第十一章纟细胞增殖、凋亡与肿瘤第一节细胞分裂和细胞周期细胞分裂（celldivision）即细胞增殖（cellproliferation），是生命的基本特征。个体的发育、机体的修复等都离不开细胞增殖。一个受精卵通过持续的细胞分裂发育为初生婴儿，细胞数目增至约100亿个，长至成年约达到10万亿个；而成人体内每秒钟仍有数百万新细胞产生，以补偿血细胞、小肠黏膜细胞和上皮细胞等的衰老和死亡。细胞分裂是通过细胞周期（cellcycle）来实现的，正常情况下有一套复杂而精妙的监控、调控机制，确保细胞周期的有序运行。种种不良刺激会引发基因变异、蛋白功能失调，以至于细胞周期正常调控机制失控。细胞无限制分裂增殖对个体来说则意味着癌症。一、细胞分裂和细胞周期概述（一）细胞分裂的类型细胞分裂或细胞增殖指亲代细胞（mothercell）经物质准备，分裂产生子代细胞（daughtercell）的过程。细胞分裂可分为无丝分裂、有丝分裂和减数分裂三种类型。1.无丝分裂（amitosis）又称为直接分裂，整个分裂过程不涉及纺锤体形成及染色体变化，故称为无丝分裂。无丝分裂不仅发现于原核细胞，在真核细胞也有发生。2.有丝分裂（mitosis）又称为间接分裂，普遍见于高等动植物，是高等真核生物体细胞增殖的主要方式。有丝分裂的特点是有纺锤体和染色体出现，姐妹染色单体被平均分配到子细胞。有丝分裂是本节主要介绍的分裂方式。3.减数分裂（meiosis）是指染色体复制一次而细胞连续分裂两次的分裂方式，是形成高等动植物生殖细胞的分裂方式。（二）有丝分裂的分期及各期的主要特点有丝分裂由核分裂与胞质分裂两个相继发生的阶段构成。核分裂虽然是一个连续的过程，为了便于描述，根据细胞形态结构的变化人为地划分为5个时期：前期（prophase）、前中期（prometaphase）、中期（metaphase）、后期（anaphase）和末期（telophase）。细胞完成分裂后所处的时间段称分裂间期，分裂间期结束于下一个分裂期的开始。1.前期其主要事件：①染色质凝缩形成染色体。染色质通过进一步的螺旋化和折叠，变得越来越短而粗，形成光学显微镜下可以分辨的染色体，每条染色体包含两个染色单体。②两对中心体分离，分裂极确立。早已完成复制的两对中心体，在前期移向两极，随后在两对中心体之间将形成纺锤体微管。2.前中期其主要事件：①核膜解体。由于核纤层蛋白纤维被有丝分裂期激活的蛋209医学细胞--正文.indd-2092018-5-18 17:31:
www.hep.com.cn 209 第十一章 细胞增殖、凋亡与肿瘤 第一节 细胞分裂和细胞周期 细胞分裂（cell division）即细胞增殖（cell proliferation），是生命的基本特征。个体 的发育、机体的修复等都离不开细胞增殖。一个受精卵通过持续的细胞分裂发育为初生 婴儿，细胞数目增至约 100 亿个，长至成年约达到 10 万亿个；而成人体内每秒钟仍有 数百万新细胞产生，以补偿血细胞、小肠黏膜细胞和上皮细胞等的衰老和死亡。细胞分 裂是通过细胞周期（cell cycle）来实现的，正常情况下有一套复杂而精妙的监控、调控 机制，确保细胞周期的有序运行。种种不良刺激会引发基因变异、蛋白功能失调，以至 于细胞周期正常调控机制失控。细胞无限制分裂增殖对个体来说则意味着癌症。 一、细胞分裂和细胞周期概述 （一）细胞分裂的类型 细胞分裂或细胞增殖指亲代细胞（mother cell）经物质准备，分裂产生子代细胞 （daughter cell）的过程。细胞分裂可分为无丝分裂、有丝分裂和减数分裂三种类型。 1. 无丝分裂（amitosis） 又称为直接分裂，整个分裂过程不涉及纺锤体形成及染 色体变化，故称为无丝分裂。