第十二章细胞发育分化与先天畸形第一节发育一、发育概述每个个体是由约10万亿个多种类细胞有序而精妙组合起来的生命体，追根溯源，如此复杂的机体最初却都是由单个的受精卵经过不断增殖分裂发展变化而来。发育（development）是指从一个受精卵开始，经过大量的、有序的细胞分裂和细胞特化而形成一二个能行使各种生命功能的生命体的过程。发育在细胞层面上是以下四种主要细胞生命活动的综合，即细胞分裂（构成机体的细胞数量不断扩增）、细胞特化（扩增的细胞逐步产生差异转化为可多达200余种的不同类细胞，即细胞分化）细胞迁移（表现为机体在空间上体积的扩张）、细胞结合（同类或不同类细胞有序地组合成组织、器官、系统乃至完整机体）：另外，还有第五种细胞生命活动，即细胞调亡参与正常发育，如蝌蚪变青蛙时尾部细胞通过调亡来退尾高等哺乳类动物指间蹼的消失也是由于调亡所致。据统计，有2%~5%的人类婴儿出生患有畸形，如心功能异常、四肢残缺、唇聘裂或者脊柱裂等。即使现阶段人类不能预防或治疗这些发育畸形，但毫无疑问对发育机制的深入理解会帮助人类了解这些发育畸形是因何或者怎样发生的。深人理解发育机制，尤其是器官怎样由特定细胞一步步形成，对通过人工再造器官替换病变器官从而治愈疾病这一人类美好期望有重要意义。二、发育遗传机制有性生殖的个体从受精卵开始发育为新个体，经历了复杂演变过程，严格按照时间、空间顺序进行一系列的核质之间、细胞之间、细胞与环境之间的相互作用，经历了由细胞一组织一器官一→系统一个体各层次的胚胎发育过程。在胚胎发育中，把胚胎细胞如何有序地分化，形成有序的三维结构的过程称为模式形成（pattermformation）。其研究对象主要集中于果蝇、线虫、斑马鱼、小鼠和鸡等模式生物（modelorganism）。模式形成的本质是指基因按照长期进化形成的固有程序规划机体的发育蓝图。模式形成使胚胎细胞能够获得正确分化必需的位置信息，决定了细胞的命运。细胞之间、细胞与环境之间相互作用，最终决定每个细胞具体的分化方向。228医学细胞--正文.indd-2282018-5-18 17:32:02
www.hep.com.cn 228 第十二章 细胞发育分化与先天 畸形 第一节 发 育 一、发育概述 每个个体是由约 10 万亿个多种类细胞有序而精妙组合起来的生命体，追根溯 源，如此复杂的机体最初却都是由单个的受精卵经过不断增殖分裂发展变化而来。发 育（development）是指从一个受精卵开始，经过大量的、有序的细胞分裂和细胞特化而 形成一个能行使各种生命功能的生命体的过程。发育在细胞层面上是以下四种主要细 胞生命活动的综合，即细胞分裂（构成机体的细胞数量不断扩增）、细胞特化（扩增的 细胞逐步产生差异转化为可多达 200 余种的不同类细胞，即细胞分化）、细胞迁移（表 现为机体在空间上体积的扩张）、细胞结合（同类或不同类细胞有序地组合成组织、器 官、系统乃至完整机体）；另外，还有第五种细胞生命活动，即细胞凋亡参与正常发育， 如蝌蚪变青蛙时尾部细胞通过凋亡来退尾高等哺乳类动物指间蹼的消失也是由于凋亡 所致。 据统计，有 2%～5% 的人类婴儿出生患有畸形，如心功能异常、四肢残缺、唇腭裂 或者脊柱裂等。即使现阶段人类不能预防或治疗这些发育畸形，但毫无疑问对发育机制 的深入理解会帮助人类了解这些发育畸形是因何或者怎样发生的。深入理解发育机制， 尤其是器官怎样由特定细胞一步步形成，对通过人工再造器官替换病变器官从而治愈疾 病这一人类美好期望有重要意义。 二、发育遗传机制 有性生殖的个体从受精卵开始发育为新个体，经历了复杂演变过程，严格按照时 间、空间顺序进行一系列的核质之间、细胞之间、细胞与环境之间的相互作用，经历了 由细胞→组织→器官→系统→个体各层次的胚胎发育过程。