第十章细胞的社会与疾病第一节信号转导与疾病在高等动物中，神经系统、内分泌系统、免疫系统等运行，都离不开细胞与细胞之间的信号联系，这种信号联系除了神经细胞内部主要通过电信号传递外，在大多数情况下，细胞与细胞之间的信号转导主要依赖细胞外信号分子来实现。细胞外信号分子通过与细胞膜上或细胞内部的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的细胞内信号转导装置，使细胞对外界信号做出适当的反应，这一过程称为细胞的信号转导（signaltransduction）。不同的信号通过不同的信号转导途径产生不同的生物学效应，各个途径交叉互联，形成细胞内复杂的信号转导网络。细胞间的信号转导包括了以下几个方面与环节：①细胞外信号，又称第一信使（firstmessenger），包括激素、神经递质、药物、光子等，是细胞外信息的携带者和发源地。②受体，主要是靶细胞表面或靶细胞内部能接受细胞外信号的功能性物质。③细胞内信号传递因子，对信号起承上启下的作用，它们组成了一个庞大的、多级的信号传递体系。其中受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的活性物质称为信号转导途径中的第二信使（secondmessenger）或细胞内信使，如细胞内的cAMP、cGMP、Ca2+、二酰甘油、三磷酸肌醇等。④细胞内信号转导途径，是细胞接受信号后，通过配体、受体、细胞内信号传递因子的特异性组合，形成特定信号转导通路，产生各种复杂生物学效应的复杂过程。Y一、细胞外信号分子细胞外信号分子细胞外信号分子（signalmolecule）是细胞的信息载体，种类繁多，包括化学信号和物理信号等。细胞所接收的信号既可以是物理信号（光、热、电流等），也可以是化学信号，在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。其中最重要的是由细胞分泌的、能够调节机体功能的一大类生物活性物质，称为“第一信使”。对于细胞外信号分子的类型，不同的分类角度分类结果不同。以化学结构，可分为蛋白质、肽类、氨基酸及其衍生物、气体分子（NO、CO）、核苷酸、脂质和胆固醇衍生物等；以物质溶解性，可分为亲脂性（脂溶性）信号分子和亲水性（水溶性）信号分子。前者的主要代表是笛类激素和甲状腺素，可穿过细胞膜进人细胞质，与细胞内受体结合形成激素一受体复合物，进而调节基因表达。后者包括神经递质、局部化学介质和大多数肽类激素，它们不能穿过靶细胞膜，只能通过与靶细胞膜上的受体结合，经信号转换机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞的应答反应；以产生和作用方式可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介质和气体分165医学细胞--正文.indd 1652018-5-18 17:31:
www.hep.com.cn 165 第十章 细胞的社会与疾病 第一节 信号转导与疾病 在高等动物中，神经系统、内分泌系统、免疫系统等运行，都离不开细胞与细胞之 间的信号联系，这种信号联系除了神经细胞内部主要通过电信号传递外，在大多数情 况下，细胞与细胞之间的信号转导主要依赖细胞外信号分子来实现。细胞外信号分子 通过与细胞膜上或细胞内部的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的细胞内信号 转导装置，使细胞对外界信号做出适当的反应，这一过程称为细胞的信号转导（signal transduction）。不同的信号通过不同的信号转导途径产生不同的生物学效应，各个途径 交叉互联，形成细胞内复杂的信号转导网络。 细胞间的信号转导包括了以下几个方面与环节：①细胞外信号，又称第一信使 （first messenger），包括激素、神经递质、药物、光子等，是细胞外信息的携带者和发源 地。②受体，主要是靶细胞表面或靶细胞内部能接受细胞外信号的功能性物质。③细胞 内信号传递因子，对信号起着承上启下的作用，它们组成了一个庞大的、多级的信号传 递体系。