第九章基因突变与基因病第一节基因突变的概述在自然界中，任何生物都会以一定的频率自发突变，其实质是受自然界中物理、化学和生物等因素的影响而使DNA损伤所致。物理因素的紫外线和电离辐射，化学因素的羟胺、亚硝酸及含亚硝基化合物、烷化剂和碱基类似物，生物因素的某些病毒、真菌或细菌等可诱发基因突变。这些能使细胞或生物个体的突变频率显著高于自发突变的物理或化学因子称为诱变剂（mutagen）。基因突变（genemutation）是由于DNA分子中发生碱基对的增添、缺失或改变，而引起的基因结构的改变。发生在体细胞中的基因突变，不会传递给后代，但由突变细胞分裂形成的突变细胞克隆群，是细胞恶变发生肿瘤的分子基础。生殖细胞的突变率通常比体细胞高，这与配子形成的减数分裂对外界环境的敏感性高有关。基因突变的特性为：①随机性：基因突变的发生在时间上、在发生这一突变的个体上、在发生突变的基因上，都是随机的。②稀有性：基因突变在自然界是稀有的，各种基因在一定的群体中都有一定的自发突变率（或称突变率）。自然界中生物的突变率很低，人类的突变率约为1×10-。③可逆性：基因突变的方向是可逆的，野生型基因A可以突变为突变型的等位基因a，基因a也可以突变成等位基因A。4少利多害性：对人体来说，大部分基因突变是有害的，不利于个体的生长发育和生存，会被淘汰或是死亡，只有极少数突变会增强适应性。③多向性：是指同一基因可以发生多次独立的突变，产生许多等位基因：③可重复性：指某一基因位点的突变总是以一定的频率在自然界中反复发生：②多效应性：基因突变表现出的突变效应可能是有害的（如致病突变基因），也可能是有益的（如抑癌基因的突变），还有可能是中性的（如种群进化过程中发生的中性突变）。基因突变可分为静态突变和动态突变两种类型。临床聚焦9-1基因突变与林奇综合征十多年间，赵女士家族五代人中竞然有10人先后得癌，这让她和她的家人异常恐惧。经过基因检测，困扰这家人多年的癌症需梦终于解开。赵女士家族中的癌症患者均由于错配修复基因突变导致了林奇综合征。林奇综合征是最常见的遗传性结肠癌易感综合征，占所有结直肠癌的2%~4%，由于胚系DNA错配修复基因（MMR）突变所致，MMR主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等。一旦有了这个突变的基因，患癌率高达80%，甚至切除了癌变的肠后，仍有得肠癌的可能。林奇综合征属于常染色体显性遗传病，有50%的可能传给下代。141医学细胞--正文indd 1412018-5-18 17:31:41
www.hep.com.cn 141 第九章 基因突变与基因病 第一节 基因突变的概述 在自然界中，任何生物都会以一定的频率自发突变，其实质是受自然界中物理、化 学和生物等因素的影响而使 DNA 损伤所致。物理因素的紫外线和电离辐射，化学因素 的羟胺、亚硝酸及含亚硝基化合物、烷化剂和碱基类似物，生物因素的某些病毒、真菌 或细菌等可诱发基因突变。这些能使细胞或生物个体的突变频率显著高于自发突变的物 理或化学因子称为诱变剂（mutagen）。 基因突变（gene mutation）是由于 DNA 分子中发生碱基对的增添、缺失或改变，而 引起的基因结构的改变。发生在体细胞中的基因突变，不会传递给后代，但由突变细胞 分裂形成的突变细胞克隆群，是细胞恶变发生肿瘤的分子基础。生殖细胞的突变率通常 比体细胞高，这与配子形成的减数分裂对外界环境的敏感性高有关。 基因突变的特性为：①随机性：基因突变的发生在时间上、在发生这一突变的个体 上、在发生突变的基因上，都是随机的。②稀有性：基因突变在自然界是稀有的，各种 基因在一定的群体中都有一定的自发突变率（或称突变率）。自然界中生物的突变率很 低，人类的突变率约为 1×10-6。③可逆性：基因突变的方向是可逆的，野生型基因 A 可以突变为突变型的等位基因 a，基因 a 也可以突变成等位基因 A。④少利多害性：对 人体来说，大部分基因突变是有害的，不利于个体的生长发育和生存，会被淘汰或是死 亡，只有极少数突变会增强适应性。