在胚胎发育中，把胚胎细胞 如何有序地分化，形成有序的三维结构的过程称为模式形成（pattern formation）。其研究 对象主要集中于果蝇、线虫、斑马鱼、小鼠和鸡等模式生物（model organism）。 模式形成的本质是指基因按照长期进化形成的固有程序规划机体的发育蓝图。模式 形成使胚胎细胞能够获得正确分化必需的位置信息，决定了细胞的命运。细胞之间、细 胞与环境之间相互作用，最终决定每个细胞具体的分化方向。 医学细胞-正文.indd 228 2018-5-18 17:32:02
第一节发育个体发育过程是由遗传控制的、程序化的、精确的发育过程。从基因型到表型是通过发育实现的。发育是遗传特性的表达和展现，是基因组遗传信息按照特定时间和空间表达的结果，是生物体基因型与外界环境因子相互作用，逐步转化为表型的过程。（一）基因差异表达决定分化细胞分化是基因差异表达的结果，由于基因表达，使细胞出现特异蛋白质，表现出特殊的形态结构、执行不同的生理功能。例如，红细胞中编码血红蛋白的基因表达，使细胞中具有血红蛋白，红细胞呈圆的双凹形，执行运输氧和二氧化碳的功能。个体发育从其细胞组成的角度来看，是细胞数目的累积和细胞种类的逐步增多。也就是基于受精卵不断的分裂及在时间和空间方面要求精准的特化，细胞特化意味着局部范围内起初相似的细胞不再相似，那么，发育中细胞特化的引发一般有以下两种情形来达到这一目的。一个母细胞分裂成两个子细胞有哪些情形？1.细胞不对称分裂（asymmetriccelldivision）是指细胞分裂时，一些重要分子并非均等分配，其中一个子细胞得到这些不对称分布的重要分子，直接或间接改变该子细胞的基因表达，从而引发该子细胞特化，和另一子细胞不再相同（图12-1）。细胞不对称分裂在动物发育早期比较常见，如线虫的Par（partitioningdefective）蛋白，Par蛋白属于一种称为母体效应基因（maternal-effectgenes）的蛋白产物，这类基因的mRNA在受精前已经在卵细胞合成积聚，受精后最初启动的发育进程往往由这类母源基因的蛋白产物调控，所以称为母体效应基因。Par蛋白负责将一类核糖核蛋白（称为P颗粒）带到受精卵的后极，首次卵裂时前极子细胞没有P颗粒而后极子细胞继承P颗粒，之后几次卵裂P颗粒继续不对称分布，直到卵裂形成16个细胞时，仅仅有一个子细胞包含P颗粒，这个细胞将来特化成为线虫的生殖细胞系。2.不同外部诱导信号刺激相似细胞而引发细胞特化现已发现主要包括转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）Wnt，Hedgehog、Notch和受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）的信号通路，对发育中的细胞的直接组合刺激或者先后积累刺激有可能产生更为复杂多样的细胞特化诱导效应。相邻细胞可以通过释放信号分子作用于邻近细胞，以阻止其邻近细胞有和其自身一样的特化结果，这种现象称为侧向抑制（lateralinhibition）。信号分子还可以通过其他方式如正反馈刺激来强化细胞特化结果。（二）基因决定形态发生胚胎的发育是一个空间拓展调控的过程。发1.不对称分裂，两个子细胞不相同。育的空间拓展是指：①动物－植物轴向（animal-vegetalaxis），决定发育过程中哪一部分随着原肠胚期细胞运动成为内部（植物极），哪一部分仍旧呆在外部（动物极）。②前－后轴向（anteroposterioraxis），决定动物未来的头部和尾部方向。③背-腹轴向（dorsoventralaxis），决定动物将来的背部和腹部方向。轴向的确定是不同细胞根据其所处方2.不对称分裂，两个子细胞相同，位的不同而应对不同浓度的诱导信号分子，选择性分裂后特定外界刺激使其不同。改变细胞基因表达加深特化的结果，发育轴向的确图12-1细胞对称分裂和不对称分裂229医学细胞正文.indd_222018-5-18 17:32:03
