第十三章免疫遗传与免疫遗传病免疫遗传学（immunogenetics）是20世纪70年代发展起来的一门新型学科，是医学遗传学的重要学科，主要研究免疫系统在识别“自己”与“非己”过程中一系列免疫反应的遗传基础和遗传调控。本章主要讨论免疫相关红细胞和白细胞抗原及抗体的基因结构、遗传调控、T细胞受体遗传及与免疫相关的遗传病。第一节细胞免疫的分子基础一、红细胞抗原遗传与血型不相容自从Landsteiner发现ABO血型，将人类血液分为A、B、AB和O型4种血型以来，迄今人类已发现400多种红细胞血型抗原。这些抗原按1995年国际输血会议命名可分为23个血型系统，其中ABO和Rh血型系统与临床关系最为密切。?（一）ABO血型系统的遗传ABO血型系统是正常人血清中唯一存在常规“天然抗体”的血型系统，该血型系统与输血和器官移植关系密切。ABO血型抗原除分布于红细胞膜表面外，还广泛分布于人体淋巴细胞、血小板，内皮细胞和上皮细胞等组织细胞内。由于分布广泛，故又称为组织血型抗原（histobloodgroupantigen，HBGA）。此外，80%的个体在各种体液中（脑脊液除外）也存在ABO抗原物质，其中以睡液、胃液中最为丰富，称为分泌型ABO抗原。1.ABO抗原系统的基因及其编码分子ABO血型抗原由三组基因所编码，A、B、0复等位基因位于染色体9g34，其中A、B为显性基因，0为隐性基因。ABO血型抗原的遗传遵循孟德尔规律，一个个体的ABO血型由3个等位基因中的2个基因决定，AA、AO、BB、BO、OO和AB6种基因型决定了A血型、B血型、O血型和AB血型4种表型：H、h及Se、se等位基因位于19q13.3，H和Se基因座紧密连锁。H、Se为显性基因，h和se均为无编码产物的无效基因。H基因编码L-岩藻糖转移酶，该酶能将L-岩藻糖转移到H前体物质末端半乳糖上形成H物质。H物质是A抗原和B抗原的前体。A基因编码N-乙酰半乳糖胺转移酶，该酶将N-乙酰半乳糖胺转移到H物质的半乳糖末端形成A抗原。B基因编码D-半乳糖转移酶，该酶将D-半乳糖转移到H物质的半乳糖末端形成B抗原。O基因为隐性基因不编码产物，不产生A、B抗原，所以基因型O0个体细胞膜上只有H抗原，表现为O血型。基因型AB个体同时编码N-乙酰半乳糖胺转移酶和D-半乳糖转移酶，形成A、B抗原，表现为AB血型。Se基因也编码L-岩藻糖转移酶，功能与H基因相同，240医学细胞--正文.indd2402018-5-18 17:32:
www.hep.com.cn 240 第十三章 免疫遗传与免疫遗传病 免疫遗传学（immunogenetics）是 20 世纪 70 年代发展起来的一门新型学科，是医学 遗传学的重要学科，主要研究免疫系统在识别“自己”与“非己”过程中一系列免疫反 应的遗传基础和遗传调控。本章主要讨论免疫相关红细胞和白细胞抗原及抗体的基因结 构、遗传调控、T 细胞受体遗传及与免疫相关的遗传病。 第一节 细胞免疫的分子基础 一、红细胞抗原遗传与血型不相容 自从 Landsteiner 发现 ABO 血型，将人类血液分为 A、B、AB 和 O 型 4 种血型以来， 迄今人类已发现 400 多种红细胞血型抗原。这些抗原按 1995 年国际输血会议命名可分 为 23 个血型系统，其中 ABO 和 Rh 血型系统与临床关系最为密切。 （一）ABO 血型系统的遗传 ABO 血型系统是正常人血清中唯一存在常规“天然抗体”的血型系统，该血型系统 与输血和器官移植关系密切。ABO 血型抗原除分布于红细胞膜表面外，还广泛分布于 人体淋巴细胞、血小板、内皮细胞和上皮细胞等组织细胞内。由于分布广泛，故又称 为组织血型抗原（histo blood group antigen，HBGA）。