其中受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的活性物质称为信号转导 途径中的第二信使（second messenger）或细胞内信使，如细胞内的 cAMP、cGMP、Ca2+、 二酰甘油、三磷酸肌醇等。④细胞内信号转导途径，是细胞接受信号后，通过配体、受 体、细胞内信号传递因子的特异性组合，形成特定信号转导通路，产生各种复杂生物学 效应的复杂过程。 一、细胞外信号分子 细胞外信号分子（signal molecule）是细胞的信息载体，种类繁多，包括化学信号和 物理信号等。细胞所接收的信号既可以是物理信号（光、热、电流等），也可以是化学 信号，在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。其中最重要的是由细胞 分泌的、能够调节机体功能的一大类生物活性物质，称为“第一信使”。 对于细胞外信号分子的类型，不同的分类角度分类结果不同。以化学结构，可分为 蛋白质、肽类、氨基酸及其衍生物、气体分子（NO、CO）、核苷酸、脂质和胆固醇衍 生物等；以物质溶解性，可分为亲脂性（脂溶性）信号分子和亲水性（水溶性）信号分 子。前者的主要代表是甾类激素和甲状腺素，可穿过细胞膜进入细胞质，与细胞内受体 结合形成激素 - 受体复合物，进而调节基因表达。后者包括神经递质、局部化学介质 和大多数肽类激素，它们不能穿过靶细胞膜，只能通过与靶细胞膜上的受体结合，经信 号转换机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞的 应答反应；以产生和作用方式可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介质和气体分 细胞外信号分子 医学细胞-正文.indd 165 2018-5-18 17:31:46
第十章细胞的社会与疾病子4类。激素是由内分泌细胞（如肾上腺、睾丸、卵巢、胰腺、甲状腺、甲状旁腺和垂体）合成的化学信号分子。神经递质是由神经末梢释放出来的小分子物质，是神经元与靶细胞之间的化学信使。这类信号分子如乙酰胆碱、去甲肾上腺系等，具有作用时间和作用距离短等特点。局部化学介质是由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子，它只能作用于周围的细胞。通常将这种信号转导称为旁分泌信号（paracrinesignaling），以便与自分泌信号相区别：由自身合成的信号分子作用于自身的现象称为自分泌信号（autocrinesignaling）。气体信号分子主要包括一氧化氮、一氧化碳和硫化氢，一氧化氮是第一个被确定的气体信号分子，一氧化碳是第二个被确定的气体信号分子。硫化氢是被第三个发现的气体信号分子。以产生的细胞效应信号民分子可分为激动剂和拮抗剂两大类。前者是指与受体结合后能使细胞产生效应的物质，包括I型和型。I型激动剂与受体结合的部位与内源性配体相同，产生的细胞效应与内源性配体相当或更强。Ⅱ型激动剂与受体结合的部位与内源性配体不同，其本身不能使细胞产生效应，但可增强内源性配体对细胞的作用。拮抗剂是指与受体结合后不产生细胞效应，但可阻碍激动剂对细胞作用的物质，包括I型和Ⅱ型。I型抗剂与受体结合的部位与内源性配体相同，Ⅱ型拮抗剂与受体结合的部位与内源性配体不同，两者均能阻断或减弱内源性配体对细胞的作用。二、受体受体（receptor）作为一种具有特定功能的蛋白质，存在于细胞膜或细胞内，能通过与胞外化学信号分子的特异性结合而接受外界信号，并将这一信号转化为细胞内的一系?列生物化学反应，从而使细胞产生相应的反应。受体所接受的外界信号统称为配体（ligand），包括激素、神经递质、生长因子、光子、某些化学物质（如可诱导膜觉和味觉的化学物质）及其他细胞外信号。不同的配体作用于不同的受体而产生不同的生物学效应，同一类型的受体在不同的组织部位结合配体的能力也不完全相同。受体与配体的结合具有如下特点：①特异性，受体与配体的结合具有高度选择性，这是它们彼此之间空间构象或反应基团互补的结果。②亲和力，受体与配体的结合力极强，极低浓度的配体与受体结合后，即可产生显著的生物学效应。③饱和性，随着受体与配体结合数量的增加，细胞效应相应增加，当细胞内的受体被配体完全结合后，细胞效应达到最大值。④可逆性，受体与配体既可以结合又可以解离，始终处于结合与解离的动态平衡之中。