无丝分裂不仅发现于原核细胞，在真核细胞也有发生。 2. 有丝分裂（mitosis） 又称为间接分裂，普遍见于高等动植物，是高等真核生物 体细胞增殖的主要方式。有丝分裂的特点是有纺锤体和染色体出现，姐妹染色单体被平 均分配到子细胞。有丝分裂是本节主要介绍的分裂方式。 3. 减数分裂（meiosis） 是指染色体复制一次而细胞连续分裂两次的分裂方式，是 形成高等动植物生殖细胞的分裂方式。 （二）有丝分裂的分期及各期的主要特点 有丝分裂由核分裂与胞质分裂两个相继发生的阶段构成。核分裂虽然是一个连 续的过程，为了便于描述，根据细胞形态结构的变化人为地划分为 5 个时期：前期 （prophase）、 前 中 期（prometaphase）、 中 期（metaphase）、 后 期（anaphase） 和 末 期 （telophase）。细胞完成分裂后所处的时间段称分裂间期，分裂间期结束于下一个分裂期 的开始。 1. 前期 其主要事件：①染色质凝缩形成染色体。染色质通过进一步的螺旋化和折 叠，变得越来越短而粗，形成光学显微镜下可以分辨的染色体，每条染色体包含两个染 色单体。②两对中心体分离，分裂极确立。早已完成复制的两对中心体，在前期移向两 极，随后在两对中心体之间将形成纺锤体微管。 2. 前中期 其主要事件：①核膜解体。由于核纤层蛋白纤维被有丝分裂期激活的蛋 医学细胞-正文.indd 209 2018-5-18 17:31:58
第十一章细胞增殖、凋亡与肿瘤白激酶所磷酸化而引发核纤层解体，伴发核膜解体成为小膜泡。②纺锤体形成。两对中心体已到达两极，作为微管组织中心，形成微管向外延伸。其中一些微管的正极末端连接上正在变得越来越短粗的染色体，称动粒微管或着丝点微管，以便随后将染色体牵拉或推离：向彼此对侧中心体方向延伸但不附着染色体的微管则称为极性微管。这两类微管就构成了纺锤体。3.中期其主要事件：①所有染色体排列到赤道板（equatorialplate）。附着于动粒微管上的染色体通过马达蛋白的作用被牵拉或推离，以振荡的方式移向纺锤体中部，最终都排列到赤道板，这时染色体最短、最粗。②纺锤体呈典型的纺锤样。位于染色体两侧的动粒微管长度相等，染色体两边的牵引力像拔河一样达到平衡。4.后期指姐妹染色单体开始分开并移向两极，当子染色体到达两极后，标志着这一时期结束。在后期，染色体开始解凝缩，变得越来越长而细。5.末期其主要事件：①染色体解凝缩变回染色质。染色体继续解凝缩，变成染色质，纺锤体因组成的微管解体而消失。②核膜重新形成。之前在前中期被磷酸化的核纤层蛋白在磷酸酶作用下开始去磷酸化，核纤层蛋白与核膜残余小泡结合，介导核膜的重新装配形成。6.胞质分裂期胞质分裂的发生在后期已经开始，标志是形成收缩环（contractilering）。在细胞分裂后期，赤道板周围细胞表面下陷，形成环形缢缩，称为分裂沟。分裂沟的形成与收缩环的收缩有关。胞质分裂开始时，大量肌动蛋白（actin）和肌球蛋白（myosinⅡ）在赤道板外围组装成特殊微丝束，环绕细胞，即收缩环。用细胞松弛素及肌动蛋白和肌球蛋白抗体处理都可以抑制收缩环的形成。可以想象，收缩环的工作原理与肌肉收缩的原理有共同点，即肌球蛋白沿着微丝蛋白滑动导致收缩（图11-1）。1.前期2.前中期3.中期中心体中心体在纺中心体到纺纺锤体核膜节段化锤体两极锤体两极核膜完整着丝点动粒微管动粒微管姐妹染色单体染色体位移6.胞质分裂期5.末期4.后期核膜形成姐妹染色单体极性微管收缩环收缩中心体纺锤体两动粒微管缩短从中心体发形成分裂沟极外移核膜围绕染色体出，重新形重新组装成间期微管图11-1细胞有丝分裂各期示意图（原图摘自MolecularBiologyoftheCell第6版）210医学细胞-正文.indd2102018-5-18 17:31:5