⑤多向性：是指同一基因可以发生多次独立的突 变，产生许多等位基因：⑥ 可重复性：指某一基因位点的突变总是以一定的频率在自然 界中反复发生：⑦ 多效应性：基因突变表现出的突变效应可能是有害的（如致病突变基 因），也可能是有益的（如抑癌基因的突变），还有可能是中性的（如种群进化过程中发 生的中性突变）。 基因突变可分为静态突变和动态突变两种类型。 临床聚焦 9-1 基因突变与林奇综合征 十多年间，赵女士家族五代人中竟然有 10 人先后得癌，这让她和她的家人异 常恐惧。经过基因检测，困扰这家人多年的癌症噩梦终于解开。赵女士家族中的 癌症患者均由于错配修复基因突变导致了林奇综合征。林奇综合征是最常见的遗 传性结肠癌易感综合征，占所有结直肠癌的 2%～4%，由于胚系 DNA 错配修复基 因（MMR）突变所致，MMR 主要包括 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 等。一旦 有了这个突变的基因，患癌率高达 80%，甚至切除了癌变的肠后，仍有得肠癌的可 能。林奇综合征属于常染色体显性遗传病，有 50% 的可能传给下代。 医学细胞-正文.indd 141 2018-5-18 17:31:41
第九章基因突变与基因病1.静态突变（staticmutation）指生物各世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递。依据静态突变发生的不同分子遗传学机制，又可将之划分为点突变（pointmutation）和片段突变（fragmentmutation）。按照基因结构改变的类型，点突变可分为碱基置换、移码、缺失和插入4种。按照遗传信息的改变方式，点突变又可分为同义、错义、无义突变3类。片段突变是DNA分子中某些小的序列片段的缺失、重复或重排。2.动态突变（dynamicmutation）是指基因组内一些简单串联重复序列（主要三核苷酸重复序列）的拷贝数在每次减数分裂或体细胞有丝分裂过程中发生的改变，又称为不稳定三核苷酸重复序列突变。换句话说，患者基因中某种三核苷酸的重复拷贝数急剧增加，这种突变导致了疾病的发生。这种三核苷酸重复拷贝数增加，不仅可发生在上代的生殖细胞中而遗传给下一代，而且在当代的体细胞中也可发生，并同样具有表型效应，这与以往发现的基因突变不同。过去观察到的基因突变体仍然有着与其上代相同的突变及突变率，突变率是很低的，而且变动是很小的。由于三核苷酸扩增突变不同于此，所以称为动态突变。在动态突变与疾病关系的研究中发现，扩增的重复序列是不稳定地传递给下一代，往往倾向于增加几个重复拷贝，重复拷贝数越多，病情越严重，发病年龄越小，这种现象称为遗传早现（anticipation）。神经系统遗传性疾病相关基因中有三核苷酸拷贝数扩增，在一些与发育有关的基因中同样也有此现象。第二节单基因病单基因遗传是指某种性状或疾病的遗传受一对等位基因控制。有许多人类的性状或遗传病可以用经典遗传学的基本理论来解释和分析，例如，人类耳垂的有无，血型的遗传，各种显性或隐性遗传病的遗传等。这类遗传方式符合孟德尔定律，故又称为孟德尔遗传（Mendelianinheritance）。一、遗传的基本规律遗传学三大基本定律是孟德尔、摩尔根于1856一1864年期间提出来的。三大基本定律分别是分离律，自由组合律、连锁和交换律1.分离律（lawof segregation）是指每一性状的发育受同源染色体上相同基因座的一对等位基因控制，生物在形成生殖细胞时，等位基因彼此分离，分别进人不同的生殖细胞中，每一个生殖细胞只能得到成对等位基因中的一个，也称为孟德尔第一定律。生殖细胞形成时所进行的减数分裂中，同源染色体的分裂是分离律的细胞学基础。同源染色体相同位点上的等位基因随着同源染色体的分离分别进入不同的生殖细胞，每一个生殖细胞只含有成对等位基因之中的一个，通过受精，精卵结合并发育成个体，其所有体细胞中又含有成对的等位基因。以等位基因Aa的传递为例（图9-1），拥有Aa杂合子的双亲，在形成生殖细胞时，随着同源染色体的分裂，成对的基因Aa能够彼此互不干扰，独立分离，分别形成了拥有A基因和a基因两种配子，通过基因重组在子代继续表现各自的作用，分别形成了142医学细胞--正文.indd 1422018-5-18 17:31:
www.hep.com.cn 142 第九章 基因突变与基因病 1. 静态突变（static mutation） 指生物各世代中基因突变的发生，总是以相对稳定 的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递。依据静态 突变发生的不同分子遗传学机制，又可将之划分为点突变（point mutation）和片段突变 （fragment mutation）。按照基因结构改变的类型，点突变可分为碱基置换、移码、缺失和 插入 4 种。按照遗传信息的改变方式，点突变又可分为同义、错义、无义突变 3 类。片 段突变是 DNA 分子中某些小的序列片段的缺失、重复或重排。 2. 动态突变（dynamic mutation） 是指基因组内一些简单串联重复序列（主要三 核苷酸重复序列）的拷贝数在每次减数分裂或体细胞有丝分裂过程中发生的改变，又称 为不稳定三核苷酸重复序列突变。换句话说，患者基因中某种三核苷酸的重复拷贝数急 剧增加，这种突变导致了疾病的发生。这种三核苷酸重复拷贝数增加，不仅可发生在上 代的生殖细胞中而遗传给下一代，而且在当代的体细胞中也可发生，并同样具有表型效 应，这与以往发现的基因突变不同。过去观察到的基因突变体仍然有着与其上代相同的 突变及突变率，突变率是很低的，而且变动是很小的。由于三核苷酸扩增突变不同于 此，所以称为动态突变。 在动态突变与疾病关系的研究中发现，扩增的重复序列是不稳定地传递给下一代， 往往倾向于增加几个重复拷贝，重复拷贝数越多，病情越严重，发病年龄越小，这种现 象称为遗传早现（anticipation）。神经系统遗传性疾病相关基因中有三核苷酸拷贝数扩 增，在一些与发育有关的基因中同样也有此现象。 第二节 单 基 因 病 单基因遗传是指某种性状或疾病的遗传受一对等位基因控制。有许多人类的性状或 遗传病可以用经典遗传学的基本理论来解释和分析，例如，人类耳垂的有无，血型的遗 传，各种显性或隐性遗传病的遗传等。这类遗传方式符合孟德尔定律，故又称为孟德尔 遗传（Mendelian inheritance）。 一、遗传的基本规律 遗传学三大基本定律是孟德尔、摩尔根于 1856—1864 年期间提出来的。三大基本 定律分别是分离律、自由组合律、连锁和交换律 1. 分离律（law of segregation） 是指每一性状的发育受同源染色体上相同基因座 的一对等位基因控制，生物在形成生殖细胞时，等位基因彼此分离，分别进入不同 的生殖细胞中，每一个生殖细胞只能得到成对等位基因中的一个，也称为孟德尔第一 定律。 生殖细胞形成时所进行的减数分裂中，同源染色体的分裂是分离律的细胞学基础。 同源染色体相同位点上的等位基因随着同源染色体的分离分别进入不同的生殖细胞，每 一个生殖细胞只含有成对等位基因之中的一个，通过受精，精卵结合并发育成个体，其 所有体细胞中又含有成对的等位基因。 以等位基因 Aa 的传递为例（图 9-1），拥有 Aa 杂合子的双亲，在形成生殖细胞时， 随着同源染色体的分裂，成对的基因 Aa 能够彼此互不干扰，独立分离，分别形成了拥 有 A 基因和 a 基因两种配子，通过基因重组在子代继续表现各自的作用，分别形成了 医学细胞-正文.indd 142 2018-5-18 17:31:41
第二节单基因病AA、Aa、aa三种基因型后代，构成比例为1：2：1。这一规律从理论上说明了生物界由于杂交和分离所出现的变异的普遍性。2.自由组合定律（lawofindependentassortment）是指生物在形成生殖细胞时位于同源染色体上的等位基因彼此分离，非同源染色体上的基因独立行动，可分可合，随机组合到一个生殖细胞中去，分别形成不同基因型的生殖细胞，也称为孟德尔第二定律。减数分裂时，非同源染色体之间是完全独立的，可分可合，随机组合进人一个生殖细胞中，这就是自由组合律的细胞学基础。自由组合定律是在分离规律的基础上，进一步揭示了多对基因间自由组合的关系，解释了不同基因的独立分配是自然界生物发生变异的重要来源之一。按照自由组合定律，在显性作用完全的条件下，假如亲本间有两对Yy和Rr基因差异（图9-2）。