链霉素(Streptomycin) 1947 1947 氯霉素(Chloramphenicol) 1947 1959 四环素(Tetracycline) 1952 1956 红霉素(Erthromycin) 1952 1988 万古莓素Vancomycin) 1956 1988 甲氧西林(Methicillin) 1959 1961 氨苄西林(Ampicillin) 1961 1973 头孢菌素(Cephalosporins) 1960s 1960s后期 庆大霉素(Gentamicin) 1967 1970 头孢噻肟(Cefotaxime) 1981 1983 亚胺培南(Imipenem 1984 1998 利奈唑胺(Linezolid) 2001 2002 早期细菌耐药的表现主要为某种细菌对某类药物耐药。如40年代临床广泛使用磺胺药后，1950 年日本报道80%~90%的志贺氏痢疾杆菌对磺胺药耐药。1942年青霉素应用后，1945年发现的是 金黄色葡萄球菌对青霉素产生了耐药性。此后60年代、70年代，细菌耐药性主要表现为金黄色葡 萄球菌和一般肠道革兰阴性杆菌由于能产生阝-内酰胺酶对青霉素类和一代头孢菌素产生耐药，同时 也发现细菌能产生其它的酶，可灭活干扰细菌体内蛋白合成的抗生素，形成对这些抗生素不同程度 耐药性。但当时这些耐药菌大多可被其后开发的一些抗生素与抗菌药物所控制。80年代以后细菌耐 药性逐步升级，自80年代后期至90年代，出现了能对几种抗生素同时产生耐药性的多重耐药菌感染， 这种高度耐药的多重耐药革兰阳性球菌除个别抗生素外几乎对所有抗菌药物都耐药，对临床形成了 很大的威胁，引起全球的震惊和高度的重视。 临床常见的耐药菌 目前临床常见的耐药菌有：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌 (Penicillin-.resistant Streptococcus pneumoniae,PRSP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐甲氧西 林凝固酶阴性葡萄球菌、产超广谱B内酰胺酶的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌，以及多重耐药的铜绿 假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。此外，耐氟康唑的念珠菌、耐药的结核杆菌的比例也在 不断增加。 特别引起人们极大关注的是MRSA、VRE、PRSP和产超广谱B-内酸胺酶的革兰阴性杆菌。虽 然这些病原菌会因国家和地区不同而有所不同，但是这些主要病原菌己经普遍发展成为对两种以上 抗生素呈现耐药性，即多重耐药性。 超级细菌 “超级细菌”是具有多重耐药性细菌的总称，包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌(PRSP)、耐甲 6
6 链霉素(Streptomycin) 1947 1947 氯霉素(Chloramphenicol) 1947 1959 四环素(Tetracycline) 1952 1956 红霉素(Erthromycin) 1952 1988 万古霉素(Vancomycin) 1956 1988 甲氧西林(Methicillin) 1959 1961 氨苄西林(Ampicillin) 1961 1973 头孢菌素(Cephalosporins) 1960s 1960s 后期 庆大霉素(Gentamicin) 1967 1970 头孢噻肟(Cefotaxime) 1981 1983 亚胺培南(Imipenem) 1984 1998 利奈唑胺(Linezolid) 2001 2002 早期细菌耐药的表现主要为某种细菌对某类药物耐药。如 40 年代临床广泛使用磺胺药后，1950 年日本报道 80%～90%的志贺氏痢疾杆菌对磺胺药耐药。1942 年青霉素应用后，1945 年发现的是 金黄色葡萄球菌对青霉素产生了耐药性。此后 60 年代、70 年代，细菌耐药性主要表现为金黄色葡 萄球菌和一般肠道革兰阴性杆菌由于能产生β-内酰胺酶对青霉素类和一代头孢菌素产生耐药，同时 也发现细菌能产生其它的酶，可灭活干扰细菌体内蛋白合成的抗生素，形成对这些抗生素不同程度 耐药性。但当时这些耐药菌大多可被其后开发的一些抗生素与抗菌药物所控制。80 年代以后细菌耐 药性逐步升级，自 80 年代后期至 90 年代，出现了能对几种抗生素同时产生耐药性的多重耐药菌感染， 这种高度耐药的多重耐药革兰阳性球菌除个别抗生素外几乎对所有抗菌药物都耐药，对临床形成了 很大的威胁，引起全球的震惊和高度的重视。 临床常见的耐药菌 目 前临 床常 见的 耐药 菌有 ：耐 甲氧 西林 金黄 色葡 萄球 菌（ MRSA）、 耐青 霉素 肺炎 链球 菌 （Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae, PRSP）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐甲氧西 林凝固酶阴性葡萄球菌、产超广谱β内酰胺酶的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌，以及多重耐药的铜绿 假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。