www.hep.com.cn 210 第十一章 细胞增殖、凋亡与肿瘤 白激酶所磷酸化而引发核纤层解体，伴发核膜解体成为小膜泡。②纺锤体形成。两对中 心体已到达两极，作为微管组织中心，形成微管向外延伸。其中一些微管的正极末端连 接上正在变得越来越短粗的染色体，称动粒微管或着丝点微管，以便随后将染色体牵拉 或推离；向彼此对侧中心体方向延伸但不附着染色体的微管则称为极性微管。这两类微 管就构成了纺锤体。 3. 中期 其主要事件：①所有染色体排列到赤道板（equatorial plate）。附着于动粒 微管上的染色体通过马达蛋白的作用被牵拉或推离，以振荡的方式移向纺锤体中部，最 终都排列到赤道板，这时染色体最短、最粗。②纺锤体呈典型的纺锤样。位于染色体两 侧的动粒微管长度相等，染色体两边的牵引力像拔河一样达到平衡。 4. 后期 指姐妹染色单体开始分开并移向两极，当子染色体到达两极后，标志着这 一时期结束。在后期，染色体开始解凝缩，变得越来越长而细。 5. 末期 其主要事件：①染色体解凝缩变回染色质。染色体继续解凝缩，变成染色 质，纺锤体因组成的微管解体而消失。②核膜重新形成。之前在前中期被磷酸化的核纤 层蛋白在磷酸酶作用下开始去磷酸化，核纤层蛋白与核膜残余小泡结合，介导核膜的重 新装配形成。 6. 胞质分裂期 胞质分裂的发生在后期已经开始，标志是形成收缩环（contractile ring）。在细胞分裂后期，赤道板周围细胞表面下陷，形成环形缢缩，称为分裂沟。分 裂沟的形成与收缩环的收缩有关。胞质分裂开始时，大量肌动蛋白（actin）和肌球蛋白 （myosin Ⅱ）在赤道板外围组装成特殊微丝束，环绕细胞，即收缩环。用细胞松弛素及 肌动蛋白和肌球蛋白抗体处理都可以抑制收缩环的形成。可以想象，收缩环的工作原理 与肌肉收缩的原理有共同点，即肌球蛋白沿着微丝蛋白滑动导致收缩（图 11-1）。 图 11-1 细胞有丝分裂各期示意图 （原图摘自 Molecular Biology of the Cell 第 6 版） 医学细胞-正文.indd 210 2018-5-18 17:31:58
第一节细胞分裂和细胞周期（三）细胞周期及细胞周期各时相细胞周期及细胞周期各时相1.细胞周期（cellcycle）是指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程。在这一过程中，遗传物质复制加倍，然后平均分配到两个子细胞中。细胞周期划分为四个时期：G,期、S期、G期和M期。G,期（gapl）为从上次有丝分裂结束：到DNA合成期之间的间隙：S期（synthesisphase，DNA合成期），DNA复制的全过程；G2期（gap2）为DNA复制期结束到M期之间的间隙；M期又称D期（mitosis或division），从细胞分裂开始到结束（图11-2）。细胞在细胞周期中顺序经过G一S一G,一M而完成其增殖。所经历的时间称细胞周期时间。细胞周期持续的时间一般为12~32h，其中M期最短，为0.5~4.5h。人2，按细胞周期时间长短分类的细胞类型细胞周期时间随不同种类细胞而变化般地说，G，期的时间变化差异可以非常大。依据细胞增殖时细胞周期时间长短来分类，高等动物细胞可以划分为三类：（1）周期中细胞（cyclingcell）：或称连续分裂细胞，这类细胞在细胞周期中连续运转，因而又称周期性细胞。如小肠绒毛上皮隐窝细胞、表皮基底层细胞、部分骨髓细胞等均属此类。（2）静止期细胞（quiescentcell）：又称休眠细胞或G期细胞，这类细胞暂时脱离细胞周期而不增殖，在适当刺激下可重新进入细胞周期，如某些免疫淋巴细胞、肝细胞、肾细胞等。