www.hep.com.cn 229 第一节 发 育 个体发育过程是由遗传控制的、程序化的、精确的发育过程。从基因型到表型是通 过发育实现的。发育是遗传特性的表达和展现，是基因组遗传信息按照特定时间和空间 表达的结果，是生物体基因型与外界环境因子相互作用，逐步转化为表型的过程。 （一）基因差异表达决定分化 细胞分化是基因差异表达的结果，由于基因表达，使细胞出现特异蛋白质，表现出 特殊的形态结构、执行不同的生理功能。例如，红细胞中编码血红蛋白的基因表达，使 细胞中具有血红蛋白，红细胞呈圆的双凹形，执行运输氧和二氧化碳的功能。 个体发育从其细胞组成的角度来看，是细胞数目的累积和细胞种类的逐步增多。也 就是基于受精卵不断的分裂及在时间和空间方面要求精准的特化，细胞特化意味着局部 范围内起初相似的细胞不再相似，那么，发育中细胞特化的引发一般有以下两种情形来 达到这一目的。 1. 细胞不对称分裂（asymmetric cell division） 是指细胞分裂时，一些重要分子并 非均等分配，其中一个子细胞得到这些不对称分布的重要分子，直接或间接改变该子细 胞的基因表达，从而引发该子细胞特化，和另一子细胞不再相同（图 12-1）。细胞不对 称分裂在动物发育早期比较常见，如线虫的 Par（partitioning defective）蛋白，Par 蛋白 属于一种称为母体效应基因（maternal-effect genes）的蛋白产物，这类基因的 mRNA 在 受精前已经在卵细胞合成积聚，受精后最初启动的发育进程往往由这类母源基因的蛋白 产物调控，所以称为母体效应基因。Par 蛋白负责将一类核糖核蛋白（称为 P 颗粒）带 到受精卵的后极，首次卵裂时前极子细胞没有 P 颗粒而后极子细胞继承 P 颗粒，之后几 次卵裂 P 颗粒继续不对称分布，直到卵裂形成 16 个细胞时，仅仅有一个子细胞包含 P 颗粒，这个细胞将来特化成为线虫的生殖细胞系。 2. 不同外部诱导信号刺激相似细胞而引发细胞特化 现已发现主要包括转化生长因 子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β）、Wnt，Hedgehog、Notch 和受体酪氨酸激酶 （receptor tyrosine kinase，RTK）的信号通路，对发育中的细胞的直接组合刺激或者先后 积累刺激有可能产生更为复杂多样的细胞特化诱导效应。相邻细胞可以通过释放信号分 子作用于邻近细胞，以阻止其邻近细胞有和其自身 一样的特化结果，这种现象称为侧向抑制（lateral inhibition）。信号分子还可以通过其他方式如正反 馈刺激来强化细胞特化结果。 （二）基因决定形态发生 胚胎的发育是一个空间拓展调控的过程。发 育的空间拓展是指：①动物 - 植物轴向（animalvegetal axis），决定发育过程中哪一部分随着原肠胚 期细胞运动成为内部（植物极），哪一部分仍旧呆 在外部（动物极）。②前 - 后轴向（anteroposterior axis），决定动物未来的头部和尾部方向。③背 - 腹轴向（dorsoventral axis），决定动物将来的背部 和腹部方向。轴向的确定是不同细胞根据其所处方 位的不同而应对不同浓度的诱导信号分子，选择性 改变细胞基因表达加深特化的结果，发育轴向的确 一个母细胞分裂成两个子细胞有哪些情形？ 图 12-1 细胞对称分裂和不对称分裂 医学细胞-正文.indd 229 2018-5-18 17:32:03