③可调性，受体与配体的结合可受多种因素的影响，如受体与配体的结合数量，受体与配体的亲和力。常见的调节机制为受体的磷酸化与去磷酸化。根据靶细胞上受体存在的部位不同，可将受体分为细胞膜受体和细胞内受体。此外，还有一种类型的受体，存在于细胞膜上，与配体结合后介导了细胞的内吞作用而形成内吞体，从而将配体分子带人细胞。（一）细胞膜受体细胞膜受体（cellmembranereceptor）是指存在于细胞膜上的受体。这类受体都有三个功能结构域：胞外域、跨膜域和胞内域。胞外域位于细胞膜外表面，是与配体结合的特异性结构区域；跨膜域是贯穿于细胞膜中的疏水区域，将受体固定在细胞膜中；胞内域位于细胞膜内表面，是与细胞内信号转导蛋白特异性结合的结构区域。根据信号转166医学细胞--正文.indd 1602018-5-1817:31
www.hep.com.cn 166 第十章 细胞的社会与疾病 子 4 类。激素是由内分泌细胞（如肾上腺、睾丸、卵巢、胰腺、甲状腺、甲状旁腺和垂 体）合成的化学信号分子。神经递质是由神经末梢释放出来的小分子物质，是神经元与 靶细胞之间的化学信使。这类信号分子如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等，具有作用时间和 作用距离短等特点。局部化学介质是由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的 信号分子，它只能作用于周围的细胞。通常将这种信号转导称为旁分泌信号（paracrine signaling），以便与自分泌信号相区别；由自身合成的信号分子作用于自身的现象称为自 分泌信号（autocrine signaling）。气体信号分子主要包括一氧化氮、一氧化碳和硫化氢， 一氧化氮是第一个被确定的气体信号分子，一氧化碳是第二个被确定的气体信号分子。 硫化氢是被第三个发现的气体信号分子。以产生的细胞效应信号民分子可分为激动剂和 拮抗剂两大类。前者是指与受体结合后能使细胞产生效应的物质，包括Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ 型激动剂与受体结合的部位与内源性配体相同，产生的细胞效应与内源性配体相当或更 强。Ⅱ型激动剂与受体结合的部位与内源性配体不同，其本身不能使细胞产生效应，但 可增强内源性配体对细胞的作用。拮抗剂是指与受体结合后不产生细胞效应，但可阻碍 激动剂对细胞作用的物质，包括Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型拮抗剂与受体结合的部位与内源性配 体相同，Ⅱ型拮抗剂与受体结合的部位与内源性配体不同，两者均能阻断或减弱内源性 配体对细胞的作用。 二、受体 受体（receptor）作为一种具有特定功能的蛋白质，存在于细胞膜或细胞内，能通过 与胞外化学信号分子的特异性结合而接受外界信号，并将这一信号转化为细胞内的一系 列生物化学反应，从而使细胞产生相应的反应。 受体所接受的外界信号统称为配体（ligand），包括激素、神经递质、生长因子、光 子、某些化学物质（如可诱导嗅觉和味觉的化学物质）及其他细胞外信号。不同的配体 作用于不同的受体而产生不同的生物学效应，同一类型的受体在不同的组织部位结合配 体的能力也不完全相同。 受体与配体的结合具有如下特点：①特异性，受体与配体的结合具有高度选择性， 这是它们彼此之间空间构象或反应基团互补的结果。②亲和力，受体与配体的结合力极 强，极低浓度的配体与受体结合后，即可产生显著的生物学效应。③饱和性，随着受体 与配体结合数量的增加，细胞效应相应增加，当细胞内的受体被配体完全结合后，细胞 效应达到最大值。④可逆性，受体与配体既可以结合又可以解离，始终处于结合与解离 的动态平衡之中。⑤可调性，受体与配体的结合可受多种因素的影响，如受体与配体的 结合数量、受体与配体的亲和力。常见的调节机制为受体的磷酸化与去磷酸化。 根据靶细胞上受体存在的部位不同，可将受体分为细胞膜受体和细胞内受体。此 外，还有一种类型的受体，存在于细胞膜上，与配体结合后介导了细胞的内吞作用而形 成内吞体，从而将配体分子带入细胞。 （一）细胞膜受体 细胞膜受体（cell membrane receptor）是指存在于细胞膜上的受体。这类受体都有三 个功能结构域：胞外域、跨膜域和胞内域。胞外域位于细胞膜外表面，是与配体结合的 特异性结构区域；跨膜域是贯穿于细胞膜中的疏水区域，将受体固定在细胞膜中；胞内 域位于细胞膜内表面，是与细胞内信号转导蛋白特异性结合的结构区域。根据信号转 医学细胞-正文.indd 166 2018-5-18 17:31:46
