第十章细胞的社会与疾病信号分子结合位点触发受体蛋白的构象改变，后者再进一步NH调节G蛋白活性而将配体的信号传递到细细胞外胞内。相同的配体可以激活许多不同的受体教家教祝权机有权机究机机权锁#有有技有有有B888RRBBRE家族成员，例如肾上腺素可以激活至少9个胞质溶胶不同的G蛋白偶联受体，乙酰胆碱可以激活5个或更多的G蛋白偶联受体，神经递质与G蛋白作用的片段5-羟色胺可以激活至少15个不同的G蛋白COO"偶联受体。G蛋白偶联受体介导的信号转图10-3G蛋白偶联受体模式图导过程较慢，但灵活、敏感、类型多样。G蛋白偶联受体所具有的共同结构特征是：①均为一条多肽链构成的跨膜糖蛋白，由400～500个氨茎的组成，分为三个区域：胞外区、跨膜区和胞内区；②胞外区有4个区段，即三环一端，氨基端位于胞外区，带有至少一个糖基化位点，第三个祥环上有信号分子结合位点，是配体受体结合部位：③跨膜区由7个跨膜的疏水α螺旋结构组成，其氨基酸组成高度保守，各跨膜螺旋结构之间形成膜两侧的祥环状结构；④胞内区有4个区段，即三环一端，羧基端位于胞内区，胞内区第三个祥环是G蛋白识别结合区，羧基端以及与其相邻的第三个祥环上各有一个在蛋白激酶催化下发生磷酸化的位点，这些位点与受体活性调控有关（图10-3）。当细胞外信号与受体胞外区第三祥环结合后，引发受体发生结构改变，变构结果暴露出胞内区第三祥环，这一区域可与G蛋白结合，进而激活G蛋白。在这类受体中，β肾上腺素受体是最早被阐明具有上述结构特点的受体。这类受体本身就具有很重要的生理功能。在哺乳动物中，肾上腺素（或去甲肾上腺素）和肝细胞以及脂肪细胞表面的β肾上腺素受体结合后启动葡萄糖以及脂肪酸的释放。肾上腺素与心肌细胞表面的β肾上腺素受体结合后能够提高心肌收缩率，增加组织供血。相反，在肠道的平滑肌细胞，肾上腺素与β肾上腺素受体结合却导致这些细胞松弛。另外还有一种类型的肾上腺素受体，α肾上腺素受体，存在于肠道、皮肤以及肾的血管壁的平滑肌细胞上。当肾上腺素与这类受体结合后会导致小动脉的收缩，从而引起其周围器官的循环中断。肾上腺素的上述种种不同效应产生了一个相同的结果，即是为适应机体的应激反应，为快速运动的主要动力肌肉提供能量。尽管所有的肾上腺素受体都是G蛋白偶联受体，但不同的受体类型将会与不同的G蛋白结合。因此除了其生理功能的重要性以外，这些受体还能引发不同的细胞内信号转导途径。β肾上腺素受体的两个亚型β和β都与能够激活膜结合腺苷酸环化酶的激活型G蛋白（Gs）结合。一旦被激活，腺苷酸环化酶就会催化第二信使cAMP的合成并引起一系列细胞效应。α肾上腺素受体的两个亚型a,和α,也与不同的G蛋白结合。α,肾上腺素受体与Gi蛋白结合，抑制腺苷酸环化酶的活性；而α,肾上腺素受体则与Gq蛋白结合，活化不同的效应酶从而产生不同的第二信使。4.G蛋白（guaninenucleotidebindingprotein）的全称为鸟苷酸结合蛋白，一般是指任何能与鸟苷酸结合的蛋白质的总称，但通常所说的G蛋白仅仅是信号转导途径中与受体偶联的鸟苷酸结合蛋白，是一类三体GTP结合蛋白。G蛋白为可溶性膜外周蛋白，位于细胞膜胞质面，主要功能是通过自身构象改变激活其下游的效应蛋白，进而实现信号从胞外向胞内的传递。G蛋白有什么样的作用和意义？170医学细胞--正文.indd1702018-5-18 17:31:47