第十二章细胞发育分化与先天畸形定是由特定基因表达决定的。1.卵极性基因受精之前，将来的胚胎的前后轴以及腹背轴等已经被四套卵极性基因（egg-polaritygenes）所预定，Nanos以mRNA形式存在，分布于卵的后极；Bicoid以mRNA形式存在，分布于卵的前极，它们共同决定体细胞与性细胞、头和尾，以及身体分节；Torso和Toll是跨膜受体蛋白，共同决定外胚层、中胚层和内胚层的头及末端结构。2.分节基因群卵极性基因蛋白产物作为转录调控因子沿前后轴呈浓度梯度分布，会引发分节基因群（segmentationgenes）的有序转录。分节基因群由三大组基因构成：gap基因组、pair-rule基因组、segment-polarity基因组，但它们都是由胚胎中的一些细胞所合成，称为合子效应基因（zygoticeffectgenes）。胚胎自身的基因表达参与胚胎的空间拓展。分节基因群的蛋白产物形成一个协作调控系统来影响基因表达，进而把果蝇胚胎沿前后轴逐步分为越来越小的区域，各区域的基因表达模式各不相同。3.同源异型基因（homeoticgene）又称Hox基因，是真正指导体节进一步发育为一定表型特征的基因组。同源异型基因都含有共同的180bp的DNA片段（称为同源盒），同源盒编码的由60个氨基酸构成的肽链片段称为同源结构域，同源结构域是同源异型基因蛋白产物作为基因转录调控蛋白结合DNA从而调控基因转录的重要结构形式。果蝇共有8个同源异型基因，分属Bithoraxcomplex和Antennapediacomplex两个基因簇。不同同源异型基因沿着前后轴的合适表达主要由分节基因群的蛋白产物的不均匀分布所决定，从而赋予胚胎各节段以其独特发育特点。同源异型基因可以被视为各节段构成细胞的分子地址标签，是由于同源异型基因蛋白产物本身也是转录调控因子，不同的同源异型基因蛋白可以进一步左右许多别的转录调控蛋白的活性，进而控制数以百计的基因的表达。通过对比发现，同源异型基因的同源蛋白在几乎所有动物包括人类都存在，已经发现人类某些同源异型基因的变异会引发不同发育疾病。综上所述，虽然在果蝇是母体效应基因预定了轴向，但进一步的发育是通过选择性激活不同合子效应基因（分节基因群）来展开下一步的果蝇胚胎空间规划（分节），分节基因群再选择性激活同源异型基因来指导不同体节的特异发育，同源异型基因起作用也是通过选择性调控基因转录，尤其是不同转录调控蛋白的自身转录来左右不同节段的特化发育。可见发育空间拓展是由一系列的转录调控级联来精妙完成的。果蝇腹背轴的定向也在受精前已确定，大致机制也是通过在不同方位由相应生成的不同信号分子的信号刺激，再左右不同方位构成细胞的基因转录，展开腹背轴向的胚胎空间拓展。（三）发育的时间控制胚胎发育过程的细胞分裂、细胞分化、细胞结合、细胞迁移、细胞调亡等生命活动是如何协调的？尤其是在时间上调控不同区域这些细胞生命活动的快慢先后。如脊椎动物肋骨等节段性结构都来源于沿胚胎前后轴成对出现的中胚层结构体节（somites）。正因为体节是节段性出现的，所以才能在胚胎发育后期形成肋骨等节段性结构。体节是如何节段性发生的？这就涉及体节构成细胞生长的速率控制。整片中胚层沿前后轴的后部称为前体节中胚层（presomiticmesoderm），负责提供体节形成的细胞来源。前体节中胚层细胞增殖的同时，前体节中胚层向尾部（即前后轴后端）退行，起到延伸胚胎的作用。在这个过程中，前体节区域的前端逐步留下一系列的细胞聚集而形成体节。前体节230医学细胞--正文.indd22018-51817:32