第一节信号转导与疾病导机制的不同，膜受体主要分为三类：酶偶联受体、离子通道偶联受体、G蛋白偶联受体。一般而言，细胞外信号可以引导出两种主要的细胞内反应：一是引起特异的已存在蛋白的活性或功能的改变，二是由于转录因子的修饰所导致的基因转录激活或抑制而引起的细胞新生的特异蛋白数量方面的变化。大多数情况下，第一种反应方式比第二种反应方式发生得快一些。1.酶偶联受体（enzymecoupledreceptors）其的胞外域通常是膜蛋白的氨基端（N），是配体结合结构域；跨膜域通常只有一个，为一次跨膜蛋白；胞内域或具有内在的酶活性，或与某种酶结合并激活之。其介导的生长因子信号传递通常缓慢（数小时），常需要许多胞内传递步骤才能最终导致基因表达的改变。但也介导对细胞骨架的直接快速的效应，以控制细胞的运动方式及改变细胞形状。到目前为止主要发现5类酶偶联受体：酪氨酸蛋白激酶型受体、酪氨酸激酶关联受体、酪氨酸磷酸酶类似型受体、丝氨酸/苏氨酸激酶型受体、鸟苷酸环化酶型受体。（1）酪氨酸蛋白激酶型受体（tyrosineproteinkinasereceptor）：又称受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）。酪氨酸激酶（tyrosinekinase，trk）有两种主要类型，种存在于细胞质中，它受细胞内其他化学信号的调控，激活后使底物蛋白上酪氨酸残基磷酸化；另一种就是存在于细胞膜上的起受体作用的酪氨酸激酶，故称受体酪氨酸激酶（receptortrk）。这种酶蛋白以跨膜结构形式存在于细胞膜上，为一条多肽链构成的跨膜糖蛋白，N端位于胞外区，是配体结合区，由500~850个氨基酸组成，起受体的作用，与相应的配体结合；中间的部分是跨膜区，由22～26个氨基酸组成的高度疏水的α-螺旋构成；C端位于细胞质一侧，为酪氨酸激酶活性区，具有酪氨酸激酶的活性，氨基酸组成上高度保守，包括结合ATP和结合底物两个结构域。当配体与受体侧配体结合区结合后，通过蛋白质构象的变化，使位于细胞质侧的激酶活性区的酪氨酸残基发生自体磷酸化（autophosphorylation），从而形成一个或数个被称为SH2结合位点（SH2-binding site）的空间结构，可以与具有SH2结构域的蛋白质（其本身是蛋白激酶、磷酸酶或磷酸酯酶）结合，激活后的蛋白质进一步催化细胞内的生物化学反应，从而把细胞外的信号传导到细胞内。作为这一类受体的配体主要为一些生长因子和分化因子，包括胰岛素、类胰岛素生长因子、表皮生长因子、血小板生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、巨噬细胞集落刺激因子和所有的神经营养因子，如神经生长因子等。因此有时也称其为生长因子类受体（图10-1）。（2）酪氨酸激酶关联受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor）：本身不具有酶活力，但它的胞内域段落具有酪氨酸激酶的结合位点，它通过与酪氨酸激酶结合并激活酪氨酸激酶，间接体现出酪氨酸蛋白激酶型受体的作用。这类受体是一大类异质性混合组分，包括造血系统中调节细胞增殖与分化的局部化学介质（细胞因子）受体、某些激素受体（生长激素和催乳素受体以及T淋巴细胞（T细胞）和B淋巴细胞（B细胞）抗原特异性受体等）。这类受体的活化机制与酪氨酸蛋白激酶型受体的活化机制非常相似，受体与配体结合后，通过与之相联系的酪氨酸激酶的活化，磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基来实现信号转导。活化的细胞因子受体所介导的胞内信号通路也多与酪氨酸蛋白激酶型受体介导的胞内信号通路重叠。（3）酪氨酸磷酸酶类似型受体（tyrosinephosphataselikereceptor）：又称受体类似的167医学细胞--正文.indd1672018-51817:3