此外，80% 的个体在各种体液中 （脑脊液除外）也存在 ABO 抗原物质，其中以唾液、胃液中最为丰富，称为分泌型 ABO 抗原。 1. ABO 抗原系统的基因及其编码分子 ABO 血型抗原由三组基因所编码，A、B、 O 复等位基因位于染色体 9q34，其中 A、B 为显性基因，O 为隐性基因。ABO 血型抗原 的遗传遵循孟德尔规律，一个个体的 ABO 血型由 3 个等位基因中的 2 个基因决定，AA、 AO、BB、BO、OO 和 AB 6 种基因型决定了 A 血型、B 血型、O 血型和 AB 血型 4 种表 型；H、h 及 Se、se 等位基因位于 19q13.3，H 和 Se 基因座紧密连锁。H、Se 为显性基 因，h 和 se 均为无编码产物的无效基因。 H 基因编码 L- 岩藻糖转移酶，该酶能将 L- 岩藻糖转移到 H 前体物质末端半乳糖 上形成 H 物质。H 物质是 A 抗原和 B 抗原的前体。A 基因编码 N- 乙酰半乳糖胺转移酶， 该酶将 N- 乙酰半乳糖胺转移到 H 物质的半乳糖末端形成 A 抗原。B 基因编码 D- 半乳 糖转移酶，该酶将 D- 半乳糖转移到 H 物质的半乳糖末端形成 B 抗原。O 基因为隐性 基因不编码产物，不产生 A、B 抗原，所以基因型 OO 个体细胞膜上只有 H 抗原，表现 为 O 血型。基因型 AB 个体同时编码 N- 乙酰半乳糖胺转移酶和 D- 半乳糖转移酶，形 成 A、B 抗原，表现为 AB 血型。Se 基因也编码 L- 岩藻糖转移酶，功能与 H 基因相同， 医学细胞-正文.indd 240 2018-5-18 17:32:05
第一节细胞免疫的分子基础A基因但其主要在分泌腺中发挥作用，具有SeSe和 Sese基因型的个体为分泌型个+N-乙酰半乳糖胺转移酶体（图13-1）1952年，Bhende在印度孟买发N-乙酰半乳糖胺A抗原现了一种ABO血型的变异体，这种个H前体物质H抗原体由于缺乏H基因（hh基因型）红L-岩藻糖JB抗原半乳糖J细胞及组织细胞上不能形成H物质，即使有A、B基因也不能形成A或L-岩藻糖转移酶D-半乳糖转移酶B抗原，表现为一种特殊的O血型，用Oh表示，称为孟买型（BombayH基因B基因phenotype )。图13-1ABO血型决定的遗传控制2.ABO血型抗体正常情况下，新生儿不存在A抗体和B抗体，出生3~6个月后逐渐产生，5~10岁时达成人水平。这类抗体是由于机体与广泛存在的各种微生物、种子、植物和食物中的类ABO抗原物质初次免疫应答所产生，故称为天然抗体，通常以IgM为主。由于输血、怀孕或类ABO抗原物质的刺激，在二次免疫应答中产生的抗体多为IgG。正常情况下，A血型个体存在B抗体，B血型个体存在A抗体，O血型个体兼有A、B抗体，AB血型个体不存在A、B两种抗体。H物质其抗原性很弱，因此血清中没有H抗体。3.ABO血型的检测临床上常规用血清学方法来鉴定ABO血型，即利用已知抗体检测抗原或利用已知抗原检测抗体。自1990年Yamamoto从不同血型个体中构建各种cDNA文库并比较了ABO的核苷酸序列后，已建立的DNA分型方法，如PCR-RFLP、PCR-SSP及PCR产物的直接测序也已在一些实验室中应用，这些方法能直接确定一个个体的ABO血型的基因型。（二）Rh血型系统的遗传Rh血型系统的遗传Rh血型系统是与ABO血型系统同等重要的血型系统，也是造成新生儿溶血症的主要抗原。1940年，Landsteiner和Wiener在用恒河猴（Macacarhesus）红细胞免疫家免时发现，家免抗恒河猴红细胞的抗血清不仅可以凝集恒河猴红细胞，而且能凝集85%的白种人的红细胞，因此可将人群划分为凝集与不凝集两大类。