www.hep.com.cn 230 第十二章 细胞发育分化与先天畸形 定是由特定基因表达决定的。 1. 卵极性基因 受精之前，将来的胚胎的前后轴以及腹背轴等已经被四套卵极 性基因（egg-polarity genes）所预定，Nanos 以 mRNA 形式存在，分布于卵的后极； Bicoid 以 mRNA 形式存在，分布于卵的前极，它们共同决定体细胞与性细胞、头和 尾，以及身体分节；Torso 和 Toll 是跨膜受体蛋白，共同决定外胚层、中胚层和内胚 层的头及末端结构。 2. 分节基因群 卵极性基因蛋白产物作为转录调控因子沿前后轴呈浓度梯度分布， 会引发分节基因群（segmentation genes）的有序转录。分节基因群由三大组基因构成： gap 基因组、pair-rule 基因组、segment-polarity 基因组，但它们都是由胚胎中的一些细 胞所合成，称为合子效应基因（zygotic effect genes）。胚胎自身的基因表达参与胚胎的空 间拓展。分节基因群的蛋白产物形成一个协作调控系统来影响基因表达，进而把果蝇胚 胎沿前后轴逐步分为越来越小的区域，各区域的基因表达模式各不相同。 3. 同源异型基因（homeotic gene） 又称 Hox 基因，是真正指导体节进一步发育 为一定表型特征的基因组。同源异型基因都含有共同的 180 bp 的 DNA 片段（称为同源 盒），同源盒编码的由 60 个氨基酸构成的肽链片段称为同源结构域，同源结构域是同源 异型基因蛋白产物作为基因转录调控蛋白结合 DNA 从而调控基因转录的重要结构形式。 果蝇共有 8 个同源异型基因，分属 Bithorax complex 和 Antennapedia complex 两个基因簇。 不同同源异型基因沿着前后轴的合适表达主要由分节基因群的蛋白产物的不均匀分 布所决定，从而赋予胚胎各节段以其独特发育特点。同源异型基因可以被视为各节段构 成细胞的分子地址标签，是由于同源异型基因蛋白产物本身也是转录调控因子，不同 的同源异型基因蛋白可以进一步左右许多别的转录调控蛋白的活性，进而控制数以百计 的基因的表达。通过对比发现，同源异型基因的同源蛋白在几乎所有动物包括人类都存 在，已经发现人类某些同源异型基因的变异会引发不同发育疾病。 综上所述，虽然在果蝇是母体效应基因预定了轴向，但进一步的发育是通过选择性 激活不同合子效应基因（分节基因群）来展开下一步的果蝇胚胎空间规划（分节），分 节基因群再选择性激活同源异型基因来指导不同体节的特异发育，同源异型基因起作用 也是通过选择性调控基因转录，尤其是不同转录调控蛋白的自身转录来左右不同节段的 特化发育。可见发育空间拓展是由一系列的转录调控级联来精妙完成的。 果蝇腹背轴的定向也在受精前已确定，大致机制也是通过在不同方位由相应生成的 不同信号分子的信号刺激，再左右不同方位构成细胞的基因转录，展开腹背轴向的胚胎 空间拓展。 （三）发育的时间控制 胚胎发育过程的细胞分裂、细胞分化、细胞结合、细胞迁移、细胞凋亡等生命活动 是如何协调的？尤其是在时间上调控不同区域这些细胞生命活动的快慢先后。如脊椎动 物肋骨等节段性结构都来源于沿胚胎前后轴成对出现的中胚层结构体节（somites）。正 因为体节是节段性出现的，所以才能在胚胎发育后期形成肋骨等节段性结构。体节是如 何节段性发生的？这就涉及体节构成细胞生长的速率控制。整片中胚层沿前后轴的后部 称为前体节中胚层（presomitic mesoderm），负责提供体节形成的细胞来源。前体节中胚 层细胞增殖的同时，前体节中胚层向尾部（即前后轴后端）退行，起到延伸胚胎的作 用。在这个过程中，前体节区域的前端逐步留下一系列的细胞聚集而形成体节。前体节 医学细胞-正文.indd 230 2018-5-18 17:32:03