（3）终端分化细胞（terminallydifferentiatedcell）：这类细胞不可逆地脱离了细胞周期，丧失了分裂能力而维系生理功能活动，如神经细胞、肌细胞、多形核白细胞等(图 11-3 )。MG期胞质分裂V分化为不育细胞G细胞细胎G,期S期DNA复制图11-2细胞周期的划分图11-3细胞增殖活动示意图（引自杨保胜等，医学细胞生物学，2009）3.细胞周期各时相的动态变化（1）G期：物质代谢活跃，细胞体积增大，进行RNA、蛋白质（比如与DNA合成的起始启动有关的酶）、糖类和脂质的合成。如果主要的蛋白质和RNA合成被抑制，则该G,期细胞不能被刺激进入S期，而是停顿在G，期（也就是G期），直到必需的细胞周期前进条件得到满足（如恢复主要的蛋白质和RNA的合成）才可以进入S期。（2）S期：主要进行DNA的加倍复制和组蛋白、非组蛋白等染色体组成蛋白的合成。211医学细胞-正文.indd2112018-5-18 17:31:59
www.hep.com.cn 211 第一节 细胞分裂和细胞周期 （三）细胞周期及细胞周期各时相 1. 细胞周期（cell cycle） 是指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝 分裂完成所经历的整个过程。在这一过程中，遗传物质复制加倍，然后平均分配到两个 子细胞中。细胞周期划分为四个时期：G1 期、S 期、G2 期和 M 期。G1 期（gap1）为从 上次有丝分裂结束；到 DNA 合成期之间的间隙；S 期（synthesis phase，DNA 合成期）， DNA 复制的全过程；G2 期（gap2）为 DNA 复制期结束到 M 期之间的间隙；M 期又称 D 期（mitosis 或 division），从细胞分裂开始到结束（图 11-2）。 细胞在细胞周期中顺序经过 G1—S—G2—M 而完成其增殖。所经历的时间称细胞周 期时间。细胞周期持续的时间一般为 12～32 h，其中 M 期最短，为 0.5～4.5 h。 2. 按细胞周期时间长短分类的细胞类型 细胞周期时间随不同种类细胞而变化，一 般地说，G1 期的时间变化差异可以非常大。依据细胞增殖时细胞周期时间长短来分类， 高等动物细胞可以划分为三类： （1）周期中细胞（cycling cell）：或称连续分裂细胞，这类细胞在细胞周期中连续运 转，因而又称周期性细胞。如小肠绒毛上皮隐窝细胞、表皮基底层细胞、部分骨髓细胞 等均属此类。 （2）静止期细胞（quiescent cell）：又称休眠细胞或 G0 期细胞，这类细胞暂时脱离细 胞周期而不增殖，在适当刺激下可重新进入细胞周期，如某些免疫淋巴细胞、肝细胞、 肾细胞等。 （3）终端分化细胞（terminally differentiated cell）：这类细胞不可逆地脱离了细胞 周期，丧失了分裂能力而维系生理功能活动，如神经细胞、肌细胞、多形核白细胞等 （图 11-3）。 图 11-2 细胞周期的划分 图 11-3 细胞增殖活动示意图 （引自杨保胜等，医学细胞生物学，2009） 3. 细胞周期各时相的动态变化 （1）G1 期：物质代谢活跃，细胞体积增大，进行 RNA、蛋白质（比如与 DNA 合成 的起始启动有关的酶）、糖类和脂质的合成。如果主要的蛋白质和 RNA 合成被抑制，则 该 G1 期细胞不能被刺激进入 S 期，而是停顿在 G1 期（也就是 G0 期），直到必需的细胞 周期前进条件得到满足（如恢复主要的蛋白质和 RNA 的合成）才可以进入 S 期。 （2）S 期：主要进行 DNA 的加倍复制和组蛋白、非组蛋白等染色体组成蛋白的合成。 细胞周期及细胞周期各时相 医学细胞-正文.indd 211 2018-5-18 17:31:59