凝集抗原用rhesus的前两个字母命名为Rh抗原，凝集者为Rh阳性，不凝集者为Rh阴性，相关的血型系统称为Rh血型系统。在我国Rh阴性者不到1%，但在有些少数民族中Rh阴性个体较多。1.Rh基因及其编码产物编码Rh抗原的基因定位于1p34.1~p36.1，由2个紧密连锁的结构基因RHD和RHCE组成，两者具有高度同源性，均含有10个外显子，长度为75kb（图13-2）。RHD和RHCE基因的编码产物均含417个氨基酸，RHD基因产物有D*和D两种表型，造成Rh阴性的常见原因是RHD整个基因缺乏或RHD基因突变RHCERHD148167138 134148187151148 157138 134807424148 187151807424E4ESE68 E74E1E2E3E8 E9E10EIE2E3E4E5E6E7E10E8 E9LU.13 0042611373300 6800135001077 31253.0006400300016351635图13-2Rh基因结构图241医学细胞-正文.indd2412018-5-18 17:32:05
www.hep.com.cn 241 第一节 细胞免疫的分子基础 但其主要在分泌腺中发挥作用，具有 SeSe 和 Sese 基因型的个体为分泌型个 体（图 13-1）。 1952 年，Bhende 在 印 度 孟 买 发 现了一种 ABO 血型的变异体，这种个 体由于缺乏 H 基因（hh 基因型），红 细胞及组织细胞上不能形成 H 物质， 即 使 有 A、B 基 因 也 不 能 形 成 A 或 B 抗原，表现为一种特殊的 O 血型， 用 Oh 表 示， 称 为 孟 买 型（Bombay phenotype）。 2. ABO 血型抗体 正常情况下， 新生儿不存在 A 抗体和 B 抗体，出生 3～6 个月后逐渐产生，5～10 岁时达成人水平。 这类抗体是由于机体与广泛存在的各种微生物、种子、植物和食物中的类 ABO 抗原物 质初次免疫应答所产生，故称为天然抗体，通常以 IgM 为主。由于输血、怀孕或类 ABO 抗原物质的刺激，在二次免疫应答中产生的抗体多为 IgG。正常情况下，A 血型个体存 在 B 抗体，B 血型个体存在 A 抗体，O 血型个体兼有 A、B 抗体，AB 血型个体不存在 A、B 两种抗体。H 物质其抗原性很弱，因此血清中没有 H 抗体。 3. ABO 血型的检测 临床上常规用血清学方法来鉴定 ABO 血型，即利用已知抗 体检测抗原或利用已知抗原检测抗体。自 1990 年 Yamamoto 从不同血型个体中构建各 种 cDNA 文库并比较了 ABO 的核苷酸序列后，已建立的 DNA 分型方法，如 PCR-RFLP、 PCR-SSP 及 PCR 产物的直接测序也已在一些实验室中应用，这些方法能直接确定一个 个体的 ABO 血型的基因型。 （二）Rh 血型系统的遗传 Rh 血型系统是与 ABO 血型系统同等重要的血型系统，也是造成新生儿溶血症的主 要抗原。1940 年，Landsteiner 和 Wiener 在用恒河猴（Macaca rhesus）红细胞免疫家兔时 发现，家兔抗恒河猴红细胞的抗血清不仅可以凝集恒河猴红细胞，而且能凝集 85% 的白 种人的红细胞，因此可将人群划分为凝集与不凝集两大类。凝集抗原用 rhesus 的前两 个字母命名为 Rh 抗原，凝集者为 Rh 阳性，不凝集者为 Rh 阴性，相关的血型系统称为 Rh 血型系统。在我国 Rh 阴性者不到 1%，但在有些少数民族中 Rh 阴性个体较多。 1. Rh 基因及其编码产物 编码 Rh 抗原的基因定位于 1p34.1～p36.1，由 2 个紧密 连锁的结构基因 RHD 和 RHCE 组成，两者具有高度同源性，均含有 10 个外显子，长度 为 75 kb（图 13-2）。RHD 和 RHCE 基因的编码产物均含 417 个氨基酸，RHD 基因产物 有 D+ 和 D- 两种表型，造成 Rh 阴性的常见原因是 RHD 整个基因缺乏或 RHD 基因突变 Rh 血型系统的遗传 图 13-1 ABO 血型决定的遗传控制 图 13-2 Rh 基因结构图 医学细胞-正文.indd 241 2018-5-18 17:32:05
