第七章细胞核与疾病细胞核是遗传物质储存、复制、转录的场所，是细胞生命活动的控制中心。原核细胞没有细胞核，其DNA等物质位于细胞质的局部，称为拟核。细胞核的出现是生命进化的重要一步，也是真核生物与原核生物最大的区别。真核细胞的核膜将遗传物质包裹在核内，使之与细胞内的其他活动分开，保证了细胞遗传的稳定性。更重要的是真核细胞中遗传信息的转录和翻译过程在不同的时间和空间上进行，从而保证了真核细胞基因表达的准确和高效。细胞核的形态、大小、数目和位置常因细胞类型不同而异。一个细胞通常只有一个核，有些特殊细胞有双核甚至多核，如肝细胞有双核，骨骼肌细胞可达数百个核。细胞核的形态与细胞的形态和功能相适应，细胞核一般呈球形，位干细胞中央：梭形的平滑肌细胞其核为杆状；扁平的上皮细胞其核为卵圆形；白细胞的细胞核呈不规则的分叶状；一些异常的细胞如肿瘤细胞核也不规则，称为异型核。细胞核的大小因细胞种类、发育情况不同而有很大差异，高等动物细胞核的直径通常在5~10um。生长旺盛的细胞，如卵细胞、肿瘤细胞核较大；分化成熟的细胞则核较小。细胞核与细胞质的体积成-定的比例，称为核质比（nucleoplasmieindex，NP）。核质比大则细胞核大，核质比小则表示细胞核小一般细胞的核质比为05。分化程度较低的细胞（如胚胎细胞、淋巴细胞以及肿瘤细胞）的核质比较大，分化程度较高的细胞（如表皮角质化细胞以及衰老的细胞）核质比较小。核质比数值的改变可作为细胞病变的指标，如临床上常以核质比作为细胞癌变的指标之一。细胞的增殖过程中细胞核形态呈现周期性变化，细胞分裂期，核膜裂解，各种成分重新分配，只有间期细胞中，才能观察到细胞核的完整结构，包括核膜、核纤层、染色质、核仁和核基质（图7-1）。微管中心体核纤层核孔核仁外核膜染色质内核膜粗面内质网中间丝核糖体图7-1间期细胞核结构模式图105医学细胞-正文.indd1052018-5-18 17:31:31
www.hep.com.cn 105 第七章 细胞核与疾病 细胞核是遗传物质储存、复制、转录的场所，是细胞生命活动的控制中心。原核细 胞没有细胞核，其 DNA 等物质位于细胞质的局部，称为拟核。细胞核的出现是生命进 化的重要一步，也是真核生物与原核生物最大的区别。真核细胞的核膜将遗传物质包裹 在核内，使之与细胞内的其他活动分开，保证了细胞遗传的稳定性。更重要的是真核细 胞中遗传信息的转录和翻译过程在不同的时间和空间上进行，从而保证了真核细胞基因 表达的准确和高效。 细胞核的形态、大小、数目和位置常因细胞类型不同而异。一个细胞通常只有一个 核，有些特殊细胞有双核甚至多核，如肝细胞有双核，骨骼肌细胞可达数百个核。细胞 核的形态与细胞的形态和功能相适应，细胞核一般呈球形，位于细胞中央；梭形的平 滑肌细胞其核为杆状；扁平的上皮细胞其核为卵圆形；白细胞的细胞核呈不规则的分叶 状；一些异常的细胞如肿瘤细胞核也不规则，称为异型核。细胞核的大小因细胞种类、 发育情况不同而有很大差异，高等动物细胞核的直径通常在 5～10 μm。生长旺盛的细 胞，如卵细胞、肿瘤细胞核较大；分化成熟的细胞则核较小。细胞核与细胞质的体积成 一定的比例，称为核质比（nucleoplasmic index，NP）。核质比大则细胞核大，核质比小 则表示细胞核小，一般细胞的核质比为 0.5。分化程度较低的细胞（如胚胎细胞、淋巴 细胞以及肿瘤细胞）的核质比较大，分化程度较高的细胞（如表皮角质化细胞以及衰老 的细胞）核质比较小。核质比数值的改变可作为细胞病变的指标，如临床上常以核质比 作为细胞癌变的指标之一。 细胞的增殖过程中细胞核形态呈现周期性变化，细胞分裂期，核膜裂解，各种成分 重新分配，只有间期细胞中，才能观察到细胞核的完整结构，包括核膜、核纤层、染色 质、核仁和核基质（图 7-1）。 图 7-1 间期细胞核结构模式图 医学细胞-正文.indd 105 2018-5-18 17:31:31