www.hep.com.cn 170 第十章 细胞的社会与疾病 触发受体蛋白的构象改变，后者再进一步 调节 G 蛋白活性而将配体的信号传递到细 胞内。相同的配体可以激活许多不同的受体 家族成员，例如肾上腺素可以激活至少 9 个 不同的 G 蛋白偶联受体，乙酰胆碱可以激活 5 个或更多的 G 蛋白偶联受体，神经递质 5- 羟色胺可以激活至少 15 个不同的 G 蛋白 偶联受体。G 蛋白偶联受体介导的信号转 导过程较慢，但灵活、敏感、类型多样。 G 蛋白偶联受体所具有的共同结构特 征是：①均为一条多肽链构成的跨膜糖蛋白，由 400～500个氨茎的组成，分为三个区域： 胞外区、跨膜区和胞内区；②胞外区有 4 个区段，即三环一端，氨基端位于胞外区，带 有至少一个糖基化位点，第三个袢环上有信号分子结合位点，是配体受体结合部位；③ 跨膜区由 7 个跨膜的疏水 α 螺旋结构组成，其氨基酸组成高度保守，各跨膜螺旋结构之 间形成膜两侧的袢环状结构；④胞内区有 4 个区段，即三环一端，羧基端位于胞内区， 胞内区第三个袢环是 G 蛋白识别结合区，羧基端以及与其相邻的第三个袢环上各有一个 在蛋白激酶催化下发生磷酸化的位点，这些位点与受体活性调控有关（图 10-3）。 当细胞外信号与受体胞外区第三袢环结合后，引发受体发生结构改变，变构结果暴 露出胞内区第三袢环，这一区域可与 G 蛋白结合，进而激活 G 蛋白。 在这类受体中，β 肾上腺素受体是最早被阐明具有上述结构特点的受体。这类受体 本身就具有很重要的生理功能。在哺乳动物中，肾上腺素（或去甲肾上腺素）和肝细胞 以及脂肪细胞表面的 β 肾上腺素受体结合后启动葡萄糖以及脂肪酸的释放。肾上腺素与 心肌细胞表面的 β 肾上腺素受体结合后能够提高心肌收缩率，增加组织供血。相反，在 肠道的平滑肌细胞，肾上腺素与 β 肾上腺素受体结合却导致这些细胞松弛。另外还有一 种类型的肾上腺素受体，α2 肾上腺素受体，存在于肠道、皮肤以及肾的血管壁的平滑肌 细胞上。当肾上腺素与这类受体结合后会导致小动脉的收缩，从而引起其周围器官的循 环中断。肾上腺素的上述种种不同效应产生了一个相同的结果，即是为适应机体的应激 反应，为快速运动的主要动力肌肉提供能量。 尽管所有的肾上腺素受体都是 G 蛋白偶联受体，但不同的受体类型将会与不同的 G 蛋白结合。因此除了其生理功能的重要性以外，这些受体还能引发不同的细胞内信号转 导途径。β 肾上腺素受体的两个亚型 β1 和 β2 都与能够激活膜结合腺苷酸环化酶的激活型 G 蛋白（Gs）结合。一旦被激活，腺苷酸环化酶就会催化第二信使 cAMP 的合成并引起 一系列细胞效应。α 肾上腺素受体的两个亚型 α1 和 α2 也与不同的 G 蛋白结合。α1 肾上 腺素受体与 Gi 蛋白结合，抑制腺苷酸环化酶的活性；而 α2 肾上腺素受体则与 Gq 蛋白 结合，活化不同的效应酶从而产生不同的第二信使。 4. G 蛋白（guanine nucleotide binding protein） 的全称为鸟苷酸结合蛋白，一般 是指任何能与鸟苷酸结合的蛋白质的总称，但通常所说的 G 蛋白仅仅是信号转导途径中 与受体偶联的鸟苷酸结合蛋白，是一类三体 GTP 结合蛋白。G 蛋白为可溶性膜外周蛋白， 位于细胞膜胞质面，主要功能是通过自身构象改变激活其下游的效应蛋白，进而实现信 号从胞外向胞内的传递。 G 蛋白有什么样的作用和意义？ 图 10-3 G 蛋白偶联受体模式图 医学细胞-正文.indd 170 2018-5-18 17:31:47
第一节信号转导与疾病临床聚焦10-1霍乱弧菌所致的腹泻在肠道产生的霍乱毒素由A、B两个亚基组成，A亚基具有ADP核酸转移酶的活性。当霍乱毒素与肠上皮细胞表面受体结合后，A亚基穿过胞膜插入胞内，催化ADP转移至Gs的α亚基上，使其在与GTP结合后，丧失GTP酶活性，不能水解GTP为GDP，导致G蛋白的α亚基与BY亚基复合物保持激活状态，使靶蛋白AC持续活化，细胞中cAMP合成显著增加，促使CI和HCO，不断进入肠腔，细胞内外渗透压失去平衡，水大量溢入肠腔，引起急性腹泻和脱水。如不采取紧急措施及时补充水和电解质，就会导致死亡。