www.hep.com.cn 167 第一节 信号转导与疾病 导机制的不同，膜受体主要分为三类：酶偶联受体、离子通道偶联受体、G 蛋白偶联 受体。 一般而言，细胞外信号可以引导出两种主要的细胞内反应：一是引起特异的已存在 蛋白的活性或功能的改变，二是由于转录因子的修饰所导致的基因转录激活或抑制而引 起的细胞新生的特异蛋白数量方面的变化。大多数情况下，第一种反应方式比第二种反 应方式发生得快一些。 1. 酶偶联受体（enzyme coupled receptors） 其的胞外域通常是膜蛋白的氨基端 （N），是配体结合结构域；跨膜域通常只有一个，为一次跨膜蛋白；胞内域或具有内在 的酶活性，或与某种酶结合并激活之。其介导的生长因子信号传递通常缓慢（数小时）， 常需要许多胞内传递步骤才能最终导致基因表达的改变。但也介导对细胞骨架的直接、 快速的效应，以控制细胞的运动方式及改变细胞形状。到目前为止主要发现 5 类酶偶联 受体：酪氨酸蛋白激酶型受体、酪氨酸激酶关联受体、酪氨酸磷酸酶类似型受体、丝氨 酸 / 苏氨酸激酶型受体、鸟苷酸环化酶型受体。 （1）酪氨酸蛋白激酶型受体（tyrosine protein kinase receptor）：又称受体酪氨酸激酶 （receptor tyrosine kinase，RTK）。酪氨酸激酶（tyrosine kinase，trk）有两种主要类型，一 种存在于细胞质中，它受细胞内其他化学信号的调控，激活后使底物蛋白上酪氨酸残基 磷酸化；另一种就是存在于细胞膜上的起受体作用的酪氨酸激酶，故称受体酪氨酸激 酶（receptor trk）。这种酶蛋白以跨膜结构形式存在于细胞膜上，为一条多肽链构成的跨 膜糖蛋白，N 端位于胞外区，是配体结合区，由 500～850 个氨基酸组成，起受体的作 用，与相应的配体结合；中间的部分是跨膜区，由 22～26 个氨基酸组成的高度疏水的 α- 螺旋构成；C 端位于细胞质一侧，为酪氨酸激酶活性区，具有酪氨酸激酶的活性，氨 基酸组成上高度保守，包括结合 ATP 和结合底物两个结构域。当配体与受体侧配体结合 区结合后，通过蛋白质构象的变化，使位于细胞质侧的激酶活性区的酪氨酸残基发生 自体磷酸化（autophosphorylation），从而形成一个或数个被称为 SH2 结合位点（SH2- binding site）的空间结构，可以与具有 SH2 结构域的蛋白质（其本身是蛋白激酶、磷 酸酶或磷酸酯酶）结合，激活后的蛋白质进一步催化细胞内的生物化学反应，从而把 细胞外的信号传导到细胞内。作为这一类受体的配体主要为一些生长因子和分化因子， 包括胰岛素、类胰岛素生长因子、表皮生长因子、血小板生长因子、血管内皮生长因 子、成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、巨噬细胞集落刺激因子和所有的神经营养 因子，如神经生长因子等。因此有时也称其为生长因子类受体（图 10-1）。 （2）酪氨酸激酶关联受体（tyrosine kinase associated receptor）：本身不具有酶活力， 但它的胞内域段落具有酪氨酸激酶的结合位点，它通过与酪氨酸激酶结合并激活酪氨酸 激酶，间接体现出酪氨酸蛋白激酶型受体的作用。这类受体是一大类异质性混合组分， 包括造血系统中调节细胞增殖与分化的局部化学介质（细胞因子）受体、某些激素受体 （生长激素和催乳素受体以及 T 淋巴细胞（T 细胞）和 B 淋巴细胞（B 细胞）抗原特异性 受体等）。这类受体的活化机制与酪氨酸蛋白激酶型受体的活化机制非常相似，受体与 配体结合后，通过与之相联系的酪氨酸激酶的活化，磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基来 实现信号转导。活化的细胞因子受体所介导的胞内信号通路也多与酪氨酸蛋白激酶型受 体介导的胞内信号通路重叠。 （3）酪氨酸磷酸酶类似型受体（tyrosine phosphatase like receptor）：又称受体类似的 医学细胞-正文.indd 167 2018-5-18 17:31:46