第十一章细胞增殖、凋亡与肿瘤（3）G期：大量合成ATP、RNA及细胞分裂相关的蛋白质，为进入M期细胞分裂做准备。如微管蛋白合成开始在S期，完成在G期。若这时抑制蛋白质合成，细胞就不能顺利通过在G，期预设的监控检验点，从而不能进入M期。（4）M期：即细胞分裂期：又称有丝分裂期。真核细胞的细胞分裂主要包括两种方式，即有丝分裂和减数分裂，体细胞一般进行有丝分裂，成熟过程中的生殖细胞进行减数分裂。M期的显著特征是分裂过程中形成有丝分裂器，细胞经过分裂，将S期复制的DNA精确地分配到两个子细胞中去。二、细胞周期的调控细胞增殖是通过细胞周期来实现的，这是高度严格受控的细胞生命活动的过程。为确保细胞增殖过程严格有序地进行，细胞内通过一系列调控机制，在细胞周期不同阶段，由一系列细胞周期调控因子在一系列的检验点上对细胞周期的过程进行严密监控，包括以下几个方面。（一）细胞周期的调控因子1.成熟促进因子是能够促使染色体凝集，使细胞由G，期进入M期的因子。在结构上，它是一种复合物，由细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）和G期细胞周期蛋白组成，其中，细胞周期蛋白对细胞周期蛋白依赖性激酶起激活作用，称调节亚基：周期蛋白依赖性蛋白激酶是催化亚基，它能够将磷酸基团从ATP转移到特定底物的丝氨酸和苏氨酸残基上。实际上，细胞周期的每一环节都是由一特定的细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependentkinase，Cdk）+细胞周期蛋白（cyclin）结合和激活调节的。人类对细胞周期调控的逐步认识源自20世纪70年代，实验发现，将成熟的M期爪蟾卵母细胞的细胞质注入未成熟的爪蟾卵母细胞中可以引发后者的成熟，从而证实成熟的M期卵母细胞的细胞质中含有能够引发未成熟的卵母细胞成熟的因子，即命名为成熟促进因子（maturationpromotingfactor，MPF）（图11-4）。目前已知，在成熟的卵母细胞核中，至少有7种Cdk。同时发现有十多种细胞周期蛋白。MPF由催化亚基P34cdc2（小亚基）和调节亚基cyclinB（大亚基）组成，其核心部分是P34cdc2。2.细胞周期蛋白，是一类呈细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质，它与细胞周期蛋白依赖性激酶共同作用影响细胞周期的运行。它作为一种调节亚基，与细胞周期蛋白依赖性激酶结合并将之激活，参与细胞周期的调控，其浓度随细胞周期呈周期性变化。目前发现的细胞周期蛋白有cyclinA、B、C、D、E、F、G和H，其中每成熟次级激活胚胎卵母细胞卵母细胞二倍体核细胞核受精卵受精激素刺激减数分裂IX?细胞分裂1Y极体O极体卵母细胞静止在减减数分裂的M期卵母细胞静止在减分裂间期数分裂I的G期数分裂Ⅱ的M期的受精卵图11-4爪蟾卵母细胞的成熟示意图212医学细胞-正文.indd2122018-5-18 17:31:59
www.hep.com.cn 212 第十一章 细胞增殖、凋亡与肿瘤 （3）G2 期：大量合成 ATP、RNA 及细胞分裂相关的蛋白质，为进入 M 期细胞分裂 做准备。如微管蛋白合成开始在 S 期，完成在 G2 期。若这时抑制蛋白质合成，细胞就 不能顺利通过在 G2 期预设的监控检验点，从而不能进入 M 期。 （4）M 期：即细胞分裂期，又称有丝分裂期。真核细胞的细胞分裂主要包括两种方 式，即有丝分裂和减数分裂，体细胞一般进行有丝分裂，成熟过程中的生殖细胞进行减 数分裂。M 期的显著特征是分裂过程中形成有丝分裂器，细胞经过分裂，将 S 期复制的 DNA 精确地分配到两个子细胞中去。 