（1）G蛋白结构：G蛋白的共同结构特征是：①由α、β、三种亚基组成的异三聚体，具有多样性，哺乳动物具有20种编码α、5种编码β、12种编码亚基的基因，而且α的mRNA选择性的剪切产生了更多类型的α亚基；②具有结合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶活性，能将与之结合的GTP分解为GDP：③其本身的构象改变可进一步激活其下游的效应蛋白，使后者活化，实现信号从胞外向胞内的传递。G蛋白的α亚基上含有可被细菌毒素糖基化修饰的位点，因而细菌毒素能使这些位点糖基化，引起α亚基的GTP酶活性失活或与受体结合的能力降低，导致某些疾病的发生。由霍乱弧菌所致的腹泻即与G蛋白的异常密切相关。（2）G蛋白循环（Gproteincycle）：是指G蛋白从初始静息状态通过一系列复杂变化完成信息的传递并回到初始静息状态的过程。通过这一循环过程，G蛋白不断地将受体接受的细胞外信号传递至其下游蛋白，使胞外信号转换为胞内信号并传递下去。具体变化过程是：在静息状态下，G蛋白以αβy三聚体存在并与GDP结合，无活性。当配体与相应的受体结合后，受体发生变构，暴露出其G蛋白α亚基结合位点（受体胞内区第三环），使得受体与其G蛋白α亚基结合，α亚基变构，与GDP的亲和力减弱而与GTP的亲和力增强，因而释放GDP然后结合GTP，α亚基再变构，G蛋白分解成一个与GTP结合的α亚基和一个βY二聚体两个激活的部分，这两个活性分子沿着细胞膜移动，α亚基直接与位于细胞膜的下游效应蛋白结合并将其激活，完成将信号从胞外传递到胞内的过程。βY二聚体一方面通过其浓度来调节G蛋白的作用强度，其浓度越高，越趋向于形成静息状态的G蛋白异三聚体，因而G蛋白的作用越小：反之，其浓度越低，越趋向于形成α亚基游离的G蛋白激活状态，因而G蛋白的作用也就越大。另一方面，通过与第二套靶蛋白相互作用，以调节某些效应蛋白的活性。完成了信号传递作用的α亚基同时具备了GTP酶活性，因而分解GTP释放磷酸根形成GDP，α亚基变构，与GDP亲和力增强并结合，与效应蛋白分离，最后与β二聚体结合成异三聚体，G蛋白恢复到静息状态（图10-4）。（3）G蛋白的下游效应蛋白：通常是一些离子通道或膜结合酶。例如腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C-β（PLC-β）、磷脂酶A2、磷酸二酯酶、离子通道等，不同的效应蛋白受不同类型G蛋白的影响。（4）G蛋白类型：在哺乳动物中已发现20多种不同类型的G蛋白，根据其α亚基在功能上对效应蛋白的作用性质分为三类：激动型G蛋白（Gs）家族、抑制型G蛋白（Gi）家族和磷脂酶C型G蛋白（Gg）家族。对效应蛋白起激活作用的α亚基为as亚171医学细胞--正文.indd 1712018-5-18 17:31:4
www.hep.com.cn 171 第一节 信号转导与疾病 临床聚焦 10-1 霍乱弧菌所致的腹泻 在肠道产生的霍乱毒素由 A、B 两个亚基组成，A 亚基具有 ADP 核酸转移酶 的活性。当霍乱毒素与肠上皮细胞表面受体结合后，A 亚基穿过胞膜插入胞内，催 化 ADP 转移至 Gs 的 α 亚基上，使其在与 GTP 结合后，丧失 GTP 酶活性，不能水 解 GTP 为 GDP，导致 G 蛋白的 α 亚基与 βγ 亚基复合物保持激活状态，使靶蛋白 AC 持续活化，细胞中 cAMP 合成显著增加，促使 Cl- 和 HCO3 - 不断进入肠腔，细 胞内外渗透压失去平衡，水大量溢入肠腔，引起急性腹泻和脱水。如不采取紧急措 施及时补充水和电解质，就会导致死亡。 （1）G 蛋白结构：G 蛋白的共同结构特征是：①由 α、β、γ 三种亚基组成的异三聚 体，具有多样性，哺乳动物具有 20 种编码 α、5 种编码 β、12 种编码 γ 亚基的基因，而 且 α 的 mRNA 选择性的剪切产生了更多类型的 α 亚基；②具有结合 GTP 或 GDP 的能 力，并具有 GTP 酶活性，能将与之结合的 GTP 分解为 GDP；③其本身的构象改变可进 一步激活其下游的效应蛋白，使后者活化，实现信号从胞外向胞内的传递。 G 蛋白的 α 亚基上含有可被细菌毒素糖基化修饰的位点，因而细菌毒素能使这些位 点糖基化，引起 α 亚基的 GTP 酶活性失活或与受体结合的能力降低，导致某些疾病的发 生。由霍乱弧菌所致的腹泻即与 G 蛋白的异常密切相关。 （2）G 蛋白循环（G protein cycle）：是指 G 蛋白从初始静息状态通过一系列复杂变 化完成信息的传递并回到初始静息状态的过程。通过这一循环过程，G 蛋白不断地将受 体接受的细胞外信号传递至其下游蛋白，使胞外信号转换为胞内信号并传递下去。具体 变化过程是：在静息状态下，G 蛋白以 αβγ 三聚体存在并与 GDP 结合，无活性。当配 体与相应的受体结合后，受体发生变构，暴露出其 G 蛋白 α 亚基结合位点（受体胞内区 第三袢环），使得受体与其 G 蛋白 α 亚基结合，α 亚基变构，与 GDP 的亲和力减弱而与 GTP 的亲和力增强，因而释放 GDP 然后结合 GTP，α 亚基再变构，G 蛋白分解成一个与 GTP 结合的 α 亚基和一个 βγ 二聚体两个激活的部分，这两个活性分子沿着细胞膜移动， α 亚基直接与位于细胞膜的下游效应蛋白结合并将其激活，完成将信号从胞外传递到胞 内的过程。βγ 二聚体一方面通过其浓度来调节 G 蛋白的作用强度，其浓度越高，越趋向 于形成静息状态的 G 蛋白异三聚体，因而 G 蛋白的作用越小；反之，其浓度越低，越趋 向于形成 α 亚基游离的 G 蛋白激活状态，因而 G 蛋白的作用也就越大。另一方面，通 过与第二套靶蛋白相互作用，以调节某些效应蛋白的活性。完成了信号传递作用的 α 亚 基同时具备了 GTP 酶活性，因而分解 GTP 释放磷酸根形成 GDP，α 亚基变构，与 GDP 亲和力增强并结合，与效应蛋白分离，最后与 βγ 二聚体结合成异三聚体，G 蛋白恢复 到静息状态（图 10-4）。 （3）G 蛋白的下游效应蛋白：通常是一些离子通道或膜结合酶。例如腺苷酸环化酶 （AC）、磷脂酶 C-β（PLC-β）、磷脂酶 A2、磷酸二酯酶、离子通道等，不同的效应蛋白 受不同类型 G 蛋白的影响。 （4）G 蛋白类型：在哺乳动物中已发现 20 多种不同类型的 G 蛋白，根据其 α 亚基 在功能上对效应蛋白的作用性质分为三类：激动型 G 蛋白（Gs）家族、抑制型 G 蛋白 （Gi）家族和磷脂酶 C 型 G 蛋白（Gq）家族。对效应蛋白起激活作用的 α 亚基为 αs 亚 医学细胞-正文.indd 171 2018-5-18 17:31:47
第十章细胞的社会与疾病受体GDP神经递质RGTPasdGTEGDPGDGTEROOSRGT离子通道腺苷酸环化酶磷脂酶C磷脂酶A,磷酸二酯酶图10-4G蛋白循环示意图A.静息状态下，C蛋白以aβy三聚体存在并与GDP结合，无活性。B.配体与受体结合受体发生变构，与G蛋白a亚基结合α亚基变构，释放GDP然后结后GTP。C.a亚基变构，G蛋白分解成一个与GTP结合的a亚基和个二聚体两个激活的部分，α亚基与其下游效应蛋白结合并将其激活，完成将信号从胞外传递到胞内的过程。Y二聚体通过其浓度来调节G蛋白的作用强度，或与第二套靶蛋白相互作用，以调节某些效应蛋白的活性。基，由此亚基构成的G蛋白即为Gs蛋白；对效应蛋白起抑制作用的α亚基为αi亚基，由此亚基构成的G蛋白即为Gi蛋白；目前对Gq蛋白功能的了解尚不深入。