第七章细胞核与疾病第一节核膜与疾病核膜（nuclearmembrane）又称核被膜（nuclearenvelope），是位于真核生物的细胞核与细胞质之间的双层界膜，它使细胞核成为细胞中一个相对独立的体系。光学显微镜下，核膜仅仅是根据折光的不同而推导出来的膜，根本看不到膜的本身，只有在电子显微镜下才能观察到核膜的细微结构。一、核膜的化学组成核膜的化学成分主要为蛋白质和脂质，蛋白质占60%~75%，脂质占25%~40%，糖类占5%，此外还有微量的DNA、RNA和金属离子等。核膜的蛋白质有20多种，包括组蛋白、基因调节蛋白、DNA和RNA聚合酶、RNA酶以及电子传递有关的酶等。核膜所含的酶类与内质网的极为相似，如作为内质网标记酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶也见于核膜，与电子传递有关的酶类，如NADH-细胞色素C还原酶、NADH-细胞色素b5还原酶，细胞色素P450等，均见于内质网及核膜上，说明两者在酶的成分上有相似性，但其浓度有差异。如P450的浓度，内质网高于核膜。在内核膜中还含有核纤层蛋白（nuclearlaminaprotein）。核膜中所含的脂质也与内质网相似，都含有不饱和脂肪酸和磷脂酰乙醇胺，此外均有胆固醇、三酯甘油等。二、核膜的结构电镜下，核膜由两层平行但不连续的非对称的单位膜构成（图7-2），厚度为7.5nm。面向胞质的一层为外核膜（outernuclearmembrane），面向核质的一面为内核膜（innernuclearmembrane）。内、外核膜之间的间隙为核周间隙（perinuclearspace），内、外核膜在某些部位融合形成环状开口，称为核孔（nuclearpore）。（一）外核膜与内核膜外核膜在形态及生化行为上与粗面内质网相似，表面附着有核糖体颗粒，并与粗面内质网膜连续，使核周间隙与内质网腔相通。因此，外核膜被认为是粗面内质网的特化区域，可进行蛋自质的合成。在外核膜的胞质面可见由中间纤维形成的细胞骨架网格，与细胞核在细胞内的定位有关。内核膜为面向核质的一层，与外核膜平行排列，外表光滑，无核糖体外核膜颗粒附着。内表面附着一层纤维状的蛋白网格状结核孔构，称为核纤层，与染色质及核骨架相连。该结构核周间隙对内核膜具有支持作用。内核膜核膜具有随着细胞周期的运转能够周而复始的解体和重建的特性。在分裂间期时，核膜完整：在粗面内质网分裂前期，核膜崩解成单层膜泡；但到分裂末期，核膜又将围绕染色体重新形成，如此周而复始。（二）核周间隙内、外核膜之间宽20~40nm的腔隙称为核周间隙，它与内质网腔相通，含有多种蛋白质、酶以图7-2核膜的结构模式图106医学细胞--正文.indd 1062018-5-18 17:31:31
www.hep.com.cn 106 第七章 细胞核与疾病 第一节 核膜与疾病 核膜（nuclear membrane）又称核被膜（nuclear envelope），是位于真核生物的细胞 核与细胞质之间的双层界膜，它使细胞核成为细胞中一个相对独立的体系。光学显微镜 下，核膜仅仅是根据折光的不同而推导出来的膜，根本看不到膜的本身，只有在电子显 微镜下才能观察到核膜的细微结构。 一、核膜的化学组成 核膜的化学成分主要为蛋白质和脂质，蛋白质占 60%～75%，脂质占 25%～40%， 糖类占 5%，此外还有微量的 DNA、RNA 和金属离子等。