二、细胞周期的调控 细胞增殖是通过细胞周期来实现的，这是高度严格受控的细胞生命活动的过程。为 确保细胞增殖过程严格有序地进行，细胞内通过一系列调控机制，在细胞周期不同阶 段，由一系列细胞周期调控因子在一系列的检验点上对细胞周期的过程进行严密监控， 包括以下几个方面。 （一）细胞周期的调控因子 1. 成熟促进因子 是能够促使染色体凝集，使细胞由 G2 期进入 M 期的因子。在 结构上，它是一种复合物，由细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）和 G2 期细胞周期蛋白 组成，其中，细胞周期蛋白对细胞周期蛋白依赖性激酶起激活作用，称调节亚基；周期 蛋白依赖性蛋白激酶是催化亚基，它能够将磷酸基团从 ATP 转移到特定底物的丝氨酸 和苏氨酸残基上。实际上，细胞周期的每一环节都是由一特定的细胞周期蛋白依赖性激 酶（cyclin dependent kinase，Cdk）+ 细胞周期蛋白（cyclin）结合和激活调节的。人类对 细胞周期调控的逐步认识源自 20 世纪 70 年代，实验发现，将成熟的 M 期爪蟾卵母细 胞的细胞质注入未成熟的爪蟾卵母细胞中可以引发后者的成熟，从而证实成熟的 M 期 卵母细胞的细胞质中含有能够引发未成熟的卵母细胞成熟的因子，即命名为成熟促进因 子（maturation promoting factor，MPF）（图 11-4）。目前已知，在成熟的卵母细胞核中， 至少有 7 种 Cdk。同时发现有十多种细胞周期蛋白。MPF 由催化亚基 P34cdc2（小亚基） 和调节亚基 cyclin B（大亚基）组成，其核心部分是 P34cdc2。 2. 细胞周期蛋白 是一类呈细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质， 它与细胞周期蛋白依赖性激酶共同作用影响细胞周期的运行。它作为一种调节亚基，与 细胞周期蛋白依赖性激酶结合并将之激活，参与细胞周期的调控，其浓度随细胞周期呈 周期性变化。目前发现的细胞周期蛋白有 cyclin A、B、C、D、E、F、G 和 H，其中每 图 11-4 爪蟾卵母细胞的成熟示意图 医学细胞-正文.indd 212 2018-5-18 17:31:59
第一节细胞分裂和细胞周期一种还可分若十种。根据在细胞周期中表达的时间和功能不同，细胞周期蛋白可分为四大类：G期细胞周期蛋白、Gi~S期细胞周期蛋白、S期细胞周期蛋白和M期细胞周期蛋白。G，期细胞周期蛋白是细胞周期蛋白中最早合成的，并于G，期的中期达到高峰，主要有cyclinA、D、C、E，其中cyclinD是G期最重要的细胞周期蛋白，主要功能是促进细胞增殖，参与G~S期的转变，是一个限制点的重要调节因子。G,一S期细胞周期蛋白主要是cyclinE，在cyclinD之后出现，在G晚期或S早期达到高峰，S中期消失，主要功能是促进细胞通过限制点，启动S期的DNA复制和中心体复制。S期细胞周期蛋白主要是cyclinA，合成于G,期向S期转变过程中，并在以后各期中保持较高水平，在M期的中期消失，主要功能是促进S期的DNA复制，参与G一M期的转换。M期细胞周期蛋白主要是cyclinB，合成于S期，在M期的中期达到高峰，在M期结束时消失，主要功能是促进G一M期的过渡，调节纺锤体的组装，推进姐妹染色单体在赤道板的排列。3.细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependentkinase，Cdk）是细胞周期调控的具体执行者，它是蛋白激酶家族中的一员，是一类必须与细胞周期蛋白结合才具有激酶活性的蛋白激酶。