（二）细胞内受体根据在细胞中的分布情况，细胞内受体（intracellularreceptor）又可分为细胞质受体（cytoplasmicreceptors）和细胞核受体（nuclearreceptor）。不同的细胞内受体在细胞中的分布情况不同，常因其功能状态不同而改变。例如，糖皮质激素受体和盐皮质激素受体原位于细胞质中，与配体结合后才进入细胞核：维生素D，受体和维生素A酸受体原本就存在于细胞核中；雌激素受体和雄激素受体可同时存在于细胞质和细胞核中。1.细胞核受体其配体多为脂溶性小分子，包括笛体类激素（分子结构中含有笛体结构，即具有环戊烷多氢菲的基本骨架结构，的激素），以类固醇激素类较为常见，此外也包括甲状腺素、维生素D等。这些小分子可直接以简单扩散的方式或借助于某些载体蛋白跨越靶细胞膜，与位于细胞质或细胞核的受体结合。（1）细胞核受体的结构：细胞核受体的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白，通常这类受体是由400~1000个氨基酸组成的单体蛋白，一般都含有三个功能性结构域：氨基端是转录激活结构域，其氨基酸序列高度可变，长短不一，具有转录激活作用，多数受体的这一区域也是抗体结合区：羧基端是配体结合区域、是激素的结合位点，由200多个氨基酸组成，此外这一区域对受体的二聚化以及转录激活也有重要作用；中间结构域又称DNA结合域，是DNA或Hsp90的结合位点，通常由66~68个氨基酸残基组成，富含半胱氨酸。在配体结合区域与DNA结合区域之间还有一个较短的氨基酸序列区域，称为铰链区，其功能尚未完全明确（图10-5）。172医学细胞-正文.indd17220185-1817:31:47
www.hep.com.cn 172 第十章 细胞的社会与疾病 基，由此亚基构成的 G 蛋白即为 Gs 蛋白；对效应蛋白起抑制作用的 α 亚基为 αi 亚基， 由此亚基构成的 G 蛋白即为 Gi 蛋白；目前对 Gq 蛋白功能的了解尚不深入。 （二）细胞内受体 根据在细胞中的分布情况，细胞内受体（intracellular receptor）又可分为细胞质受体 （cytoplasmic receptors）和细胞核受体（nuclear receptor）。不同的细胞内受体在细胞中的 分布情况不同，常因其功能状态不同而改变。例如，糖皮质激素受体和盐皮质激素受体 原位于细胞质中，与配体结合后才进入细胞核；维生素 D3 受体和维生素 A 酸受体原本 就存在于细胞核中；雌激素受体和雄激素受体可同时存在于细胞质和细胞核中。 1. 细胞核受体 其配体多为脂溶性小分子，包括甾体类激素（分子结构中含有甾体 结构，即具有环戊烷多氢菲的基本骨架结构，的激素），以类固醇激素类较为常见，此 外也包括甲状腺素、维生素 D 等。这些小分子可直接以简单扩散的方式或借助于某些载 体蛋白跨越靶细胞膜，与位于细胞质或细胞核的受体结合。 （1）细胞核受体的结构：细胞核受体的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白，通常 这类受体是由 400～1 000 个氨基酸组成的单体蛋白，一般都含有三个功能性结构域：氨 基端是转录激活结构域，其氨基酸序列高度可变，长短不一，具有转录激活作用，多数 受体的这一区域也是抗体结合区；羧基端是配体结合区域，是激素的结合位点，由 200 多个氨基酸组成，此外这一区域对受体的二聚化以及转录激活也有重要作用；中间结构 域又称 DNA 结合域，是 DNA 或 Hsp90 的结合位点，通常由 66～68 个氨基酸残基组成， 富含半胱氨酸。在配体结合区域与 DNA 结合区域之间还有一个较短的氨基酸序列区域， 称为铰链区，其功能尚未完全明确（图 10-5）。 图 10-4 G 蛋白循环示意图 A. 