第十章细胞的社会与疾病免疫球蛋255555白结构域半胱氨酸555富集区SSSS细胞！胞质酪氨酸激激酶插人区酶结构域FGF受体EGF胰岛素受体受体IGF-1受体PDGF受体M-CSF受体VEGFNGF受体受体图10-1酪氨酸蛋白激酶型受体结构模式图酪氨酸磷酸酶（receptorliketyrosinephosphatase），是一次性跨膜蛋白受体，其胞内区具有酪氨酸磷酸酶活性，其胞外区与特异性配体结合激发其酶活性，使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，因而在静息的细胞内维持酪氨酸残基低磷酸化。单个的酪氨酸磷酸酶对其底物表现出高度的特异性，只去除一种或一类酪氨酸磷酸化蛋白上的特异磷酸基团。酪氨酸磷酸酶类似型受体使得酪氨酸磷酸化只是暂时的，其作用似乎与酪氨酸蛋白激酶型受体相反，它不仅持续地逆转酪氨酸蛋白激酶型受体的效应，在细胞信号转导系统中发挥特殊的调节作用，而且在细胞周期调控中也发挥着重要作用。这类受体的主要代表是CD45蛋白，CD45蛋白位于所有白细胞膜上，在外源抗原激活T细胞和B细胞中起重要作用。之所以称其为“类似型”，是因为其功能还未得到直接的证实，而且对其具体配体的了解不多。（4）丝氨酸/苏氨酸激酶型受体（serine/threoninekinasereceptor）：又称受体丝氨酸/苏氨酸激酶（receptorserine/threoninekinase），是一次跨膜蛋白受体，其胞内域具有丝氨酸和苏氨酸激酶活性，进而参与信号转导过程。这类受体包括I型和Ⅱ型两种，以二聚体行使功能。这类受体的配体以蛋白二聚体形式与两种不同的受体二聚体（即I型受体二聚体和Ⅱ型受体二聚体）结合而使激酶活化。这类受体的配体包括激活素（activin）抑制素（inhibin）骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）和转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）等。人类基因组中有7个编码I型受体的基因和5个编码Ⅱ型受体的基因。这类受体的下游信号蛋白是基因调节蛋白，如基因调节蛋白Smad家族，主要使下游信号蛋白中的丝氨酸或苏氨酸磷酸化，把细胞外的信号传入细胞内，再通过影响基因转录来达到多种生物学功能。（5）鸟苷酸环化酶型受体（receptorguanylatecyclase）：又称为受体鸟苷酸环化酶是存在于动物细胞的单次跨膜蛋白受体，胞外域是配体结合部位，胞内域是鸟苷酸环化酶催化结构域，具有鸟者酸环化酶活性，能分解GTP形成cGMP，激活靶蛋白并引发下游事件。这类受体的配体主要是一些多肽，如心房钠尿肽，是由心房肌细胞分泌的一组168医学细胞-正文.indd1682018-5-1817:31:46
www.hep.com.cn 168 第十章 细胞的社会与疾病 酪氨酸磷酸酶（receptor like tyrosine phosphatase），是一次性跨膜蛋白受体，其胞内区具 有酪氨酸磷酸酶活性，其胞外区与特异性配体结合激发其酶活性，使特异的胞内信号蛋 白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，因而在静息的细胞内维持酪氨酸残基低磷酸化。单个的 酪氨酸磷酸酶对其底物表现出高度的特异性，只去除一种或一类酪氨酸磷酸化蛋白上的 特异磷酸基团。酪氨酸磷酸酶类似型受体使得酪氨酸磷酸化只是暂时的，其作用似乎与 酪氨酸蛋白激酶型受体相反，它不仅持续地逆转酪氨酸蛋白激酶型受体的效应，在细胞 信号转导系统中发挥特殊的调节作用，而且在细胞周期调控中也发挥着重要作用。这类 受体的主要代表是 CD45 蛋白，CD45 蛋白位于所有白细胞膜上，在外源抗原激活 T 细胞 和 B 细胞中起重要作用。之所以称其为“类似型”，是因为其功能还未得到直接的证实， 而且对其具体配体的了解不多。 （4）丝氨酸 / 苏氨酸激酶型受体（serine/threonine kinase receptor）：又称受体丝氨酸 / 苏氨酸激酶（receptor serine/threonine kinase），是一次跨膜蛋白受体，其胞内域具有丝氨 酸和苏氨酸激酶活性，进而参与信号转导过程。这类受体包括Ⅰ型和Ⅱ型两种，以二聚 体行使功能。这类受体的配体以蛋白二聚体形式与两种不同的受体二聚体（即Ⅰ型受体 二聚体和Ⅱ型受体二聚体）结合而使激酶活化。