第十三章免疫遗传与免疫遗传病而不产生D抗原。RHCE基因编码C/c和E/e抗原。在已发现的5种抗原中，D的抗原性最强，余者依次为E、C、c、e。D为Rh血型系统的主要抗原。Rh阳性个体，既有RHD基因，也有RHCE基因，红细胞表面有D抗原；Rh阴性个体，仅有RHCE基因，红细胞表面无D抗原。2.Rh血型抗体绝大多数Rh抗体为免疫抗体，即Rh阴性个体接受Rh阳性抗原后，通过体液免疫产生相应抗体。免疫抗体是G单体小分子，能通过胎盘屏障进入胎儿的血液循环。目前发现5种Rh抗体，它们是抗D、抗C、抗c、抗E和抗e抗体。（三）血型不相容新生儿溶血症（hemolyticdiseaseofthenewborn，HDN）是以溶血为主的被动免疫性疾病，是由于胎儿与母亲红细胞抗原不相容引起，发生在胎儿或新生儿期。由于胎盘渗血和分娩时胎盘剥离，使少量胎儿红细胞进入母体血液循环，若胎儿从父源遗传的血型抗原恰为母亲所缺乏，母亲将被致敏而产生免疫不完全性抗体IgG，抗体可通过胎盘屏障进入胎儿血液循环，导致胎儿或新生儿红细胞大量凝集破坏，引起溶血性贫血。1.ABO血型不相容理论上任何母婴ABO血型不相容均可引起溶血，实际上90%以上发生于O血型母亲所生A血型或B血型婴儿。原因是O血型母亲通常在孕前已接触过自然界类A型和类B型血型物质的刺激，血清中产生相应的A抗体和B抗体。妊娠期A抗体和B抗体通过胎盘屏障进人胎儿的血液循环引起溶血，大约50%的ABO溶血症发生在第一胎。另外，分娩过程中胎盘损伤，可导致本不能通过胎盘屏障的天然A、B抗体进人胎儿血液引起溶血。在临床上，ABO新生儿溶血症虽然较为多见，但症状较轻，往往不需治疗，偶有水肿症状，严重者可致死亡。2.Rh血型不相容引起的新生儿溶血称Rh溶血症，常见于Rh阴性母亲第二次孕育Rh阳性胎儿的情况。母亲第一次妊娠时由于胎盘渗漏，少量胎儿红细胞进人母亲血液循环，胎儿D抗原刺激母亲产生抗D抗体。由于初次免疫反应产生的抗体效价较低大多是IgM型抗体，不能通过胎盘，因此第一胎Rh阳性胎儿一般不受影响。当母亲再次怀孕Rh阳性胎儿时，一定量胎儿红细胞再次进入母体，产生二次免疫应答，产生大量的IgG型抗D抗体，可通过胎盘屏障致胎儿或新生儿溶血。Rh溶血症一般症状较重，妊娠、分娩次数越多，抗体产生越多，胎儿患病机会也越大，病情也越重，甚至出现新生儿胆红素脑病（核黄疽）或宫内死亡。为预防Rh（-）母亲被Rh（+）胎儿致敏，可在Rh（-）母亲出生第一胎Rh（+）婴儿后，给予母亲抗D血清制剂，用以破坏血流中的胎儿红细胞，以预防下一胎Rh（+）新生儿患溶血症。极少数Rh溶血症可发生在第一胎，通常是Rh阴性孕妇本人出生时，被其母亲的Rh阳性血液致敏，或Rh阴性孕妇在妊娠前输入Rh阳性血液，体内已产生了Rh抗体。临床上一旦发生新生儿溶血，可用换血疗法挽救婴儿。二、主要组织相容性复合体的遗传主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen，MHA）又称人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA），存在于所有脊椎动物的有核细胞表面，是一组与器官移植成功与否有关的主要抗原，代表供体与受体组织的相容程度，故亦称移植抗原。编码这类抗原的基因位于同一条染色体上，是一组高度多态、紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）。人类的MHC也称为人类242医学细胞--正文.indd242018-51817:32