静息状态下，G 蛋白以 αβγ 三聚体存在并与 GDP 结合，无活性。B. 配体与受体结合，受体发生变构，与 G 蛋白 α 亚基结合 α 亚基变构，释放 GDP 然后结后 GTP。C. α 亚基变构，G 蛋白分解成一个与 GTP 结合的 α 亚基和 一个 βγ 二聚体两个激活的部分，α 亚基与其下游效应蛋白结合并将其激活，完成将信号从胞外传递到胞内的过程。 βγ 二聚体通过其浓度来调节 G 蛋白的作用强度，或与第二套靶蛋白相互作用，以调节某些效应蛋白的活性。 医学细胞-正文.indd 172 2018-5-18 17:31:47
第一节信号转导与疾病DNA结合域激素结合位点抑制蛋白复合物NCOOH皮质醇受体转录激活N广结构域雌激素受体NHUN孕激素受体DNA结构域钦链区N-维生素D受体类固醇激素甲状腺受体裸露的DNA结合位点NHNCOOH视黄酸受体图10-5细胞内受体的结构示意图（2）细胞核受体的活化：在静息状态下，此类受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。当受体与信号分子结合后，引发受体发生构象改变，与抑制性蛋白解离，暴露出DNA结合位点，转录激活结构域与共激活蛋白结合，并通过构象变化形成较稳定结构，受体变为功能活化状态。随后，其DNA结合区域与DNA分子上的激素调节元件相结合，促进基因转录（图10-6）。核被膜核定位信号类固醇激素8细胞核激素激活位点胞质溶胶DNA核孔/Hsp901转录DNA结合域Hsp90胞质溶胶中激素结合释放Hsp90活性受体与DNA并暴露核定位信号无活性受体结合并促进转录图10-6细胞内受体的活化示意图由核受体介导的信号转导反应过程很长，细胞产生效应一般需要经历数小时至数天，这是由于笛体类激素诱导的基因活化分为两个阶段：①快速的初级反应阶段：直接激活少数特殊基因转录：②延迟的次级反应阶段：初级反应的基因产物再激活其他基因转录，对初级反应起放大作用。例如，果蝇注射蜕皮激素后仅5~10min便可诱导唾腺染色体上6个基因位点转录，再过一段时间后至少有100个基因转录活性位点转录合成RNA，致使其大量合成次级反应所特有的蛋白质产物，进而产生影响细胞分化等较长期的生物学效应。2.细胞质受体是指存在于细胞质中，能够结合脂溶性信号分子并传递信息的物质，其中包括配体受体结合后就在细胞质中发挥作用的受体、配体受体结合后进入细胞核中发挥作用的受体和一些气体信号分子受体等。例如，糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、NO受体、CO受体等。173医学细胞-正文.indd1732018-5-18 17:31:48
www.hep.com.cn 173 第一节 信号转导与疾病 （2）细胞核受体的活化：在静息状态下，此类受体与抑制性蛋白（如 Hsp90）结合 形成复合物，处于非活化状态。当受体与信号分子结合后，引发受体发生构象改变，与 抑制性蛋白解离，暴露出 DNA 结合位点，转录激活结构域与共激活蛋白结合，并通过 构象变化形成较稳定结构，受体变为功能活化状态。随后，其 DNA 结合区域与 DNA 分 子上的激素调节元件相结合，促进基因转录（图 10-6）。 图 10-6 细胞内受体的活化示意图 由核受体介导的信号转导反应过程很长，细胞产生效应一般需要经历数小时至数 天，这是由于甾体类激素诱导的基因活化分为两个阶段：①快速的初级反应阶段：直接 激活少数特殊基因转录；②延迟的次级反应阶段：初级反应的基因产物再激活其他基因 转录，对初级反应起放大作用。例如，果蝇注射蜕皮激素后仅 5～10 min 便可诱导唾腺 染色体上 6 个基因位点转录，再过一段时间后至少有 100 个基因转录活性位点转录合成 RNA，致使其大量合成次级反应所特有的蛋白质产物，进而产生影响细胞分化等较长期 的生物学效应。 