这类受体的配体包括激活素（activin）、 抑制素（inhibin）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）和转化生长因 子（transforming growth factor，TGF）等。人类基因组中有 7 个编码Ⅰ型受体的基因和 5 个编码Ⅱ型受体的基因。这类受体的下游信号蛋白是基因调节蛋白，如基因调节蛋白 Smad 家族，主要使下游信号蛋白中的丝氨酸或苏氨酸磷酸化，把细胞外的信号传入细 胞内，再通过影响基因转录来达到多种生物学功能。 （5）鸟苷酸环化酶型受体（receptor guanylate cyclase）：又称为受体鸟苷酸环化酶， 是存在于动物细胞的单次跨膜蛋白受体，胞外域是配体结合部位，胞内域是鸟苷酸环化 酶催化结构域，具有鸟苷酸环化酶活性，能分解 GTP 形成 cGMP，激活靶蛋白并引发下 游事件。这类受体的配体主要是一些多肽，如心房钠尿肽，是由心房肌细胞分泌的一组 图 10-1 酪氨酸蛋白激酶型受体结构模式图 医学细胞-正文.indd 168 2018-5-18 17:31:46
第一节信号转导与疾病肽类激素，其受体鸟苷酸环化酶分布在肾和血管平滑肌细胞膜上。当心房钠尿肽与其配体结合后，激活受体胞内域的鸟苷酸环化酶活性，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，使血压下降。2.离子通道偶联受体（ionchannel-coupledreceptors）又称配体闸门离子通道（ligand-gated ion channels）或递质闸门离子通道（neurotransmitters gated ion channels），是一类自身为离子通道的受体，主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。这类受体常常由儿个亚单位组成，其中每个亚单位又带有2、4、5或6个疏水的跨膜区域（transmembranedomain），多个亚基在细胞膜上组装成环状的、中间可通过离子的孔道，因此是多亚基环列成孔聚合体。其功能就是通过配体与受体的结合而改变通道蛋白的构型，导致离子通道的开或关，改变细胞膜的离子通透性，把胞外化学信号转换为电信号。根据受体的氨基酸组成及跨膜区的特点，可将离子通道偶联受体分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型受体超家族。（1）I型受体超家族：这类受体的每个亚基具有2、4或5个跨膜域。其共同特点是可通过胞外区域与配体结合。最早被确认的这一类型的受体是N型乙酰胆碱受体，是I型受体超家族的代表，它由α2、β、8和5个亚单位构成，每一个亚单位带有4~5个长度不同的跨膜区域，每个亚单位的第二个跨膜区共同构成通道的内壁，乙酰胆碱的结合位点位于α亚单位的N端区域。-氨基丁酸受体、甘氨酸受体也是常见的I型受体超家族成员（图10-2）（2）Ⅱ型和Ⅲ型受体超家族：这两类受体与I型受体超家族的不同之处在于，组成受体的亚单位具有6个跨膜区域，其中的两个跨膜域其氨基酸组成具有高度同源性。这类受体与配体的结合部位在细胞膜而不是在细胞外。常见的Ⅱ型受体有光受体、膜神经受体，而基质网膜上的钙离子通道受体则属于Ⅲ型受体。神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启与关闭，改变细胞膜的离子通透性，在瞬间将细胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。例如，乙酰胆碱受体以三种构象存在，两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但该受体处于通道开放构象状态的时限十分短暂，在儿十毫秒之内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，重新做好接受配体的准备。离子通道偶联受体分为阳离子通道受体和阴离子通道受体，前者如乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱结合位点、QQ5-羟色胺受体等，后者如甘氨酸、Y-氨基丁酸孔a受体等。8o3.G蛋白偶联受体（Gprotein-coupledreceptors）在生物体内分布广泛，类型多样，表面是膜受体中最大的家族，包括多种激素（α和M23 nmβ肾上腺素）受体、神经递质（M型乙酰胆碱）细胞膜α螺旋受体、眼的光激活受体（视紫红质）以及哺乳胞质动物鼻腔中成千上万的与膜觉有关的受体等。1门与其结合的信号分子包括激素、神经递质和局2 nm部化学介质。这类受体与相应的配体结合后，图10-2N型乙酰胆碱受体结构模式图169医学细胞-正文indd 1692018-5-18 17:31:47