第一节发育中胚层特性的维系依赖于胚胎尾部信号中心释放的FGF和Wnt信号整合影响，而体节细胞则脱离了这种的影响。体节之所以是规律性出现的节段结构而不是连续的结构，在于为新体节形成提供细胞的前体节中胚层的细胞，某些重要基因的表达出现节律性摆动，称为分节钟（segmentationclock）。该重要基因有表达或者无表达相应地会影响细胞整体基因表达，因此出现两类细胞群规律性交替出现的情况（其中一种就是体节细胞群）（图12-2）。神经管摆动周期峰顶摆动周期谷底前体节中胚层停止的细胞停止的细胞新体节形成同时尾部后移最新形成的体节摆动停止摆动放缓每90min摆动一个周期图12-2前体节基因表达时间上的规律性摆动转换为已形成体节空间上的交替出现（引MolecularBiologyoftheCell第6版）微小RNA（miRNA）也在发育中尤其是发育不同阶段的转换中起重要作用。研究发现，当发育早期受精卵基因组开始表达时，受精卵会表达一些特异的miRNA来抑制早先起作用的母源性mRNA的翻译并促成其降解，从而帮助结束一个较早的母源性mRNA起重要作用的发育阶段。综上所述，胚胎发育有时需要涉及细胞生长规律性的变化，如体节的形成，这是由体节钟来控制的。实验结果表明，在发育过程中存在细胞内预设发育程序，其决定了发育过程中细胞的生长、分化有条不紊，结局明确。胚胎整体发育改变则往往依赖于激素刺激来协调完成。（四）发育过程中胚胎变形胚胎变形主要是以细胞迁移、细胞变形、细胞和外环境接触方式改变来完成。已知脊椎动物许多类细胞的迁移方向受胚胎外环境CXCL12分子和细胞G蛋白偶联的受体CXCR4结合所决定。1.细胞的迁移迁移细胞的分布与迁移途径中生存因子的存在有密切关联。例如，神经嗜细胞最终迁移目的地有多处，一些迁移到皮肤，特化为色素细胞；一些形成面部的骨骼肌细胞；还有一些则迁移到外周神经系统特化为神经细胞和神经胶质细胞。2.细胞的重组迁移后的细胞或者细胞聚集，或者细胞排斥。细胞聚集或排斥由细胞表面表达的蛋白互相影响所介导。例如钙黏素互相结合可能介导同类细胞聚集，而ephrin配体蛋白和Eph受体蛋白结合则介导细胞排斥。实验显示，一个两栖类早期胚胎的三胚层细胞被人为分离然后重新混在一起，结果这些胚胎细胞按其胚层来源自发重排，表明特异细胞表面蛋白介导的细胞聚集和细胞排压作用强大，接近重组胚胎正常结构。综上所述，胚胎发育中的变形涉及多类细胞相互位置的变化，这主要是由特定情况231医学细胞-正文.indd2312018-5-18 17:32:03
www.hep.com.cn 231 第一节 发 育 中胚层特性的维系依赖于胚胎尾部信号中心释放的 FGF 和 Wnt 信号整合影响，而体节 细胞则脱离了这种的影响。体节之所以是规律性出现的节段结构而不是连续的结构，在 于为新体节形成提供细胞的前体节中胚层的细胞，某些重要基因的表达出现节律性摆 动，称为分节钟（segmentation clock）。该重要基因有表达或者无表达相应地会影响细胞 整体基因表达，因此出现两类细胞群规律性交替出现的情况（其中一种就是体节细胞 群）（图 12-2）。 图 12-2 前体节基因表达时间上的规律性摆动转换为已形成体节空间上的交替出现 （引 Molecular Biology of the Cell 第 6 版） 微小 RNA（miRNA）也在发育中尤其是发育不同阶段的转换中起重要作用。