在形成生殖细胞时，等位基因彼此分离，非等位基因自由组合，分别形成YR、Yr、yR、yr4种配子，与基因构成相同的另一个体婚配后，将可能生育2=4种表现型后代：4对基因差异，后代将有2=16种表现型。设两个亲本有20对基因的判别，这些基因都是独立遗传的，那么后代将有22°=1048576种不同的表现型。这个规律说明，通过杂交造成基因的重组，是生物界多样性的重要原因之yRYRYtAAAaAar18图9-1分离律示意图图9-2自由组合定律示意图3.连锁与互换律（lawoflinkageandcrossingover）是指生殖细胞形成过程中，位于同一条染色体上的基因是连锁在一起，作为一个单位进行传递，称为连锁律。在生殖细胞形成时，一对同源染色体上的不同对等位基因之间可以发生交换，称为交换律或互换律。连锁与互换是生物界普遍存在的遗传规律，也是造成生物多样性的重要原因之一连锁互换律科学地解释了孟德尔的遗传定律所不能解释的遗传现象。美国遗传学家摩尔根等人用雄果蝇（BbVv）与双隐性类型的雌果蝇（bbvv）交配，按照自由组合定律，后代中应该出现4种不同的类型，即BbVv、Bbvv、bbVv、bbvv，并且它们之间的数量比应该为1：1：1：1。但是，结果只出现两种与亲本完全相同的类型：BbVv和143医学细胞-正文.indd1432018-5-1817:31:47
www.hep.com.cn 143 第二节 单 基 因 病 AA、Aa、aa 三种基因型后代，构成比例为 1∶2∶1。这一规律从理论上说明了生物界由 于杂交和分离所出现的变异的普遍性。 2. 自由组合定律（law of independent assortment） 是指生物在形成生殖细胞时， 位于同源染色体上的等位基因彼此分离，非同源染色体上的基因独立行动，可分可合， 随机组合到一个生殖细胞中去，分别形成不同基因型的生殖细胞，也称为孟德尔第二定 律。减数分裂时，非同源染色体之间是完全独立的，可分可合，随机组合进入一个生殖 细胞中，这就是自由组合律的细胞学基础。 自由组合定律是在分离规律的基础上，进一步揭示了多对基因间自由组合的关系， 解释了不同基因的独立分配是自然界生物发生变异的重要来源之一。按照自由组合定 律，在显性作用完全的条件下，假如亲本间有两对 Yy 和 Rr 基因差异（图 9-2）。在形 成生殖细胞时，等位基因彼此分离，非等位基因自由组合，分别形成 YR、Yr、yR、yr4 种配子，与基因构成相同的另一个体婚配后，将可能生育 22 =4 种表现型后代；4 对基因 差异，后代将有 24 =16 种表现型。设两个亲本有 20 对基因的判别，这些基因都是独立遗 传的，那么后代将有 220 = 1 048 576 种不同的表现型。这个规律说明，通过杂交造成基 因的重组，是生物界多样性的重要原因之一。 图 9-1 分离律示意图 图 9-2 自由组合定律示意图 3. 连锁与互换律（law of linkage and crossing over） 是指生殖细胞形成过程中， 位于同一条染色体上的基因是连锁在一起，作为一个单位进行传递，称为连锁律。在生 殖细胞形成时，一对同源染色体上的不同对等位基因之间可以发生交换，称为交换律 或互换律。连锁与互换是生物界普遍存在的遗传规律，也是造成生物多样性的重要原 因之一。 连锁互换律科学地解释了孟德尔的遗传定律所不能解释的遗传现象。美国遗传学 家摩尔根等人用雄果蝇（BbVv）与双隐性类型的雌果蝇（bbvv）交配，按照自由组合 定律，后代中应该出现 4 种不同的类型，即 BbVv、Bbvv、bbVv、bbvv，并且它们之间 的数量比应该为 1∶1∶1∶1。但是，结果只出现两种与亲本完全相同的类型：BbVv 和 医学细胞-正文.indd 143 2018-5-18 17:31:41