www.hep.com.cn 242 第十三章 免疫遗传与免疫遗传病 而不产生 D 抗原。RHCE 基因编码 C/c 和 E/e 抗原。在已发现的 5 种抗原中，D 的抗原 性最强，余者依次为 E、C、c、e。D 为 Rh 血型系统的主要抗原。Rh 阳性个体，既有 RHD 基因，也有 RHCE 基因，红细胞表面有 D 抗原；Rh 阴性个体，仅有 RHCE 基因， 红细胞表面无 D 抗原。 2. Rh 血型抗体 绝大多数 Rh 抗体为免疫抗体，即 Rh 阴性个体接受 Rh 阳性抗原 后，通过体液免疫产生相应抗体。免疫抗体是 IgG 单体小分子，能通过胎盘屏障进入胎 儿的血液循环。目前发现 5 种 Rh 抗体，它们是抗 D、抗 C、抗 c、抗 E 和抗 e 抗体。 （三）血型不相容 新生儿溶血症（hemolytic disease of the newborn，HDN）是以溶血为主的被动免疫性 疾病，是由于胎儿与母亲红细胞抗原不相容引起，发生在胎儿或新生儿期。由于胎盘渗 血和分娩时胎盘剥离，使少量胎儿红细胞进入母体血液循环，若胎儿从父源遗传的血型 抗原恰为母亲所缺乏，母亲将被致敏而产生免疫不完全性抗体 IgG，抗体可通过胎盘屏 障进入胎儿血液循环，导致胎儿或新生儿红细胞大量凝集破坏，引起溶血性贫血。 1. ABO 血型不相容 理论上任何母婴 ABO 血型不相容均可引起溶血，实际上 90% 以上发生于 O 血型母亲所生 A 血型或 B 血型婴儿。原因是 O 血型母亲通常在孕前已接 触过自然界类 A 型和类 B 型血型物质的刺激，血清中产生相应的 A 抗体和 B 抗体。妊 娠期 A 抗体和 B 抗体通过胎盘屏障进入胎儿的血液循环引起溶血，大约 50% 的 ABO 溶 血症发生在第一胎。另外，分娩过程中胎盘损伤，可导致本不能通过胎盘屏障的天然 A、B 抗体进入胎儿血液引起溶血。在临床上，ABO 新生儿溶血症虽然较为多见，但症 状较轻，往往不需治疗，偶有水肿症状，严重者可致死亡。 2. Rh 血型不相容 引起的新生儿溶血称 Rh 溶血症，常见于 Rh 阴性母亲第二次孕 育 Rh 阳性胎儿的情况。母亲第一次妊娠时由于胎盘渗漏，少量胎儿红细胞进入母亲血 液循环，胎儿 D 抗原刺激母亲产生抗 D 抗体。由于初次免疫反应产生的抗体效价较低， 大多是 IgM 型抗体，不能通过胎盘，因此第一胎 Rh 阳性胎儿一般不受影响。当母亲再 次怀孕 Rh 阳性胎儿时，一定量胎儿红细胞再次进入母体，产生二次免疫应答，产生大 量的 IgG 型抗 D 抗体，可通过胎盘屏障致胎儿或新生儿溶血。Rh 溶血症一般症状较重， 妊娠、分娩次数越多，抗体产生越多，胎儿患病机会也越大，病情也越重，甚至出现新 生儿胆红素脑病（核黄疸）或宫内死亡。为预防 Rh（-）母亲被 Rh（+）胎儿致敏，可 在 Rh（-）母亲出生第一胎 Rh（+）婴儿后，给予母亲抗 D 血清制剂，用以破坏血流中 的胎儿红细胞，以预防下一胎 Rh（+）新生儿患溶血症。 极少数 Rh 溶血症可发生在第一胎，通常是 Rh 阴性孕妇本人出生时，被其母亲的 Rh 阳性血液致敏，或 Rh 阴性孕妇在妊娠前输入 Rh 阳性血液，体内已产生了 Rh 抗体。 临床上一旦发生新生儿溶血，可用换血疗法挽救婴儿。 