www.hep.com.cn 169 第一节 信号转导与疾病 肽类激素，其受体鸟苷酸环化酶分布在肾和血管平滑肌细胞膜上。当心房钠尿肽与其配 体结合后，激活受体胞内域的鸟苷酸环化酶活性，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血 管平滑肌细胞松弛，使血压下降。 2. 离子通道偶联受体（ion channel-coupled receptors） 又称配体闸门离子通道 （ligand-gated ion channels）或递质闸门离子通道（neurotransmitters gated ion channels）， 是一类自身为离子通道的受体，主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神 经递质。这类受体常常由几个亚单位组成，其中每个亚单位又带有 2、4、5 或 6 个疏水 的跨膜区域（transmembrane domain），多个亚基在细胞膜上组装成环状的、中间可通过 离子的孔道，因此是多亚基环列成孔聚合体。其功能就是通过配体与受体的结合而改变 通道蛋白的构型，导致离子通道的开或关，改变细胞膜的离子通透性，把胞外化学信号 转换为电信号。根据受体的氨基酸组成及跨膜区的特点，可将离子通道偶联受体分为Ⅰ 型、Ⅱ型和Ⅲ型受体超家族。 （1）Ⅰ型受体超家族：这类受体的每个亚基具有 2、4 或 5 个跨膜域。其共同特点 是可通过胞外区域与配体结合。最早被确认的这一类型的受体是 N 型乙酰胆碱受体，是 Ⅰ型受体超家族的代表，它由 α2、β、δ 和 γ 5 个亚单位构成，每一个亚单位带有 4～5 个长度不同的跨膜区域，每个亚单位的第二个跨膜区共同构成通道的内壁，乙酰胆碱的 结合位点位于 α 亚单位的 N 端区域。γ- 氨基丁酸受体、甘氨酸受体也是常见的Ⅰ型受 体超家族成员（图 10-2） （2）Ⅱ型和Ⅲ型受体超家族：这两类受体与Ⅰ型受体超家族的不同之处在于，组成 受体的亚单位具有 6 个跨膜区域，其中的两个跨膜域其氨基酸组成具有高度同源性。这 类受体与配体的结合部位在细胞膜而不是在细胞外。常见的Ⅱ型受体有光受体、嗅神经 受体，而基质网膜上的钙离子通道受体则属于Ⅲ型受体。 神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启与关闭， 改变细胞膜的离子通透性，在瞬间将细胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细 胞的兴奋性。例如，乙酰胆碱受体以三种构象存在，两分子乙酰胆碱的结合可以使之处 于通道开放构象，但该受体处于通道开放构象状态的时限十分短暂，在几十毫秒之内又 回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，重新做好接受配体的 准备。 离子通道偶联受体分为阳离子通道受体和 阴离子通道受体，前者如乙酰胆碱、谷氨酸、 5- 羟色胺受体等，后者如甘氨酸、γ- 氨基丁酸 受体等。 3. G 蛋 白 偶 联 受 体（G protein-coupled receptors） 在生物体内分布广泛，类型多样， 是膜受体中最大的家族，包括多种激素（α2 和 β 肾上腺素）受体、神经递质（M 型乙酰胆碱） 受体、眼的光激活受体（视紫红质）以及哺乳 动物鼻腔中成千上万的与嗅觉有关的受体等。 与其结合的信号分子包括激素、神经递质和局 部化学介质。这类受体与相应的配体结合后， 图 10-2 N 型乙酰胆碱受体结构模式图 医学细胞-正文.indd 169 2018-5-18 17:31:47