第九章基因突变与基因病bbvv，并且两者的数量各占50%。很明显，这个结果是无法用基因的自由组合定律来解释的。摩尔根认为，B基因和V基因位于同条染色体上，b基因和v基因也位于同一条染色体上。这样，雄果蝇（BbVv）与双隐性类型的雌果蝇（bbvv）交配时，原来位于同条染色体上的两个基因（B和V、b和v）就不能分离，而是连在一起向后代传递，只能产生BbVv和bbvv两种类型，并且这两者的数量各占50%。像这样，位于一对同源染色体上的两对（或两对以上）等位基因，在向下一代传递时，同一条染色体上的不同基因连在一起不相分离的现象，称为连锁，构成了连锁群（linkagegroup）。生物所具有的连锁群数目等于其体细胞中染色体的对数，人类的基因分别构成24个连锁群。摩尔根等人还用雌果蝇（BbVv）与双隐性类型的雄果蝇（bbvv）测交，所得的结果，如图9-3所示。后代出现灰身长翅、灰身残翅、黑身长翅和黑身残翅4种类型表现型，与自由组合定律中测交的结果一样。但是，它们之间的数量比并不符合基因的自由组合定律中的1：1：1：1，而是与亲本表现型相同类型的比例很大（占总数的84%）,与亲本表现型不同类型的比例很小（占总数的16%）。为什么会出现上述的试验结果？在细胞进行减数分裂形成配子的过程中（即出现四分体时），如果同源染色体中，来自父方的染色单体与来自母方的染色单体相互交换了对应部分，在交换区段上的等位基因就会发生交换，这种交换可以产生新的基因组合。但是，在形成配子时，大部分配子中的同一条染色体上的这两个基因是连锁的，因而生成的配子特别多（各占42%）：只有一小部分配子中的两个基因因为交换（交叉点正好位于基因B与V、b与v的中间）而产生了新的组合（图9-3），因而生成的配子很少（各占8%）。总之，基因在向下一代传递的过程中，不仅有连锁，还出现了交换。一般而言，两对等位基因相距越远，发生交换的机会越大，即交换率越高；反之，相距越近，交换率越低。因此，交换率可用来反映同一染色体上两个基因之间的相对距离。以基因重组率为1%时，两个基因间的距离记为1厘摩（centimorgan，cM）。在进行减数分裂形成配子时，位于同条染色体上的不同基因，常常连在一起进人非×配子，在减数分裂形成四分体时，位于同源染色体上的等位基因有时会随着非姐妹染色灰身长翅黑身残翅单体的交换而发生交换，因而产生了基因的重组，这就是连锁互换律的细胞学基础。应当说明的是，基因的连锁和交换定律与基因的自由组合定律并不矛盾，它们是在不同情况下发生的遗传规律：位于非同源染色体上的两对（或多对）基因，是按照自由组合定律向后代传递的：而位于同源染色体上的两对（或多对）基因，则是按照连锁和交换定律向后代传递的。 6二、单基因遗传的研究方法灰身长翅黑身残翅灰身残翅黑身长翅系谱（pedigree）是指某种遗传病患者8%42%42%8%与家庭各成员相互关系的图解。系谱中不仅图9-3连锁互换遗传示意图144医学细胞--正文.indd1442018-5-18 17:31:42
www.hep.com.cn 144 第九章 基因突变与基因病 bbvv，并且两者的数量各占 50%。很明显，这个结果是无法用基因的自由组合定律来解 释的。摩尔根认为，B 基因和 V 基因位于同条染色体上，b 基因和 v 基因也位于同一条 染色体上。这样，雄果蝇（BbVv）与双隐性类型的雌果蝇（bbvv）交配时，原来位于同 一条染色体上的两个基因（B 和 V、b 和 v）就不能分离，而是连在一起向后代传递，只 能产生 BbVv 和 bbvv 两种类型，并且这两者的数量各占 50%。像这样，位于一对同源染 色体上的两对（或两对以上）等位基因，在向下一代传递时，同一条染色体上的不同基 因连在一起不相分离的现象，称为连锁，构成了连锁群（linkage group）。生物所具有的 连锁群数目等于其体细胞中染色体的对数，人类的基因分别构成 24 个连锁群。 摩尔根等人还用雌果蝇（BbVv）与双隐性类型的雄果蝇（bbvv）测交，所得的结 果，如图 9-3 所示。后代出现灰身长翅、灰身残翅、黑身长翅和黑身残翅 4 种类型表现 型，与自由组合定律中测交的结果一样。但是，它们之间的数量比并不符合基因的自由 组合定律中的 1∶1∶1∶1，而是与亲本表现型相同类型的比例很大（占总数的 84%）， 与亲本表现型不同类型的比例很小（占总数的 16%）。 为什么会出现上述的试验结果？在细胞进行减数分裂形成配子的过程中（即出现 四分体时），如果同源染色体中，来自父方的染色单体与来自母方的染色单体相互交换 了对应部分，在交换区段上的等位基因就会发生交换，这种交换可以产生新的基因组 合。