二、主要组织相容性复合体的遗传 主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen，MHA）又称人类白细胞抗原 （human leucocyte antigen，HLA），存在于所有脊椎动物的有核细胞表面，是一组与器官 移植成功与否有关的主要抗原，代表供体与受体组织的相容程度，故亦称移植抗原。编 码这类抗原的基因位于同一条染色体上，是一组高度多态、紧密连锁的基因群，称为主 要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）。人类的 MHC 也称为人类 医学细胞-正文.indd 242 2018-5-18 17:32:05
第一节细胞免疫的分子基础白细胞抗原复合体或HLA系统。（一）HLA复合体基因组成、编码分子及其遗传特点人类HLA复合体定位于6p21.3，长约4000kb，该区域共确认了224个基因位点其中128个为功能性基因，96个为假基因。HLA复合体具有以下特点：①是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，功能基因中39.8%基因产物具有免疫功能。②是基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因。③是最富有多态性的一个区域，至2017年4月，HLA各基因座已命名的等位基因数目多达16251个。④是与疾病关联最为密切的一个区域。根据编码HLA分子的分布、多态性与功能的不同，HLA复合体基因分为3个区，HLA-I类基因区位于复合体最远端，长约200kb；HLA-Ⅱ类基因区靠近着丝粒，长约1000kb；HLA-Ⅱ类基因区位于I类和ⅡI类基因区中间（图13-3）。包括控制某些补体成分及其受体产生的基因OO000000O0003②Ⅲ类基因③1类基因①I类基因着丝点HOO00000O000000上H6号染色体-SN0主要编码HLA-I分子主要编码HLA-IⅡI类分子##基发#W2图13-3人类HLA基因复合体结构示意图1.HLA-|类基因及其编码分子HLA-I类基因包括经典的HLA-I类基因（HLA-Ia）、非经典的HLA-I类基因（HLA-Ib）假基因和MIC基因（MHCclassIchain-related,MIC)。（1）经典的HLA-I类基因：是指最早发现的HLA-A、HLA-B和HLA-C基因（见图13-3）。HLA-Ia基因具有高度多态性，至2015年10月，已命名的等位基因数分别为A位点3285个、B位点4077个和C位点2801个。每个位点基因均编码HLA-I类抗原分子重链（α链）。抗原分子轻链（β链）为β2-微球蛋白，其编码基因位于15号染色体。α链与β链以非共价键结合成异二聚体膜糖蛋白，α链在细胞膜外有αl、α2和α3三个结构域，α1和α2结构域对称组成抗原结合凹槽，可容纳8~10个氨基酸大小的抗原肽（图13-4）。HLA-Ia分子广泛分布于机体有核细胞表面，以淋巴细胞密度最高，其主要功能是把处理的内源性抗原肽提呈给CD8T细胞。243医学细胞-正文.indd2432018-5-1817:32:05