核膜的蛋白质有 20 多种，包 括组蛋白、基因调节蛋白、DNA 和 RNA 聚合酶、RNA 酶以及电子传递有关的酶等。核 膜所含的酶类与内质网的极为相似，如作为内质网标记酶葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶也见于 核膜，与电子传递有关的酶类，如 NADH- 细胞色素 C 还原酶、NADH- 细胞色素 b5 还 原酶，细胞色素 P450 等，均见于内质网及核膜上，说明两者在酶的成分上有相似性， 但其浓度有差异。如 P450 的浓度，内质网高于核膜。在内核膜中还含有核纤层蛋白 （nuclear lamina protein）。核膜中所含的脂质也与内质网相似，都含有不饱和脂肪酸和磷 脂酰乙醇胺，此外均有胆固醇、三酯甘油等。 二、核膜的结构 电镜下，核膜由两层平行但不连续的非对称的单位膜构成（图 7-2），厚度为 7.5 nm。面向胞质的一层为外核膜（outer nuclear membrane），面向核质的一面为内核膜 （inner nuclear membrane）。内、外核膜之间的间隙为核周间隙（perinuclear space），内、 外核膜在某些部位融合形成环状开口，称为核孔（nuclear pore）。 （一）外核膜与内核膜 外核膜在形态及生化行为上与粗面内质网相似，表面附着有核糖体颗粒，并与粗面 内质网膜连续，使核周间隙与内质网腔相通。因此，外核膜被认为是粗面内质网的特化 区域，可进行蛋白质的合成。在外核膜的胞质面可见由中间纤维形成的细胞骨架网格， 与细胞核在细胞内的定位有关。内核膜为面向核质 的一层，与外核膜平行排列，外表光滑，无核糖体 颗粒附着。内表面附着一层纤维状的蛋白网格状结 构，称为核纤层，与染色质及核骨架相连。该结构 对内核膜具有支持作用。 核膜具有随着细胞周期的运转能够周而复始的 解体和重建的特性。在分裂间期时，核膜完整；在 分裂前期，核膜崩解成单层膜泡；但到分裂末期， 核膜又将围绕染色体重新形成，如此周而复始。 （二）核周间隙 内、外核膜之间宽 20～40 nm 的腔隙称为核周 间隙，它与内质网腔相通，含有多种蛋白质、酶以 图 7-2 核膜的结构模式图 医学细胞-正文.indd 106 2018-5-18 17:31:31
第一节核膜与疾病及离子等。间隙的宽度随细胞种类和功能状态不同而异。（三）核孔由内、外两层核膜局部融合形成的许多小孔称为核孔。核孔在核膜上的密度为35~36个/um2，一个典型的哺乳动物细胞核膜上有3000~4000个核孔。核孔的数目与细胞类型和生理状况有关。在分化程度较低、合成代谢旺盛的细胞中，核孔数目较多，反之较少。如两栖类卵母细胞，核孔可达百万；高度分化但代谢活跃的肝、肾等细胞中核孔数为12~20个/um；代谢低或增殖不活跃的红细胞核孔数仅为1~3个/μm。电镜下可见核孔上镶嵌有复杂的结构，它是由一组蛋白质颗粒以特定方式排列形成的复杂的环状结构，称为核孔复合体（nuclearporecomplex，NPC）。关于核孔复合体的形态结构，目前比较普遍被接受的结构模型为捕鱼笼式（fish-trap）核孔复合体模型（图7-3），该模型认为，NPC主要由胞质环、核质环、辐和中央栓4部分组成。D胞质环（cytoplasmicring）：位于核孔边缘胞质面一侧，与外核膜相连，环上有8条细长纤维对称分布；②核质环（nuclearring）：位于核孔边缘核质面一侧，与内核膜相连，环上有对称伸向核质的8条细长纤维，纤维末端形成一个由8个颗粒组成的小环，构成鱼笼样结构，称为核篮（nuclearbasket）；③中央栓（centralplug）：又称中央颗粒，位于核孔中央，呈棒状或颗粒状，在核质交换中发挥一定作用；④辐（spoke）：是由核孔边缘伸向核孔中心的呈辐射状八重对称结构，可把胞质环、核质环和中央栓连接在一起。