但是，在形成配子时，大部分配子中的同一条染色体上的这两个基因是连锁的，因 而生成的配子特别多（各占 42%）；只有一小部分配子中的两个基因因为交换（交叉点 正好位于基因 B 与 V、b 与 v 的中间）而产生了新的组合（图 9-3），因而生成的配子很 少（各占 8%）。总之，基因在向下一代传递的过程中，不仅有连锁，还出现了交换。一 般而言，两对等位基因相距越远，发生交换的机会越大，即交换率越高；反之，相距越 近，交换率越低。因此，交换率可用来反映同一染色体上两个基因之间的相对距离。以 基因重组率为 1% 时，两个基因间的距离记为 1 厘摩（centimorgan，cM）。 在进行减数分裂形成配子时，位于同一 条染色体上的不同基因，常常连在一起进入 配子，在减数分裂形成四分体时，位于同源 染色体上的等位基因有时会随着非姐妹染色 单体的交换而发生交换，因而产生了基因的 重组，这就是连锁互换律的细胞学基础。应 当说明的是，基因的连锁和交换定律与基因 的自由组合定律并不矛盾，它们是在不同情 况下发生的遗传规律：位于非同源染色体上 的两对（或多对）基因，是按照自由组合定 律向后代传递的；而位于同源染色体上的两 对（或多对）基因，则是按照连锁和交换定 律向后代传递的。 二、单基因遗传的研究方法 系谱（pedigree）是指某种遗传病患者 与家庭各成员相互关系的图解。系谱中不仅 图 9-3 连锁互换遗传示意图 医学细胞-正文.indd 144 2018-5-18 17:31:42
第二节单基因病包括患病个体，也包括全部健康的家庭成员。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率，这种方法称为系谱分析法(pedigree analysis )。系谱分析法是人类遗传病研究最常用的方法。系谱分析时，首先从先证者开始着手调查家族中各成员的情况，然后根据被调查者的亲缘关系和健康状况，用特定的系谱符号绘成系谱图。根据绘制的系谱进行分析，以确定所发现的某一特定性状或疾病的可能遗传方式，从而对家系中其他成员的发病情况做出预测。先证者（proband）是指家系中被医生或研究者发现的第一个患病个体或具有某种性状的成员。三、单基因病的基本遗传方式根据基因所处位置和其性质，可将人类单基因病分为以下5类：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁显性遗传、X连锁隐性遗传和Y连锁遗传。（一）常染色体显性遗传控制一种性状或疾病的基因是显性基因，位于1~22号常染色体上，其遗传方式称为常染色体显性（autosomaldominant，AD）遗传，由显性基因控制的疾病称为常染色体显性遗传病。人类疾病中有很多是按AD遗传方式遗传的，简称AD遗传病（表9-1）。人类的致病基因最早是由野生基因（正常基因）突变而来的，所以其频率很低，大多介于0.001~0.01之间。因此，对AD遗传病来说，患者大都是杂合基因型（Aa），很少看到纯合基因型（AA）的患者。表9-1一些常见且重要的常染色体显性遗传病疾病致病基因基因定位表现形式齿质形成不全1（dentinogenesis imperfect1，DGI1）DSPP4q21.1完全显性RBI13q14.2延迟显性视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）APC家族性腺瘤性息肉1型（fami5q22.2延迟显性nilial adenomatous polyposis 1,FAP1)NFI多发性神经纤维瘤1型（neurofibromatosis，type1）17q11.2延迟显性HTT亨延顿舞蹈病（Huntingtondisease/chorea）4p16.3延迟显性软骨发育不全（achondroplasia）FGFR34p16.3不完全显性成骨发育不全1型（osteogenesisimperfecta，typl）COLIAI17q21.33不规则显性多指（趾）（轴后AI型）（polydactyly，postaxial，typeA1）PAPAI7p14.1不规则显性并指1型（syndactyly，type1）不规则显性2q34-q36PKDI多囊肾1型（polycystickidney1）16p13.3不规则显性6p22.3延迟显性脊髓小脑性共济失调1型（spinocerebellarataxia1）ATXNI急性间性外啉症（porphyria，acuteintermittent）HMBS11q23.3延迟显性3q26从性显性雄激素性秃发1型（alopecia，androgenetic，1）MN共显性MN i血型 （blood group-MN locus)4q31.21145医学细胞-正文.indd1452018-5-18 17:31:42