研究发 现，当发育早期受精卵基因组开始表达时，受精卵会表达一些特异的 miRNA 来抑制早 先起作用的母源性 mRNA 的翻译并促成其降解，从而帮助结束一个较早的母源性 mRNA 起重要作用的发育阶段。 综上所述，胚胎发育有时需要涉及细胞生长规律性的变化，如体节的形成，这是由 体节钟来控制的。实验结果表明，在发育过程中存在细胞内预设发育程序，其决定了发 育过程中细胞的生长、分化有条不紊，结局明确。胚胎整体发育改变则往往依赖于激素 刺激来协调完成。 （四）发育过程中胚胎变形 胚胎变形主要是以细胞迁移、细胞变形、细胞和外环境接触方式改变来完成。已知 脊椎动物许多类细胞的迁移方向受胚胎外环境 CXCL12 分子和细胞 G 蛋白偶联的受体 CXCR4 结合所决定。 1. 细胞的迁移 迁移细胞的分布与迁移途径中生存因子的存在有密切关联。例如， 神经嵴细胞最终迁移目的地有多处，一些迁移到皮肤，特化为色素细胞；一些形成面部 的骨骼肌细胞；还有一些则迁移到外周神经系统特化为神经细胞和神经胶质细胞。 2. 细胞的重组 迁移后的细胞或者细胞聚集，或者细胞排斥。细胞聚集或排斥由 细胞表面表达的蛋白互相影响所介导。例如钙黏素互相结合可能介导同类细胞聚集，而 ephrin 配体蛋白和 Eph 受体蛋白结合则介导细胞排斥。实验显示，一个两栖类早期胚胎 的三胚层细胞被人为分离然后重新混在一起，结果这些胚胎细胞按其胚层来源自发重 排，表明特异细胞表面蛋白介导的细胞聚集和细胞排斥作用强大，接近重组胚胎正常 结构。 综上所述，胚胎发育中的变形涉及多类细胞相互位置的变化，这主要是由特定情况 医学细胞-正文.indd 231 2018-5-18 17:32:03
第十二章细胞发育分化与先天畸形下细胞相互释放特异信号分子来引导细胞做出种种变化。细胞表面表达的一些特定10μm.蛋白如钙黏素等在其中起着重要作用。ao（五）发育体型的调控单倍体二倍体五倍体动物对器官或整体体型大小存在自我11条染色体22条染色体55条染色体平衡的调控机制。一般来说，细胞体积与图12-3细胞倍性对细胞大小的影响其所包含的细胞遗传信息含量成正比，即（引自MolecularBiologyoftheCell第6版）多倍体细胞则细胞体积大。但多倍体动物体型却并不相应变大，表明动物存在未知机制控制其体型在一定范围内。图12-3显示蝶螈随着细胞倍性增加，组成前肾管的细胞体积变大，但构成细胞数减少。虽然多倍体动物salamander蝶螈的单个细胞体积变大，但通过减少总细胞数平衡了总的体型，使其不至于变大。肌肉生长抑制素（myostatin）依赖于激活Smad介导的信号传导途径来特异性抑制成肌细胞的生长增殖。当老鼠肌肉生长抑制素基因被敲除，老鼠肌肉比正常大数倍。脑垂体分泌的生长激素在整体方面影响动物的发育。生长激素刺激肝和一些其他组织细胞合成分泌胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor1，IGF1），后者除维系一些敏感细胞的生存外，还可引发多类细胞的生长、增殖。垂体性侏儒症就是体内生长激素分泌不足所致。第二节细胞分化从受精卵发育成多细胞动物或植物个体，是通过细胞增殖和分化而实现的，细胞分化依赖于细胞的分裂增殖，而细胞的增殖孕育了细胞的分化。细胞分化是发育生物学的核心问题，与医学实践密切相关。一、细胞分化的概念与特点（一）细胞分化?多细胞生物体的所有不同类型的细胞都是由一个受精卵发育而来的。组成人体各种类型的细胞均来源于受精卵。受精卵经过卵裂，形成桑椹胚、囊胚。囊胚细胞开始分化，形成上皮滋养层细胞和内细胞团，随后通过细胞的有丝分裂分化，形成含有外胚层、中胚层、内胚层的原肠胚，继而由各胚层进一步分化形成各种组织细胞，最终使组成人体的细胞类型达数百种以上。