胞质环胞质纤维外核膜环状亚单位腔内亚单位-核周隙柱状亚单位内核膜核质环核纤层核篮核纤维图7-3核孔复合体结构模型（引自B.Alberts）核孔复合体对于垂直于核膜通过核孔中心的轴呈辐射状八重对称结构，而核孔复合体在核质面与胞质面两侧的结构明显不对称，这与其在功能上的不对称是一致的。核孔复合体主要由50～100多种蛋白质组成。免疫交叉反应的结果表明，从酵母到人的核孔蛋白之间具有很高的同源性，而且核孔复合体的整个结构在进化上也具有很高的保守性。（四）核纤层1.核纤层的结构核纤层（nuclearlamina）是紧贴于核膜内层的纤维状网架结构。核纤层与细胞核内的核基质和细胞核外的中间纤维相连，形成厚为10～100nm的贯穿于细胞核与细胞质的骨架体系（图7-4）。核纤层在高等真核细胞间期细胞核中存在，在分裂期的细胞中核纤层解体以蛋白单体形式存在于细胞质中。组成核纤层的纤维蛋白称107医学细胞-正文indd 1072018-5-18 17:31:31
www.hep.com.cn 107 第一节 核膜与疾病 及离子等。间隙的宽度随细胞种类和功能状态不同而异。 （三）核孔 由内、外两层核膜局部融合形成的许多小孔称为核孔。核孔在核膜上的密度为 35～36 个 /μm2 ，一个典型的哺乳动物细胞核膜上有 3 000～4 000 个核孔。核孔的数目与 细胞类型和生理状况有关。在分化程度较低、合成代谢旺盛的细胞中，核孔数目较多， 反之较少。如两栖类卵母细胞，核孔可达百万；高度分化但代谢活跃的肝、肾等细胞中 核孔数为 12～20 个 /μm2 ；代谢低或增殖不活跃的红细胞核孔数仅为 l～3 个 /μm2 。 电镜下可见核孔上镶嵌有复杂的结构，它是由一组蛋白质颗粒以特定方式排列形 成的复杂的环状结构，称为核孔复合体（nuclear pore complex，NPC）。关于核孔复合体 的形态结构，目前比较普遍被接受的结构模型为捕鱼笼式（fish-trap）核孔复合体模型 （图 7-3），该模型认为，NPC 主要由胞质环、核质环、辐和中央栓 4 部分组成。①胞质 环（cytoplasmic ring）：位于核孔边缘胞质面一侧，与外核膜相连，环上有 8 条细长纤维 对称分布；②核质环（nuclear ring）：位于核孔边缘核质面一侧，与内核膜相连，环上有 对称伸向核质的 8 条细长纤维，纤维末端形成一个由 8 个颗粒组成的小环，构成鱼笼样 结构，称为核篮（nuclear basket）；③中央栓（central plug）：又称中央颗粒，位于核孔中 央，呈棒状或颗粒状，在核质交换中发挥一定作用；④辐（spoke）：是由核孔边缘伸向 核孔中心的呈辐射状八重对称结构，可把胞质环、核质环和中央栓连接在一起。 图 7-3 核孔复合体结构模型（引自 B．Alberts） 核孔复合体对于垂直于核膜通过核孔中心的轴呈辐射状八重对称结构，而核孔复 合体在核质面与胞质面两侧的结构明显不对称，这与其在功能上的不对称是一致的。 核孔复合体主要由 50～100 多种蛋白质组成。免疫交叉反应的结果表明，从酵母到人的 核孔蛋白之间具有很高的同源性，而且核孔复合体的整个结构在进化上也具有很高的保 守性。 （四）核纤层 1. 核纤层的结构 核纤层（nuclear lamina）是紧贴于核膜内层的纤维状网架结构。 核纤层与细胞核内的核基质和细胞核外的中间纤维相连，形成厚为 10～100 nm 的贯穿 于细胞核与细胞质的骨架体系（图 7-4）。核纤层在高等真核细胞间期细胞核中存在，在 分裂期的细胞中核纤层解体以蛋白单体形式存在于细胞质中。组成核纤层的纤维蛋白称 医学细胞-正文.indd 107 2018-5-18 17:31:31