它是其中的催化亚基，与细胞周期蛋白结合是其活化的首要因素，被激活后调节控制细胞周期有规律地进行。目前发现并命名的有Cdk1、2、3、4、5、6、7、8等。不同的Cdk-细胞周期蛋白复合物使特异的靶蛋白质磷酸化而激发细胞周期各期的进行。当缺乏它们的细胞周期蛋白搭档，或有Cdk抑制因子（CKI）存在时，它们即失去活性。4.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（cyclindependentkinaseinhibitorCKI）是细胞周期蛋白依赖性激酶活性的抑制物，主要功能是抑制Cdk活性，对细胞周期起负调控作用。目前发现的CKI分为两大家族：Ink4家族和Cip/Kip家族。Ink4家族是Cdk4抑制因子（inhibitorofCdk4），如p16lnk4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等其功能是特异性抑制Cdk4活性；Cip/Kip家族是周期抑制蛋白（cyclininhibitionprotein）家族或激酶抑制蛋白（kinaseinhibitionprotein）家族，如p2lcipl、p27kipl、p57kip2等，功能是抑制大多数Cdk的激酶活性，其中p21cipl能直接抑制DNA的合成，故又称双重特异性家族。5.细胞周期活动相关基因在细胞周期活动中涉及许多蛋白质，这些蛋白质参与细胞分裂过程的每一个环节，这些与细胞分裂有关的蛋白质的基因统称为细胞分裂周期基因（celldivision cyclegene，简称cde），即通常所说的cdc基因。例如，在酿酒酵母（S.cerevisiae）中已确定，cdc28控制细胞周期开始，cdc31控制纺锤极体的复制，cdc8控制DNA合成，cdc24控制细胞出芽。在人类细胞cdc基因中，其中与酵母cdc2同源的基因产物是MPF的p34蛋白，与酵母cdc13同源的基因产物是MPF的p56蛋白，这两种基因产物组成蛋白复合体，共同控制细胞进人和离开M期。其中p56又称细胞周期蛋白（cyclin），是调节亚基，其合成和降解随细胞周期的进程而发生变化，含量规律性的升高和下降，调节着MPF的活性，调节着分裂过程的“开”与“关”；p34又称细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk），是催化亚基，在细胞周期中是连续合成的，含量相当稳定，两者只有结合在一一起时才具有酶的活性，才能刺激细胞分裂。当CKI与Cdk结合后，阻止了Cdk与cyclin结合，从而抑制了MPF的活性。通常CKI是肿瘤抑制基因的产物，而cyclin也是一些原癌基因的产物，213医学细胞--正文.indd2132018-5-1817:31
www.hep.com.cn 213 第一节 细胞分裂和细胞周期 一种还可分若干种。根据在细胞周期中表达的时间和功能不同，细胞周期蛋白可分为四 大类：G1 期细胞周期蛋白、G1～S 期细胞周期蛋白、S 期细胞周期蛋白和 M 期细胞周期 蛋白。G1 期细胞周期蛋白是细胞周期蛋白中最早合成的，并于 G1 期的中期达到高峰， 主要有 cyclin A、D、C、E，其中 cyclin D 是 G1 期最重要的细胞周期蛋白，主要功能是 促进细胞增殖，参与 G1～S 期的转变，是一个限制点的重要调节因子。G1—S 期细胞周 期蛋白主要是 cyclin E，在 cyclin D 之后出现，在 G1 晚期或 S 早期达到高峰，S 中期消 失，主要功能是促进细胞通过限制点，启动 S 期的 DNA 复制和中心体复制。S 期细胞 周期蛋白主要是 cyclin A，合成于 G1 期向 S 期转变过程中，并在以后各期中保持较高水 平，在 M 期的中期消失，主要功能是促进 S 期的 DNA 复制，参与 G2—M 期的转换。