此外，耐氟康唑的念珠菌、耐药的结核杆菌的比例也在 不断增加。 特别引起人们极大关注的是 MRSA、VRE、PRSP 和产超广谱β-内酸胺酶的革兰阴性杆菌。虽 然这些病原菌会因国家和地区不同而有所不同，但是这些主要病原菌已经普遍发展成为对两种以上 抗生素呈现耐药性，即多重耐药性。 超级细菌 “超级细菌”是具有多重耐药性细菌的总称，包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌（PRSP）、耐甲
氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)等。2010年8月11日英国著名医 学杂志《The Infectious Diseases》的一篇文章报道了一种新型的“超级细菌”。这种超级细菌携带 有NDM-1耐药基因。NDM-1是新德里金属B-内酰胺酶-1(New Delhi metallo-B-lactamase-1)的英 文缩写，名为“新德里金属蛋白酶-1”。 根据文献，新型超级细菌的由来是：一名59岁男性印度籍瑞典人于2007年11月回到印度， 2007年12月在新德里一家医院做了手术，2008年1月8日回到瑞典。在新德里住院期间，他使 用了阿莫西林、丁卡那霉素、加替沙星、甲硝唑等抗生素。2008年1月9日，从他的尿液中分离到 一株肺炎克雷伯菌。该细菌携带的一种抗性基因，具有极强的耐药性，能水解几乎所有的B-内酰胺 类抗生素，包括目前最有效力的碳青霉烯类(carbapenems),给临床治疗带来了极大的威胁。 超级细菌再次引起医学界和国际社会的广泛关注。至2010年据不完全统计已逾300例，并在 英国、印度、日本等国小规模爆发，死亡病例超过10例。 》细菌耐药性的诱因和扩散 细菌产生耐药性的诱因 自抗菌药物应用以来，细菌为了维持自身代谢、保持生长繁殖，把抗菌药物视作抗争的对象， 通过基因的变化，千方百计制造出能灭活抗菌药物的酶，或改变本身的代谢规律使抗菌药物无法将 其杀灭，抗菌药物的滥用对细菌进行了定向选择，对细菌耐药性的发展。起着推波助澜的作用，它 选择性地保留了耐药菌，并使原本少数的耐药菌发展成为优势菌。细菌产生耐药性符合优胜劣汰、 适者生存的自然规律。 ①抗菌药物对自发突变耐药性的选择 细菌因自发突变，即细菌基因的变化，使细菌获得对抗抗菌药物的能力。尽管发生的耐药性频 率相对较低（106~109)，然而不合理滥用抗菌药物，特别是多种广谱的抗菌药物轮番长期使用，使 得大量的敏感细菌被杀灭了，而原本一小撮的耐药菌没有被抑制而趁机大肆繁殖。最终本来有效的 抗菌药物在遇到耐药菌引起的感染时疗效下降甚至完全无效
7 氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）等。2010 年 8 月 11 日英国著名医 学杂志《The Infectious Diseases》的一篇文章报道了一种新型的“超级细菌”。这种超级细菌携带 有 NDM-1 耐药基因。NDM-1 是新德里金属β-内酰胺酶-1（New Delhi metallo-β-lactamase-1）的英 文缩写，名为“新德里金属蛋白酶-1”。 根据文献，新型超级细菌的由来是：一名 59 岁男性印度籍瑞典人于 2007 年 11 月回到印度， 2007 年 12 月在新德里一家医院做了手术，2008 年 1 月 8 日回到瑞典。在新德里住院期间，他使 用了阿莫西林、丁卡那霉素、加替沙星、甲硝唑等抗生素。2008 年 1 月 9 日，从他的尿液中分离到 一株肺炎克雷伯菌。该细菌携带的一种抗性基因，具有极强的耐药性，能水解几乎所有的β-内酰胺 类抗生素，包括目前最有效力的碳青霉烯类（carbapenems），给临床治疗带来了极大的威胁。 超级细菌再次引起医学界和国际社会的广泛关注。至 2010 年据不完全统计已逾 300 例，并在 英国、印度、日本等国小规模爆发，死亡病例超过 10 例。 细菌耐药性的诱因和扩散 细菌产生耐药性的诱因 自抗菌药物应用以来，细菌为了维持自身代谢、保持生长繁殖，把抗菌药物视作抗争的对象， 通过基因的变化，千方百计制造出能灭活抗菌药物的酶，或改变本身的代谢规律使抗菌药物无法将 其杀灭，抗菌药物的滥用对细菌进行了定向选择，对细菌耐药性的发展。起着推波助澜的作用，它 选择性地保留了耐药菌，并使原本少数的耐药菌发展成为优势菌。细菌产生耐药性符合优胜劣汰、 适者生存的自然规律。 1 抗菌药物对自发突变耐药性的选择 细菌因自发突变，即细菌基因的变化，使细菌获得对抗抗菌药物的能力。尽管发生的耐药性频 率相对较低（10-6~10-9），然而不合理滥用抗菌药物，特别是多种广谱的抗菌药物轮番长期使用，使 得大量的敏感细菌被杀灭了，而原本一小撮的耐药菌没有被抑制而趁机大肆繁殖。最终本来有效的 抗菌药物在遇到耐药菌引起的感染时疗效下降甚至完全无效