第七章细胞核与疾病为核纤层蛋白（lamin），其主要分布于核膜边缘。通过对核纤层蛋白的氨基酸序列的分析发现，它们与中间纤维具有较高的同源性。杆状结构域可介导核纤层蛋百二聚体的形成，头部和尾部的相互作用可使核纤层蛋白多聚化及更高级结构的形成。2.核纤层的功能Iμm（1）核纤层与核膜重建及染色质凝集相关：生化图7-4核纤层的超微结构分析表明，三种核纤层蛋白均有亲膜结合作用。内核膜上存在核纤层蛋白B受体，介导核纤层与核膜的结合。核纤层在细胞分裂时呈现出周期性变化，在分裂前期结束时，核纤层被磷酸化而解聚，核膜崩解为核膜小泡，其中核纤层蛋白B与核膜小泡结合，核纤层蛋白A和C则分散于胞质中；在分裂末期，核纤层蛋白去磷酸化重新组装，核膜小泡被引导至染色体表面，经膜融合后构成围绕染色体的新核膜。采用点突变方法改变核纤层蛋白的磷酸化位点可干扰核纤层解聚及核膜崩解。因此，核纤层与核膜的周期性变化密切相关。在细胞间期，核纤层为染色质提供了锚定的位点，使染色质结合于核纤层内侧，再进一步螺旋化形成染色体。（2）核纤层参与细胞核构建与DNA复制：采用免疫学方法在非细胞体系中选择性地除去核纤层蛋白，能广泛抑制核膜和核孔复合体围绕染色体的组装。可见核纤层对间期核的组装具有决定性的作用。研究表明，重建的没有核纤层的细胞核，不能进行DNA复制，表明核纤层在染色质DNA的复制过程中起重要作用。（3）核纤层在细胞核中起支架作用：采用高盐溶液及核酸酶等去除大部分核物质，只有核孔复合体与核纤层存留，但仍能维持核的轮廓。此外，核纤层与核骨架及穿过核膜的中间纤维相连，使胞质骨架和核骨架形成连续的网络结构。M（1）转录三、核膜的功能RNA（一）核膜的区域化作用（2）转录后加工核膜构成了核、质间的一道天然选择性屏mRNA障，将细胞分为细胞核、细胞质两大结构与功核膜能区。核膜使细胞核有相对稳定的内环境，保证DNA复制、RNA转录与加工在核内进行，mRNA核糖体0而蛋白质的合成则局限在细胞质中完成，使Oo福遗传信息的传递在不同的空间进行（图7-5）。（3）翻译／RNA前体在细胞核内先进行有效的剪切以去晶多肽除内含子，并进行必要的修饰，加工成熟的（4）翻译后加工mRNA才能进入细胞质指导蛋白质的合成，确保了真核生物基因表达的准确性与高效性。蛋白质（二）参与蛋白质的合成细胞的外核膜的表面与粗面内质网都附着有核糖体，能进行蛋白质的合成。通过研究发现，少量的膜蛋白及抗体的形成都在外核膜。图7-5核膜的区域化作用108医学细胞-正文.indd1082018-5-18 17:31:32
www.hep.com.cn 108 第七章 细胞核与疾病 为核纤层蛋白（lamin），其主要分布于核膜边缘。通过 对核纤层蛋白的氨基酸序列的分析发现，它们与中间 纤维具有较高的同源性。杆状结构域可介导核纤层蛋 白二聚体的形成，头部和尾部的相互作用可使核纤层 蛋白多聚化及更高级结构的形成。 2. 核纤层的功能 （1）核纤层与核膜重建及染色质凝集相关：生化 分析表明，三种核纤层蛋白均有亲膜结合作用。内核 膜上存在核纤层蛋白 B 受体，介导核纤层与核膜的结合。核纤层在细胞分裂时呈现出 周期性变化，在分裂前期结束时，核纤层被磷酸化而解聚，核膜崩解为核膜小泡，其中 核纤层蛋白 B 与核膜小泡结合，核纤层蛋白 A 和 C 则分散于胞质中；在分裂末期，核 纤层蛋白去磷酸化重新组装，核膜小泡被引导至染色体表面，经膜融合后构成围绕染色 体的新核膜。