M 期细胞周期蛋白主要是 cyclin B，合成于 S 期，在 M 期的中期达到高峰，在 M 期结束时 消失，主要功能是促进 G2—M 期的过渡，调节纺锤体的组装，推进姐妹染色单体在赤道 板的排列。 3. 细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase，Cdk） 是细胞周期调控的 具体执行者，它是蛋白激酶家族中的一员，是一类必须与细胞周期蛋白结合才具有激酶 活性的蛋白激酶。它是其中的催化亚基，与细胞周期蛋白结合是其活化的首要因素，被 激活后调节控制细胞周期有规律地进行。目前发现并命名的有 Cdk1、2、3、4、5、6、 7、8 等。不同的 Cdk- 细胞周期蛋白复合物使特异的靶蛋白质磷酸化而激发细胞周期各 期的进行。当缺乏它们的细胞周期蛋白搭档，或有 Cdk 抑制因子（CKI）存在时，它们 即失去活性。 4. 细 胞 周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶 抑 制 因 子（cyclin dependent kinase inhibitor， CKI） 是细胞周期蛋白依赖性激酶活性的抑制物，主要功能是抑制 Cdk 活性，对细胞周 期起负调控作用。目前发现的 CKI 分为两大家族：Ink4 家族和 Cip/Kip 家族。Ink4 家族 是 Cdk4 抑制因子（inhibitor of Cdk4），如 p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d 等， 其功能是特异性抑制 Cdk4 活性；Cip/Kip 家族是周期抑制蛋白（cyclin inhibition protein） 家族或激酶抑制蛋白（kinase inhibition protein）家族，如 p21cip1、p27kip1、p57kip2 等， 功能是抑制大多数 Cdk 的激酶活性，其中 p21cip1 能直接抑制 DNA 的合成，故又称双重 特异性家族。 5. 细胞周期活动相关基因 在细胞周期活动中涉及许多蛋白质，这些蛋白质参与细 胞分裂过程的每一个环节，这些与细胞分裂有关的蛋白质的基因统称为细胞分裂周期基 因（cell division cycle gene，简称 cdc），即通常所说的 cdc 基因。例如，在酿酒酵母（S. cerevisiae）中已确定，cdc28 控制细胞周期开始，cdc31 控制纺锤极体的复制，cdc8 控 制 DNA 合成，cdc24 控制细胞出芽。 在人类细胞 cdc 基因中，其中与酵母 cdc2 同源的基因产物是 MPF 的 p34 蛋白，与 酵母 cdc13 同源的基因产物是 MPF 的 p56 蛋白，这两种基因产物组成蛋白复合体，共同 控制细胞进入和离开 M 期。其中 p56 又称细胞周期蛋白（cyclin），是调节亚基，其合成 和降解随细胞周期的进程而发生变化，含量规律性的升高和下降，调节着 MPF 的活性， 调节着分裂过程的“开”与“关”；p34 又称细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk），是催化 亚基，在细胞周期中是连续合成的，含量相当稳定，两者只有结合在一起时才具有酶的 活性，才能刺激细胞分裂。当 CKI 与 Cdk 结合后，阻止了 Cdk 与 cyclin 结合，从而抑制 了 MPF 的活性。通常 CKI 是肿瘤抑制基因的产物，而 cyclin 也是一些原癌基因的产物， 医学细胞-正文.indd 213 2018-5-18 17:31:59