2. 细胞质受体 是指存在于细胞质中，能够结合脂溶性信号分子并传递信息的物 质，其中包括配体受体结合后就在细胞质中发挥作用的受体、配体受体结合后进入细胞 核中发挥作用的受体和一些气体信号分子受体等。例如，糖皮质激素受体、盐皮质激素 受体、NO 受体、CO 受体等。 图 10-5 细胞内受体的结构示意图 医学细胞-正文.indd 173 2018-5-18 17:31:48
第十章细胞的社会与疾病三、细胞内信号传导分子细胞内信号传递因子（intracellularsignalingfactor）组成了细胞内的信号转导装置（signaltransductionmeans），主要包括细胞内信使及其蛋白激酶以及细胞内一系列信号转导蛋白。它们在细胞内构成了一个信号传递链，从而保证信号转导正常、迅速、有效的进行。本节主要介绍细胞内信使（第二信使）及其蛋白激酶。细胞内信使（intracellularmessenger）是指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导的活性物质，又称为第二信使。已经发现的细胞内信使有许多种，其中最重要的有cAMP、cGMP、二酰甘油（甘油二酯）、三磷酸肌醇、Ca、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸等。（一）环化腺荷酶环化腺苷酸（cyclicAMP，cAMP）或环腺苷一磷酸，是最重要的细胞内信使，它是由细胞膜的腺苷酸环化酶在G蛋白激活下，催化ATP脱去焦磷酸后的产物。1.腺苷酸环化酶（adenylatecyclase，AC）是位于细胞膜上的蛋白的效应蛋白之一，是cAMP信号转导系统的关键酶。研究显示，AC可能具有多种不同的亚型，迄今为止克隆到10个编码的人类基因，所编码的酶都是膜结合型的，但不同亚型的酶受到不同的调控，它们在不同组织的分布也不一致。例如，ACI型主要分布于脑组织中，而ACⅡ型则主要分布于味觉上皮细胞中。从化学组成来看，AC是一种由1100个氨基酸组成的、相对分子质量为1.5×10的跨膜糖蛋白，具有两个大的疏水区，靠近氨基末端的称为M1，靠近羧基末端的称为M2，每一个疏水区有都含6个穿膜区域，无论是氨基末端还是竣基末端，它们均朝向细胞质一侧。还有两个较大的细胞质区域，一个位于M1与M2之间称为C1，另一个位于羧基末端称为C2。在不同亚型的AC中，Cla、C2a是高度保守的，研究显示它们能结合ATP并表现出酶的活性（图10-7）。因N端此，AC的主要功能是催化ATP生成cAMP。cAMP可被磷酸二酯酶（phosphodiesterase，腺苷酸环化酶PDE）水解为5-AMP而失去信号功能。细cAMPATP胞中eAMP含量的高低受AC和PDE的双重图10-7腺苷酸环化酶结构和功能示意图调节。尽管cAMP能够直接激活某些高度特化的细胞膜通道，但在大多数动物细胞中，其主要作用是激活cAMP依赖性蛋白激酶A（cAMPdependentproteinkinaseA，PKA）行使功能。2.PKA是由两个催化亚基和两个调节亚基组成的四聚体，相对分子质量为1.6×10。催化亚基具有激酶活性，能催化靶蛋白上某些特定丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化；调节亚基上各有2个cAMP结合位点，可与4个cAMP结合。当PKA的调节亚基与4个cAMP结合后，发生构象改变，催化亚基以单体形式从PKA中游离出来而得到活化，其游离的催化亚基从细胞质进人细胞核，使eAMP反应元件结合蛋白（CREB）的丝氨酸残基磷酸化而激活之，活化的CREB参与基因的转录调节（图10-8）。174医学细胞--正文.indd1742018-5-18 17:31