采用点突变方法改变核纤层蛋白的磷酸化位点可干扰核纤层解聚及核膜崩 解。因此，核纤层与核膜的周期性变化密切相关。在细胞间期，核纤层为染色质提供了 锚定的位点，使染色质结合于核纤层内侧，再进一步螺旋化形成染色体。 （2）核纤层参与细胞核构建与 DNA 复制：采用免疫学方法在非细胞体系中选择性 地除去核纤层蛋白，能广泛抑制核膜和核孔复合体围绕染色体的组装。可见核纤层对间 期核的组装具有决定性的作用。研究表明，重建的没有核纤层的细胞核，不能进行 DNA 复制，表明核纤层在染色质 DNA 的复制过程中起重要作用。 （3）核纤层在细胞核中起支架作用：采用高盐溶液及核酸酶等去除大部分核物质， 只有核孔复合体与核纤层存留，但仍能维持核的轮廓。此外，核纤层与核骨架及穿过核 膜的中间纤维相连，使胞质骨架和核骨架形成 连续的网络结构。 三、核膜的功能 （一）核膜的区域化作用 核膜构成了核、质间的一道天然选择性屏 障，将细胞分为细胞核、细胞质两大结构与功 能区。核膜使细胞核有相对稳定的内环境，保 证 DNA 复 制、RNA 转 录 与 加 工 在 核 内 进 行， 而蛋白质的合成则局限在细胞质中完成，使 遗传信息的传递在不同的空间进行（图 7-5）。 RNA 前体在细胞核内先进行有效的剪切以去 除内含子，并进行必要的修饰，加工成熟的 mRNA 才能进入细胞质指导蛋白质的合成，确 保了真核生物基因表达的准确性与高效性。 （二）参与蛋白质的合成 细胞的外核膜的表面与粗面内质网都附着 有核糖体，能进行蛋白质的合成。通过研究发 现，少量的膜蛋白及抗体的形成都在外核膜。 图 7-4 核纤层的超微结构 图 7-5 核膜的区域化作用 医学细胞-正文.indd 108 2018-5-18 17:31:32
第一节核膜与疾病（三）核孔复合体控制核一质间的物质运输1.核孔复合体双向介导核－质间的物质转运核孔复合体是细胞核与细胞质之间物质交换的双向选择性亲水通道，既介导蛋白质的入核转运，又介导RNA、核糖核蛋白颗粒的出核转运。核孔复合体可通过主动运输和被动运输两种方式实现核一质间的物质运输。（1）被动运输物质的形式：核孔复合体的有效直径为9~10nm，因此，离子、小分子及直径小于10nm的物质原则上都可以自由进出核孔。但它对Na等少数离子仍有一定的屏障作用，某些小分子也可能因与其他大分子结合而不能自由通过。（2）主动运输物质的形式：核孔复合体的主动运输是一个信号识别与载体介导的过程，需要ATP，对温度敏感。主动运输双向性的特点，是把复制、转录、染色体的构建和核糖体前体组装等所需要的各种因子，如DNA聚合酶、RNA聚合酶、组蛋白及核糖体蛋白等运输到核内，又能将翻译所需要的RNA、组装好的核糖体亚单位等从核内运输到细胞质。2.核定位信号介导亲核蛋白入核亲核蛋白（karyophilicprotein）是一类在细胞质中合成后，运到核内执行功能的蛋白质，如组蛋白、DNA聚合酶、RNA聚合酶等。亲核蛋白具有较大的头部和细长的尾部两个不同的结构域，尾部具有核定位信号（nuclearlocalization signal，NLS）。核定位信号是一段含有48个氨基酸的短肽序列，富含Arg、Lys、Pro等碱性氨基酸，可以位于蛋白质的任何部位，具有定向或定位作用，并可保证与之相连的整个蛋白质通过核孔复合体，从而进入细胞核（图7-6）。亲核蛋白的人核主动运输过程除了需要自身的NLS外，还需要转运受体（nucleartransportreceptor）及胞核中的入核素（importin），它们既可与核孔复合体结合，又可与被转运物质结合。