www.hep.com.cn 145 第二节 单 基 因 病 包括患病个体，也包括全部健康的家庭成员。通过对性状在家系后代的分离或传递方 式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率，这种方法称为系谱分析法 （pedigree analysis）。 系谱分析法是人类遗传病研究最常用的方法。系谱分析时，首先从先证者开始着手 调查家族中各成员的情况，然后根据被调查者的亲缘关系和健康状况，用特定的系谱符 号绘成系谱图。根据绘制的系谱进行分析，以确定所发现的某一特定性状或疾病的可能 遗传方式，从而对家系中其他成员的发病情况做出预测。先证者（proband）是指家系中 被医生或研究者发现的第一个患病个体或具有某种性状的成员。 三、单基因病的基本遗传方式 根据基因所处位置和其性质，可将人类单基因病分为以下 5 类：常染色体显性遗 传、常染色体隐性遗传、X 连锁显性遗传、X 连锁隐性遗传和 Y 连锁遗传。 （一）常染色体显性遗传 控制一种性状或疾病的基因是显性基因，位于 1～22 号常染色体上，其遗传方式称 为常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传，由显性基因控制的疾病称为常染色体 显性遗传病。人类疾病中有很多是按 AD 遗传方式遗传的，简称 AD 遗传病（表 9-1）。 人类的致病基因最早是由野生基因（正常基因）突变而来的，所以其频率很低，大多介 于 0.001～0.01 之间。因此，对 AD 遗传病来说，患者大都是杂合基因型（Aa），很少看 到纯合基因型（AA）的患者。 表 9-1 一些常见且重要的常染色体显性遗传病 疾病 致病基因 基因定位 表现形式 齿质形成不全 1（dentinogenesis imperfect 1，DGI1） DSPP 4q21.1 完全显性 视网膜母细胞瘤（retinoblastoma） RB1 13q14.2 延迟显性 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 1 型（familial adenomatous polyposis 1， FAP1） APC 5q22.2 延迟显性 多发性神经纤维瘤 1 型（neurofibromatosis，type 1） NF1 17q11.2 延迟显性 亨延顿舞蹈病（Huntington disease/chorea） HTT 4p16.3 延迟显性 软骨发育不全（achondroplasia） FGFR3 4p16.3 不完全显性 成骨发育不全 1 型（osteogenesis imperfecta，typ1） COL1A1 17q21.33 不规则显性 多指（趾）（轴后 A1 型）（polydactyly，postaxial，typeA1） PAPA1 7p14.1 不规则显性 并指 1 型（syndactyly，type1） 2q34-q36 不规则显性 多囊肾 1 型（polycystic kidney 1） PKD1 16p13.3 不规则显性 脊髓小脑性共济失调 1 型（spinocerebellar ataxia 1） ATXN1 6p22.3 延迟显性 急性间歇性卟啉症（porphyria，acute intermittent） HMBS 11q23.3 延迟显性 雄激素性秃发 1 型（alopecia，androgenetic，1） 3q26 从性显性 MN 血型（blood group-MN locus） MN 4q31.21 共显性 医学细胞-正文.indd 145 2018-5-18 17:31:42