www.hep.com.cn 174 第十章 细胞的社会与疾病 三、细胞内信号传导分子 细胞内信号传递因子（intracellular signaling factor）组成了细胞内的信号转导装置 （signal transduction means），主要包括细胞内信使及其蛋白激酶以及细胞内一系列信号转 导蛋白。它们在细胞内构成了一个信号传递链，从而保证信号转导正常、迅速、有效的 进行。本节主要介绍细胞内信使（第二信使）及其蛋白激酶。 细胞内信使（intracellular messenger）是指受体被激活后在细胞内产生的、能介导 信号转导的活性物质，又称为第二信使。已经发现的细胞内信使有许多种，其中最重要 的有 cAMP、cGMP、二酰甘油（甘油二酯）、三磷酸肌醇、Ca2+、磷脂酰肌醇 -3,4- 二磷 酸、磷脂酰肌醇 -3，4，5- 三磷酸等。 （一）环化腺荷酶 环化腺苷酸（cyclic AMP，cAMP）或环腺苷一磷酸，是最重要的细胞内信使，它是 由细胞膜的腺苷酸环化酶在 G 蛋白激活下，催化 ATP 脱去焦磷酸后的产物。 1. 腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC） 是位于细胞膜上的 G 蛋白的效应蛋 白之一，是 cAMP 信号转导系统的关键酶。研究显示，AC 可能具有多种不同的亚型， 迄今为止克隆到 10 个编码的人类基因，所编码的酶都是膜结合型的，但不同亚型的酶 受到不同的调控，它们在不同组织的分布也不一致。例如，ACⅠ型主要分布于脑组织 中，而 ACⅡ型则主要分布于味觉上皮细胞中。从化学组成来看，AC 是一种由 1 100 个 氨基酸组成的、相对分子质量为 1.5×105 的跨膜糖蛋白，具有两个大的疏水区，靠近氨 基末端的称为 M1，靠近羧基末端的称为 M2，每一个疏水区有都含 6 个穿膜区域，无 论是氨基末端还是竣基末端，它们均朝向细胞质一侧。还有两个较大的细胞质区域，一 个 位 于 M1 与 M2 之 间 称 为 C1， 另 一 个 位 于羧基末端称为 C2。在不同亚型的 AC 中， C1a、C2a 是高度保守的，研究显示它们能 结合 ATP 并表现出酶的活性（图 10-7）。因 此，AC 的主要功能是催化 ATP 生成 cAMP。 cAMP 可被磷酸二酯酶（phosphodiesterase， PDE）水解为 5′-AMP 而失去信号功能。细 胞中 cAMP 含量的高低受 AC 和 PDE 的双重 调节。 尽管 cAMP 能够直接激活某些高度特化的细胞膜通道，但在大多数动物细胞中，其 主要作用是激活 cAMP 依赖性蛋白激酶 A（cAMP dependent protein kinase A，PKA）行使 功能。 2. PKA 是由两个催化亚基和两个调节亚基组成的四聚体，相对分子质量为 1.6×105 。催化亚基具有激酶活性，能催化靶蛋白上某些特定丝氨酸或苏氨酸残基的磷 酸化；调节亚基上各有 2 个 cAMP 结合位点，可与 4 个 cAMP 结合。当 PKA 的调节亚基 与 4 个 cAMP 结合后，发生构象改变，催化亚基以单体形式从 PKA 中游离出来而得到活 化，其游离的催化亚基从细胞质进入细胞核，使 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）的 丝氨酸残基磷酸化而激活之，活化的 CREB 参与基因的转录调节（图 10-8）。 图 10-7 腺苷酸环化酶结构和功能示意图 医学细胞-正文.indd 174 2018-5-18 17:31:48