在细胞基质中，亲核蛋白首先与入核素α结合，后者与人核素β结合形成NLS-人核素α/β复合体，入核素β通过与核孔复合体伸向胞质的核孔蛋白FG重复序列结合，将NLS-人核素α/β复合体定位于核孔复合体的胞质侧纤维，通过与FG重复序列的反复结合与分离，NLS-人核素α/β复合体经核孔复合体转运人核。该复合体在通过核孔复合体时，RanGTP酶水解GTP，为核转运提供能量：同时激活入核素β，释放入核素α和NLS，继而亲核蛋白沿核内骨架被运至核内。核内人核素β与RanGTP酶结合呈三聚体被运回胞质后解离，核基质核膜细胞质核输人受体Ran-GTP子核输入受含核定位信号蛋白O??1图7-6亲核蛋白输入细胞核的过程109医学细胞--正文.indd102018-5-1817:31:3
www.hep.com.cn 109 第一节 核膜与疾病 （三）核孔复合体控制核 - 质间的物质运输 1. 核孔复合体双向介导核 - 质间的物质转运 核孔复合体是细胞核与细胞质之间 物质交换的双向选择性亲水通道，既介导蛋白质的入核转运，又介导 RNA、核糖核蛋 白颗粒的出核转运。核孔复合体可通过主动运输和被动运输两种方式实现核 - 质间的 物质运输。 （1）被动运输物质的形式：核孔复合体的有效直径为 9～10 nm，因此，离子、小分 子及直径小于 10 nm 的物质原则上都可以自由进出核孔。但它对 Na+ 等少数离子仍有一 定的屏障作用，某些小分子也可能因与其他大分子结合而不能自由通过。 （2）主动运输物质的形式：核孔复合体的主动运输是一个信号识别与载体介导的过 程，需要 ATP，对温度敏感。主动运输双向性的特点，是把复制、转录、染色体的构建 和核糖体前体组装等所需要的各种因子，如 DNA 聚合酶、RNA 聚合酶、组蛋白及核糖 体蛋白等运输到核内，又能将翻译所需要的 RNA、组装好的核糖体亚单位等从核内运输 到细胞质。 2. 核定位信号介导亲核蛋白入核 亲核蛋白（karyophilic protein）是一类在细胞质 中合成后，运到核内执行功能的蛋白质，如组蛋白、DNA 聚合酶、RNA 聚合酶等。亲 核蛋白具有较大的头部和细长的尾部两个不同的结构域，尾部具有核定位信号（nuclear localization signal，NLS）。核定位信号是一段含有 4～8 个氨基酸的短肽序列，富含 Arg、 Lys、Pro 等碱性氨基酸，可以位于蛋白质的任何部位，具有定向或定位作用，并可保证与 之相连的整个蛋白质通过核孔复合体，从而进入细胞核（图 7-6）。亲核蛋白的入核主动 运输过程除了需要自身的 NLS 外，还需要转运受体（nuclear transport receptor）及胞核中 的入核素（importin），它们既可与核孔复合体结合，又可与被转运物质结合。在细胞基质 中，亲核蛋白首先与入核素 α 结合，后者与入核素 β 结合形成 NLS- 入核素 α/β 复合体， 入核素 β 通过与核孔复合体伸向胞质的核孔蛋白 FG 重复序列结合，将 NLS- 入核素 α/β 复合体定位于核孔复合体的胞质侧纤维，通过与 FG 重复序列的反复结合与分离，NLS- 入核素 α/β 复合体经核孔复合体转运入核。该复合体在通过核孔复合体时，RanGTP 酶水 解 GTP，为核转运提供能量；同时激活入核素 β，释放入核素 α 和 NLS，继而亲核蛋白 沿核内骨架被运至核内。核内入核素 β 与 RanGTP 酶结合呈三聚体被运回胞质后解离， 图 7-6 亲核蛋白输入细胞核的过程 医学细胞-正文.indd 109 2018-5-18 17:31:32