]. 在中国, 随着《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试 行)》的颁布, 已经明确将干细胞产品纳入药品监管范 畴. 2015年针对中国干细胞临床试验缺乏有效监管文 件的局面, 原卫计委和食药监总局制定了《干细胞临 床研究管理办法》和《干细胞制剂质量控制及临床前 研究指导原则》[26,27], 对干细胞临床研究和质量控制 进行了管理. 但是上述指导原则仅提出了细胞治疗产 品研发与评价的基本原则, 并未针对干细胞的特性与 应用实现分类监管. 《细胞治疗产品研究与评价技术 指导原则》[28]较为详细地提出了细胞治疗产品研 发、生产用原材料、制备工艺、质量控制、安全性评 价、非临床研究和临床研究方面的要点. 但是, 针对于 干细胞产品的特定细胞类型、组织操作规范及临床适 应症等, 中国监管部门尚未发布细化的指导原则或审 评考虑要点. 表 4 日本PMDA将再生医学治疗产品按照风险分类举例[20] 分类 使用细胞举例 治疗案例 Ⅰ类(高风险) 诱导多能干细胞(iPSC)、胚胎干细胞(ESC)、 基因编辑细胞 将基因改造后的iPSC细胞分化为视网膜色素 上皮细胞、异体移植 Ⅱ类(中风险) 自体成体干细胞 自体间充质干细胞移植治疗肝硬化 Ⅲ类(低风险) 自体成体细胞 肿瘤免疫疗法 中国科学: 生命科学 5