www.hep.com.cn 243 第一节 细胞免疫的分子基础 白细胞抗原复合体或 HLA 系统。 （一）HLA 复合体基因组成、编码分子及其遗传特点 人类 HLA 复合体定位于 6p21.3，长约 4 000 kb，该区域共确认了 224 个基因位点， 其中 128 个为功能性基因，96 个为假基因。HLA 复合体具有以下特点：①是免疫功能 相关基因最集中、最多的一个区域，功能基因中 39.8% 基因产物具有免疫功能。②是基 因密度最高的一个区域，平均每 16 kb 就有一个基因。③是最富有多态性的一个区域， 至 2017 年 4 月，HLA 各基因座已命名的等位基因数目多达 16 251 个。④是与疾病关联 最为密切的一个区域。 根据编码 HLA 分子的分布、多态性与功能的不同，HLA 复合体基因分为 3 个区， HLA-Ⅰ类基因区位于复合体最远端，长约 200 kb；HLA-Ⅱ类基因区靠近着丝粒，长约 1 000 kb；HLA- Ⅱ类基因区位于Ⅰ类和Ⅱ类基因区中间（图 13-3）。 图 13-3 人类 HLA 基因复合体结构示意图 1. HLA-Ⅰ类基因及其编码分子 HLA-Ⅰ类基因包括经典的 HLA-Ⅰ类基因（HLA- Ⅰa）、非经典的 HLA-Ⅰ类基因（HLA-Ⅰb）、假基因和 MIC 基因（MHC class I chainrelated，MIC）。 （1）经典的 HLA-Ⅰ类基因：是指最早发现的 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 基因（见 图 13-3）。HLA-Ⅰa 基因具有高度多态性，至 2015 年 10 月，已命名的等位基因数分别 为 A 位点 3 285 个、B 位点 4 077 个和 C 位点 2 801 个。每个位点基因均编码 HLA-Ⅰ类 抗原分子重链（α 链）。抗原分子轻链（β 链）为 β2- 微球蛋白，其编码基因位于 15 号 染色体。 α 链与 β 链以非共价键结合成异二聚体膜糖蛋白，α 链在细胞膜外有 α1、α2 和 α3 三个结构域，α1 和 α2 结构域对称组成抗原结合凹槽，可容纳 8～10 个氨基酸大小的抗 原肽（图 13-4）。HLA-Ⅰa 分子广泛分布于机体有核细胞表面，以淋巴细胞密度最高， 其主要功能是把处理的内源性抗原肽提呈给 CD8+ T 细胞。 医学细胞-正文.indd 243 2018-5-18 17:32:05
第十三章免疫遗传与免疫遗传病HLA-I类分子HLA-II类分子α1肽结合区x110R免疫球蛋03B2mx2B2白样区跨膜区一oo胞质区e图13-4HLA-|和HLA-I类分子结构示意图（2）非经典的HLA-I类基因：包括HLA-E、HLA-F、HLA-G三个基因位点（见图13-3），因其多态性有限，编码产物的局限性不同于经典的HLA-I类基因而得名，基因产物为HLA-Ib。HLA-E、HLA-F、HLA-G基因位点已命名的等位基因分别为18、22和51个。HLA-E分子是NK细胞抑制性受体CD94/NKG2的特异性配体。HLA-G基因产物仅表达在胎儿滋养层细胞上，作为一种配体分子与NK细胞上的抑制性受体KIR2DL4结合。HLA-E与HLA-G分子通过与NK细胞的抑制性受体结合，保护胎儿细胞免受NK细胞的溶解破坏，在母胎耐受中起重要作用。HLA-F基因功能尚不清楚。（3）假基因：HLA-I类区域存在多个假基因，已命名的假基因有HLA-LHLA-H、HLA-J和HLA-X。这些基因均因突变而无表达产物。（4）MIC基因家族：已发现MIC基因家族有5个基因位点，分别命名为MICA、MICB、MICC、MICD、MICE。MICA和MICB为功能基因，其余为假基因。MICA具有高度多态性，已确定的MICA和MICB等位基因分别有103和42个。（二）HLA-IⅡI类基因及其编码分子HLA-IⅡI类基因区域含有DR、DO、DP、DN、DO和DM6个亚区（见图13-3）。1.DR亚区包括3个DRA基因和9个DRB基因（DRB1~DRB9）。不同个体携带的DRB基因位点不同，但所有个体均有DRB1基因位点。DRB1等位基因已达1825个，是二类区域中多态性最丰富的基因。