机体的多种细胞类型不仅有形态的变化，而且不同类型的细胞在生化特性和生理功能上也有了差别。例如，神经细胞伸出长的突触，具有传导神经冲动和储存信息的功能；肌细胞呈长条状，可产生收缩蛋白（肌动蛋白和肌球蛋白），具有收缩功能等。因此，在多细胞动物的个体发育过程中，既有细胞增殖使细胞数目增加，也有细胞形态、功能的变化和分工。通常，把这种受精卵产生的同源细胞，在形态、结构和功能方面形成稳定性差异的过程称为细胞分化（celldifferentiation）。（二）细胞决定细胞在发生可识别的表型变化之前，内部已经发生变化，使细胞受到约束而向着特232医学细购--正文.indd_232018-5-18 17:32:0
www.hep.com.cn 232 第十二章 细胞发育分化与先天畸形 下细胞相互释放特异信号分子来引导细胞 做出种种变化。细胞表面表达的一些特定 蛋白如钙黏素等在其中起着重要作用。 （五）发育体型的调控 动物对器官或整体体型大小存在自我 平衡的调控机制。一般来说，细胞体积与 其所包含的细胞遗传信息含量成正比，即 多倍体细胞则细胞体积大。但多倍体动物体 型却并不相应变大，表明动物存在未知机制控制其体型在一定范围内。图 12-3 显示蝾螈 随着细胞倍性增加，组成前肾管的细胞体积变大，但构成细胞数减少。虽然多倍体动物 salamander 蝾螈的单个细胞体积变大，但通过减少总细胞数平衡了总的体型，使其不至 于变大。 肌肉生长抑制素（myostatin）依赖于激活 Smad 介导的信号传导途径来特异性 抑制成肌细胞的生长增殖。当老鼠肌肉生长抑制素基因被敲除，老鼠肌肉比正常大 数倍。 脑垂体分泌的生长激素在整体方面影响动物的发育。生长激素刺激肝和一些其他组 织细胞合成分泌胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1，IGF1），后者除维系一些 敏感细胞的生存外，还可引发多类细胞的生长、增殖。垂体性侏儒症就是体内生长激素 分泌不足所致。 第二节 细 胞 分 化 从受精卵发育成多细胞动物或植物个体，是通过细胞增殖和分化而实现的，细胞分 化依赖于细胞的分裂增殖，而细胞的增殖孕育了细胞的分化。细胞分化是发育生物学的 核心问题，与医学实践密切相关。 一、细胞分化的概念与特点 （一）细胞分化 多细胞生物体的所有不同类型的细胞都是由一个受精卵发育而来的。组成人体各种 类型的细胞均来源于受精卵。受精卵经过卵裂，形成桑椹胚、囊胚。囊胚细胞开始分 化，形成上皮滋养层细胞和内细胞团，随后通过细胞的有丝分裂分化，形成含有外胚 层、中胚层、内胚层的原肠胚，继而由各胚层进一步分化形成各种组织细胞，最终使组 成人体的细胞类型达数百种以上。机体的多种细胞类型不仅有形态的变化，而且不同类 型的细胞在生化特性和生理功能上也有了差别。例如，神经细胞伸出长的突触，具有传 导神经冲动和储存信息的功能；肌细胞呈长条状，可产生收缩蛋白（肌动蛋白和肌球蛋 白），具有收缩功能等。因此，在多细胞动物的个体发育过程中，既有细胞增殖使细胞 数目增加，也有细胞形态、功能的变化和分工。通常，把这种受精卵产生的同源细胞， 在形态、结构和功能方面形成稳定性差异的过程称为细胞分化（cell differentiation）。 （二）细胞决定 细胞在发生可识别的表型变化之前，内部已经发生变化，使细胞受到约束而向着特 图 12-3 细胞倍性对细胞大小的影响 （引自 Molecular Biology of the Cell 第 6 版） 医学细胞-正文.indd 232 2018-5-18 17:32:03