2.DQ亚区包含2个DQA基因和3个DQB基因。其中DQAI和DQB1为功能基因，均具有高度多态性，已被正式命名的等位基因数分别为54个和876个。DOA2、DQB2和DOB3均为假基因。3.DP亚区包含2个DPA基因和2个DPB基因。只有DPA1和DPB1为功能基因。DPA1和DPB1具有高度多态性，已确定的等位基因数分别为42个和587个。DPA2和DPB2为假基因。DO、DR、DP分子主要分布在B细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞胸腺上皮细胞及激活的T细胞表面，均具有高度多态性，被称为经典的HLA-IⅡ类基因。244医学细胞-正文.indd2442018-5-18 17:32:(
www.hep.com.cn 244 第十三章 免疫遗传与免疫遗传病 图 13-4 HLA-Ⅰ和 HLA-Ⅱ类分子结构示意图 （2）非经典的 HLA-Ⅰ类基因：包括 HLA-E、HLA-F、HLA-G 三个基因位点（见 图 13-3），因其多态性有限，编码产物的局限性不同于经典的 HLA-Ⅰ类基因而得名， 基因产物为 HLA-Ⅰb。HLA-E、HLA-F、HLA-G 基因位点已命名的等位基因分别为 18、 22 和 51 个。HLA-E 分 子 是 NK 细 胞 抑 制 性 受 体 CD94/NKG2 的 特 异 性 配 体。HLA-G 基因产物仅表达在胎儿滋养层细胞上，作为一种配体分子与 NK 细胞上的抑制性受体 KIR2DL4 结合。HLA-E 与 HLA-G 分子通过与 NK 细胞的抑制性受体结合，保护胎儿细 胞免受 NK 细胞的溶解破坏，在母胎耐受中起重要作用。HLA-F 基因功能尚不清楚。 （3） 假 基 因：HLA-Ⅰ 类 区 域 存 在 多 个 假 基 因， 已 命 名 的 假 基 因 有 HLA-L、 HLA-H、HLA-J 和 HLA-X。这些基因均因突变而无表达产物。 （4）MIC 基因家族：已发现 MIC 基因家族有 5 个基因位点，分别命名为 MICA、 MICB、MICC、MICD、MICE。MICA 和 MICB 为功能基因，其余为假基因。MICA 具有 高度多态性，已确定的 MICA 和 MICB 等位基因分别有 103 和 42 个。 （二）HLA-Ⅱ类基因及其编码分子 HLA-Ⅱ类基因区域含有 DR、DQ、DP、DN、DO 和 DM 6 个亚区（见图 13-3）。 1. DR 亚区 包括 3 个 DRA 基因和 9 个 DRB 基因（DRB1～DRB9）。不同个体携带 的 DRB 基因位点不同，但所有个体均有 DRB1 基因位点。DRB1 等位基因已达 1 825 个， 是二类区域中多态性最丰富的基因。 2. DQ 亚 区 包 含 2 个 DQA 基因和3个 DQB 基 因。 其 中 DQA1 和 DQB1为功能 基因，均具有高度多态性，已被正式命名的等位基因数分别为 54 个和 876 个。DQA2、 DQB2 和 DQB3 均为假基因。 3. DP 亚区 包含 2 个 DPA 基因和 2 个 DPB 基因。只有 DPA1 和 DPB1 为功能基 因。DPA1 和 DPB1 具有高度多态性，已确定的等位基因数分别为 42 个和 587 个。DPA2 和 DPB2 为假基因。DQ、DR、DP 分子主要分布在 B 细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞、 胸腺上皮细胞及激活的 T 细胞表面，均具有高度多态性，被称为经典的 HLA-Ⅱ类基因。 医学细胞-正文.indd 244 2018-5-18 17:32:06